Введение к работе
Актуальность темы исследования
Пандемия ВИЧ-инфекции за последние 30 с лишним лет, прошедших со
времени открытия вируса иммунодефицита человека, охватила всю планету, унесла
огромное число жизней и продолжает развиваться. В соответствии со справкой
Федерального центра по профилактике и борьбе со СПИДом, в Российской
Федерации весь период наблюдения число зарегистрированных лиц, инфицированных ВИЧ, достигло к 1 июля 2017 г. 1 167 581 человек, из них 259 156 пациентов умерло. Основной причиной гибели больных долгие годы служили оппортунистические инфекции и ВИЧ-ассоциированные опухолевые заболевания [О.В.Азовцева, Е.И.Архипова, Т.Г.Егорова, 2011; Н.А.Беляков, В.В.Рассохин, Е.В.Степанова, 2014; M J.T J.E 2016].
В конце 80-х - начале 90-х годов прошедшего столетия в клиническую практику
для борьбы с ВИЧ-инфекцией начала постепенно внедряться антиретровирусная
терапия (АРТ) [H.Schmidt, B.Heimann, M.Djukic et al., 2006]. Введение АРТ было
ассоциировано с уменьшением частоты развития оппортунистических инфекций,
вызываемые условно патогенными микроорганизмами [F AM et al., 2016; A.K S R et al., 2014; E JC J 2011], а одной главных причин летальных исходов в эру АРТ
остался туберкулез, а также инфекции, вызванные бактериями и их ассоциациями,
среди которых особое внимание заслуживают инвазивные бактериальные инфекции,
то есть инфекционные процессы, возбудители которых обладают достаточным
набором патогенетических факторов и распространяются в организме гематогенным
путем и/или колонизируют в обычном состоянии стерильные ткани [K.MN.A R.S M.A.Huson, S.M T
M.P 2014].
К настоящему времени установлен и достаточно полно охарактеризован спектр бактерий, входящих в группу возбудителей инвазивных бактериальных инфекций. Это, в первую очередь, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, нетифоидные штаммы Salmonella enterica, Escherichia coli, Staphylococcus aureus, особенно метициллин- и ванкомицин-резистентные штаммы, Neisseria meningitis, Haemophilus influenzae и др. [R B.S R.A 2012; M.K S D.L et al., 2017]. Достигнуты определенные успехи и в исследованиях по определению факторов риска летальных исходов инвазивных бактериальных инфекций [H.Cooper, J.Brady, D.Ciccarone et al., 2007; S.H.Lee, S.G.Lee, D.H.Chen et al., 2013; G , однако, пока они не носят систематизированного характера.
Особого внимания с позиций актуальности исследований заслуживает и тот факт, что инвазивная бактериальная инфекция далеко не всегда имеет характер моноинфекционного процесса. Довольно часто она носит характер смешанной инфекции, когда этиологический фактор, помимо бактерий, включает представителей и других таксономических групп [Н.А.Беляков, В.В.Рассохин, Е.В.Степанова, 2014; И.Р.Каримов, Л.М.Киселева, Ю.И.Буланьков, 2012]. Роль различных этиологических факторов, методы прогноза течения и особенности клинических проявлений инвазивных бактериальных инфекций в практической медицине исследованы недостаточно.
Таким образом, проблема коинфекций, вызванных бактериями и их ассоциациями, у больных ВИЧ-инфекцией и оценка риска их летальных исходов является весьма актуальной в инфекционной клинической практике и характеризуется наличием достаточно большого числа "белых пятен", перспективных для изучения.
Степень разработанности темы исследования
Основным объектом исследования служат инвазивные бактериальные коинфекции у ВИЧ-инфицированных пациентов.
В современной литературе подчеркивается, что причиной развития
бактериальной инфекции довольно часто служит колонизация бактериями верхних
дыхательных путей с последующим распространением возбудителей по
респираторному тракту и другим тканям, однако, ряд высоко патогенных бактерий,
особенно на фоне снижения иммунной защиты, довольно быстро проникают в
кровоток и уже вторично попадают в легкие, мозговые оболочки и другие внутренние
органы [M H S X 2017; A NB 2016], а инфекции, связанные с таким гематогенным заносом возбудителя,
получили название "инвазивных" [K.M N.A R.S 2015;
M.A.Huson, S.M T M.P 2014; R B.S
R.A 2012; M.K S D.L et al., 2017]. Факторами риска развития инвазивных бактериальных инфекций, чаще всего служат ВИЧ-инфекция, злокачественные новообразования, терапия кортикостероидами, а в сочетании с инвазивной грибковой инфекцией - еще и антибиотикотерапия [L.J J.A P et al., 2016; V. S S J.N 2017].
К настоящему времени установлена взаимосвязь этиологии и клинических проявлений инфекций, вызванных бактериями и их ассоциациями, со стадиями ВИЧ-инфекции [Л.Н.Максимовская, А.И.Шатохин, Т.Н.Ермак, 2005; А.А.Тимофеев, 2006; А.Г.Чучалин, А.И.Синопальников, Л.С.Стручунский и др., 2006], описаны распространение и особенности течения различных клинических проявлений подобного инфицирования у больных ВИЧ-инфекцией, в том числе у потребителей инъекционных наркотических средств [Е.Н.Бычков, С.А.Серкова, Л.А.Арсентьева и др., 2010; И.М.Дизенгоф, 2009; И.Р.Каримов, Л.М.Киселева, Ю.И.Буланьков, 2012], обоснована необходимость определения факторов риска летального исхода в планировании лечебно-профилактических мероприятий [И.А.Карпов, Е.Ф.Качанко, А.И.Василенко и др., 2006; О.В.Назар, И.ВАндрианова, А.И.Титомир, И.В.Кузнецова, 2008; J.W.Kuiper, A.B.Groeneveld, J.J.Haitsma et al., 2014; H.N.Luma, B.C.N.Tchaleu, B.H.M.Ngahane et al., 2013]. Учитывая последнее обстоятельство, на данном этапе изучения проблемы очень важно уточнить набор факторов риска летального исхода в соответствии с особенностями клинического течения инфекций, вызванных бактериями и их ассоциациями, при ВИЧ-инфекции, в частности, при пневмониях [Т.Н.Ермак, А.Б.Перегудова, 2014; R.Eagan, H.L.Twigg, N.French et al., 2007; A.K S R et al., 2014], cепсис [M.Chan, 2015; S.K L.L R.T et al., 2010; O.S.Sogaard,J.Gerstoft, Н.Lozeet al., 2008], менингитах и менингоэнцефалитах [P.Mootsikapun, 2007; M.Singer, C.S.Deutschman, C.W.Seymour et al., 2016; M.C.Uhlenkott, S.E.Buskin, E.M.Kahle et al., 2008], флегмонах и абсцессах различных локализаций [N J M S.K M K.T S 2014; T.T W.R L.A 2009], синдроме сепсиса и связанный с ним СПОН [С.В.Яковлев, С.В.Сидоренко, А.А.Зайцев, В.Б.Белобородов, 2004; M.Chan, 2015; S.K L.L R.T et al., 2010; O.S.Sogaard,J.Gerstoft, Н.Lozeet al., 2008]. Дело в том, что набор факторов,
способствующих развитию инвазивных бактериальных инфекций, в той или иной степени попадает в поле зрения исследователей [L.J J.A P et al., 2016], но факторам риска летальных исходов посвящены буквально единичные работы, что связано, как правило, с тем, что примерно около 60% таких инфекций остаются нераспознанными [И.С.Королева, Г.В.Белошицкий, М.А.Королева и др., 2013].
Относительно малоизученным остается вопрос о роли ассоциантов бактерий-
возбудителей инвазивных инфекций, в том числе у больных ВИЧ-инфекцией.
Имеются только немногочисленные описания бактериально-грибковых и
бактериально-вирусных ассоциаций [A.L V.C M.S 2016; A G et al., 2017].
Результатов количественной оценки риска летальных исходов при
бактериальных инвазивных инфекциях на основе статистических методов в литературных источниках крайне мало [M.W M.C P.M et al., 2016; J.L R J et al., 1996], и они не касаются ВИЧ-инфекции и оценки коинфекций, вызванных бактериями и их ассоциациями.
Цель исследования
Разработать систему оценки риска летальных исходов коинфекций, вызванных бактериями и их ассоциациями, у ВИЧ-инфицированных пациентов для совершенствования тактики ведения больных.
Задачи исследования
-
Определить этиологическую структуру коинфекций, вызванных бактериями и их ассоциациями, с летальным исходом у больных ВИЧ-инфекцией.
-
Установить факторы риска летальных исходов от коинфекций, вызванных бактериями и их ассоциациями, у больных ВИЧ-инфекцией.
-
Исследовать взаимосвязь развития летального исхода от коинфекций, вызванных бактериями и их ассоциациями, у больных ВИЧ-инфекцией с клиническими особенностями течения воспалительного и инфекционного процесса.
-
Разработать принцип количественной оценки риска летальных исходов от коинфекций, вызванных бактериями и их ассоциациями, у больных ВИЧ-инфекцией.
-
Разработать алгоритм прогнозирования летального исхода от коинфек-ций, вызванных бактериями и их ассоциациями, у больных ВИЧ-инфекцией.
Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора
Достоверность результатов работы, правомочность основных положений и
выводов основаны на большом числе наблюдений, четко сформулированных
критериях отбора историй болезни, клинико-лабораторной верификации диагноза, в
том числе посмертной, глубине литературно-библиографической проработки
проблемы, использовании современных методов статистической обработки данных с применением пакета программ «SPSS» версия 21.
Основные положения диссертации представлены на: XI научно-практической
конференции «Инфекционные болезни и антимикробные средства», Москва, 1-2
октября 2013 г.; Международной научно-практической конференции «Актуальные
вопросы профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку», Санкт-
Петербург, 10-11 мая 2015 г.; X научно-практической конференции Южного
федерального округа с международным участием «Актуальные вопросы
инфекционной патологии», Краснодар, 28-30 мая 2015 г.; Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Природно-очаговые и другие актуальные инфекции Сибири и Дальнего Востока», Иркутск, 16-18 сентября
2015 г.; XIII Научно-практической конференции "Инфекционные болезни и антимикробные средства" Москва, 1-2 октября 2015 г.; II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Социально-значимые и особо опасные инфекционные заболевания", Сочи 2-5 ноября 2015 г.; Международном конгрессе «Инновационные технологии в иммунологии и аллергологии», Москва, 17-19 ноября 2015 г.; III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Социально-значимые и особо опасные инфекционные заболевания", Сочи 1-4 ноября 2016 г.
Предварительная экспертиза диссертационного исследования проведена на расширенном заседании кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии, а также лаборатории патогенеза и методов лечения инфекционных заболеваний НИМСИ ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России.
По материалам работы опубликовано 10 печатных работ, из них 3 статьи в изданиях, рекомендуемых ВАК при Минобрнауки России.
Основная идея, планирование научной работы, включая формулировку рабочей
гипотезы, постановку цели и задач проводилось совместно с научным руководителем
– доктором медицинских наук, доцентом Шестаковой Ириной Викторовной.
Разработка дизайна исследования, набор материала для исследования, научно-информационный поиск, анализ современной отечественной и зарубежной литературы, статистическая обработка и интерпретация результатов, написание и оформление рукописи диссертации, представление результатов работы в научных публикациях и в виде докладов на международных и всероссийских конференциях осуществлялись соискателем лично на всех этапах исследования.
Положения, выносимые на защиту
-
Риск летального исхода инвазивных бактериальных инфекций у больных ВИЧ-инфекцией зависит от сочетания бактериальных возбудителей с другими микроорганизмами.
-
Критерии риска летальных исходов у больных ВИЧ-инфекцией связаны с клинико-лабораторными признаками коинфекций, вызванных бактериями и их ассоциациями.
-
В основе системы оценки риска летальных исходов коинфекций, вызванных бактериями и их ассоциациями, у больных ВИЧ-инфекцией лежит клинико-этиологический принцип.
-
Комплексная оценка клинических и лабораторных критериев риска летальных исходов коинфекций, вызванных бактериями и их ассоциациями, у больных ВИЧ-инфекцией позволяет вести мониторинг течения болезни и лечения.
Научная новизна исследования
При выполнении работы впервые:
- осуществлен детальный анализ взаимосвязи ассоциаций бактерий с
микроорганизмами других таксономических групп и частоты летальных исходов
коинфекций, вызванных бактериями и их ассоциациями, у больных ВИЧ-инфекцией;
- установлен характер зависимости сочетания факторов риска летальных
исходов коинфекций, вызванных бактериями и их ассоциациями, у больных ВИЧ-
инфекцией от этиологического принципа формирования групп риска;
- определены особенности течения пневмоний, поражений ЦНС, флегмон и
абсцессов различных локализаций, синдрома полиорганной недостаточности как
проявлений коинфекций, вызванных бактериями и их ассоциациями, у больных ВИЧ-
инфекцией, связанные с риском летальных исходов;
сформирован клинико-этиологический подход к оценке риска летальных исходов инфекций, вызванных бактериями и их ассоциациями, у больных ВИЧ-инфекцией;
создана система оценки риска летальных исходов инфекций, вызванных бактериями и их ассоциациями, у больных ВИЧ-инфекцией;
- разработан алгоритм оценки риска летальных исходов инфекций, вызванных
бактериями и их ассоциациями, у больных ВИЧ-инфекцией как необходимого
принципа стационарного наблюдения таких больных.
Теоретическая и практическая значимость работы
Теоретическая значимость работы заключается в разработке нового подхода к оценке факторов риска летального исхода коинфекций, вызванных бактериями и их ассоциациями, у больных ВИЧ-инфекцией, который включает учет этиологического фактора, в частности, возможность ассоциации бактериальных возбудителей с представителями других таксономических групп, а также особенностей клинического течения различных проявлений коинфекций, вызванных бактериями и их ассоциациями.
С практической точки зрения полученные результаты показывают
необходимость включения в алгоритм стационарного ведения больных ВИЧ-
инфекцией с клинико-лабораторными проявлениями инфекций, вызванных бактериями и их ассоциациями, системы оценки риска летальных исходов.
В ходе выполнения работы на основе клинико-этиологического подхода была разработана система оценки риска летальных исходов коинфекций, вызванных бактериями и их ассоциациями, у больных ВИЧ-инфекцией. Разработанная система включает: перечень факторов риска для каждого варианта ассоциации бактериальных возбудителей с другими микроорганизмами, а также в отсутствие ассоциантов; статистически обоснованные критерии оценки каждого фактора в баллах; шкалу для общей оценки результатов подсчета суммы баллов, что делает эту систему удобной и доступной для широкой врачебной практики.
Соответствие диссертации Паспорту научной специальности
Диссертация соответствует паспорту научной специальности 14.01.09 -инфекционные болезни в области исследования: «Клинические проявления инфекционного процесса, повреждения и нарушения функции различных органов и систем, особенности течения заболевания во всех возрастных группах, в различных условиях окружающей среды и в сочетании с другими болезнями. Прогнозирование течения инфекционного заболевания и его исходов».
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты диссертационной работы внедрены в учебный процесс на кафедре инфекционных болезней и эпидемиологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет (МГМСУ) им. А.И. Евдокимова» Минздрава России.
Результаты исследования используются в научно-практической деятельности лаборатории патогенеза и методов лечения инфекционных заболеваний МГМСУ, а также в клинической работе отделений ВИЧ-инфекции Клинической инфекционной больницы № 2 г. Москвы.
Объем и содержание диссертации
Диссертация изложена на 173 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы по материалам и методам исследования, трёх глав собственных исследований, заключения и обсуждения, выводов, списка сокращений, списка литературы. Работа иллюстрирована 26 таблицами и 36 рисунком. Список 7
литературы содержит 230 источник, из них 59 отечественных и 171 зарубежных авторов.