Введение к работе
Актуальность проблемы
Туберкулез остается в начале двадцать первого столетия одной из важнейших проблем здравоохранения в странах СНГ и большинстве других стран мира (Сон И.М., Литвинов В.И., 2000; Левашев Ю.Н. н др., 2001; Davey S., 2001). Актуальной остается проблема внелегочной локализации инфекции, вследствие сложности диагностики и лечения (Фещенко Ю.И., Мельник В.М., 2000, Левашев Ю.Н., Гарбуз А.Е, 2001).
Туберкулез женских половых органов занимает особое место среди внелегочных форм туберкулеза, так как поражает преимущественно женщин репродуктивного возраста, вызывая бесплодие (Колачевская Е.Н., 1983; Жученко ОХ., 2001). Даже своевременно проведенное комбинированное противотуберкулезное лечение с применением терапевтических и хирургических методов редко дает положительные результаты восстановления репродуктивной функции (Колачевская Е.Н., 1996, Lei Z .W.et al., 1991).
Данные обстоятельства диктуют необходимость поиска новых подходов к лечению туберкулеза женских половых органов.
Исследования последнего времени показали, что особенности течения туберкулеза и его исход во многом зависят от состояния иммунитета макроорганизма (Ариэль Б.М. и др., 2001; Кетлинский С.А., 2001; Кноринг Б.Е. и др., 2001). Ключевыми изменениями иммунитета при туберкулезе являются расстройства системы взаимодействия Т-клеток и цитокинового звена (Chan C.H.S. et al., 1991; Orme I. M. et al., 1993; Di Piro J.T., 1997). Иммунный ответ при вне-легочных локализациях инфекции, в частности при туберкулезе женских половых органов, изучен недостаточно полно. Имеющиеся работы посвящены отдельным вопросам клеточного и гуморального звеньев иммунитета (Нездатный М. М. и др., 1982; Вахидов ГА. и др., 1983; Бакрадзе ГА, Гогебашвили Н.В., 1985; Кочорова М.Н., 1989; Шендерова Р.И. и др., 1997; Базарова А.Б., 1999). Работ, посвященных анализу цитокинового статуса при туберкулезе женских половых органов, нами не обнаружено. Изучение характера изменений клеточного звена иммунитета, продукции цитокинов и состояния фагоцитов периферической крови в ходе развития заболевания позволит обосновать адекватную иммунотерапию данной инфекции.
Иммуноактивные препараты, используемые для повышения эффективности лечения туберкулеза женских половых органов, такие как продигиозан, ле-вамизол, спленин (Гнатко Е.П., 1979; Бакрадзе Г.А., Гогебашвили Н.В., 1983), имеют ограниченное применение и являются поликлональными стимуляторами системы иммунитета, что может привести к активации непротективного при туберкулезе Th-2 ответа.
В настоящее время созданы новые иммуномодуляторы - рекомбинантные цитокины, избирательно корригирующие иммунитет на уровне отдельных субпопуляций иммунокомпетентных клеток (Симбирцев А.С., 1993).
В Санкт-Петербургском НИИ фтизиопульмонологии впервые проведено изучение действия рекомбинантных интерлейкинов при туберкулезе. Установлено, что при включении в терапию беталейкина значительно снижается тяжесть течения экспериментального туберкулеза, уменьшается распространенность фибропластических реакций и появляются признаки их обратимости в легочной ткани (Заболотных Н.В., 2003). В отделе терапии туберкулеза легких СПбНИИФ показано, что применение беталейкина в комплексной терапии больных инфильтративным туберкулезом легких с продуктивным характером воспаления в легочной ткани повышает эффективность лечения, увеличивает количество Th клеток и уровень индуцированной продукции IL-2 (Арчакова Л.И., 2001). В доступной литературе сведения о применения беталейкина во фтизиогинекологии отсутствуют.
Цель работы. Повышение эффективности лечения туберкулеза женских гениталий за счет включения в комплексную терапию рекомбинантного IL-1P (беталейкина).
Задачи исследования 1. Изучить особенности и степень изменений клеточного и гуморального звеньев иммунитета, в том числе уровней IL-lp, IL-2, IL-8, хемилюминесцен-
ции нейтрофилов крови и перитонеальных макрофагов при активном, впервые выявленном и затихающем туберкулезе женских половых органов.
-
Определить возможность комплексного применения беталейкина и противотуберкулезных препаратов.
-
Исследовать эффективность беталейкина в комплексной химиотерапии туберкулеза женских половых органов и определить показания для его применения.
Научная новизна. Получены новые данные, характеризующие состояние клеточного иммунитета при туберкулезе женских гениталий и его изменения в ходе специфической терапии.
Выявлены сдвиги статуса цитокинов IL-ip, IL-2, IL-8, особенности хеми-люминесценции нейтрофилов и перитонеальных макрофагов при туберкулезе женских гениталий.
Сформулированы показания для проведения иммунокоррекции беталей-кином при активном, впервые выявленном туберкулезе женских половых органов.
Показана эффективность отечественного препарата IL-1J} - беталейкина в лечении активного туберкулеза женских гениталий. Под влиянием включения в комплексную терапию беталейкина установлено снижение тяжести течения туберкулеза женских половых органов и уменьшение выраженности фиброзных изменений в органах малого таза. Показан иммунокорригирующий эффект беталейкина на продукцию IL-ip, IL-2 и IL-8 мононуклеарами крови и хемилю-минесценцию нейтрофилов периферической крови.
Практическая значимость работы. Определен комплекс клинико-иммунологических нарушений при туберкулезе женских гениталий, требующий иммунокоррекции. Установлены изменения иммунологического статуса в ходе терапии туберкулеза женских репродуктивных органов. Обосновано применение беталейкина в комплексном лечении активного туберкулеза женских
гениталий. Беталейкин, корригируя продукцию IL-16, IL-2 и IL-8 мононуклеа-рами крови и хемилюминесценцию нейтрофилов периферической крови, существенно измененных у больных впервые выявленным туберкулезом женских гениталий, способствует снижению тяжести течения инфекции и уменьшению выраженности спаечных процессов в репродуктивных органах. Для повышения эффективности выявления туберкулеза гениталий разработан способ его диагностики, основанный на определении уровня хемилюминесценции макрофагов перитонеальной жидкости на фоне туберкулиновых проб. Основные положения, выносимые на защиту
1. Активный, впервые выявленный туберкулез женских половых органов при латентном течении характеризуется слабой выраженностью сдвигов суб-популяционного состава лимфоцитов, дисбалансом продукции IL-10, IL-2 и IL-8 и значительным повышением хемилюминесценции нейтрофилов периферической крови и перитонеальных макрофагов.
-
При затихающем туберкулезе женских половых органов по окончании основного курса специфической терапии (в течение года) сохраняется угнетение клеточного иммунитета, дисбаланс продукции 11,-1 В, IL-2 и повышенный уровень хемилюминесценции нейтрофилов периферической крови.
-
Беталейкин способствует коррекции продукции IL-ip, IL-2 и IL-8 мо-нонуклеарами крови и хемилюминесценции нейтрофилоз периферической крови, существенно измененных у больных впервые выявленным туберкулезом женских гениталий.
-
Включение беталейкина в комплексную терапию туберкулеза женских гениталий позволяет добиться повышения ее эффективности, снижая показатели остроты течения инфекции и выраженность фиброзных изменений в органах малого таза.
Реализация результатов работы. Результаты исследования внедрены в практику лечебной работы отделения туберкулеза для больных урогениталь-ным туберкулезом Санкт-Петербургского НИИ фтизиопульмонологии, отделе-
ния гинекологии Санкт-Петербургской городской туберкулезной больницы №2, внелегочного отделения Вологодского ОПТД, а также в учебный процесс на кафедре фтизиатрии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования.
В ходе исследований иммунного статуса больных активным туберкулезом женских половых органов подана заявка на изобретение «Способ диагностики туберкулеза гениталий у женщин», регистрационный № 2004115157 от 19.05 2004.
Апробация материалов диссертации. Основные положения работы доложены и обсуждены на: научно-практической конференции молодых ученьж «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2003); научно-практической конференции, посвященной 80-летию противотуберкулезной службы Иркутской области (Иркутск, 2003); VII Российском съезде фтизиатров (Москва, 2003); VII и VIII конференциях с международным участием «Дни иммунологии в Санкт - Петербурге» (Санкт-Петербург, 2003, 2004);
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 127 страницах текста и состоит из введения, обзора литературы, четырех глав с изложением использованных методов и результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, указателя литературы, включающего 250 источников, в том числе 184 отечественных и 66 иностранных. Работа иллюстрирована 10 рисунками и 33 таблицами.