Введение к работе
Актуальность проблемы
Миелодиспластический синдром (МДС) - это гетерогенная группа клональных заболеваний, в основе которых лежит патология гемопоэтических стволовых клеток, приводящая к нарушениям (увеличению или уменьшению) пролиферации и дифференцировки морфологически распознаваемых предшественников миело-, эритро,- и мегакариопоэза с изменением их морфологических и функциональных свойств Клинически и морфологически МДС характеризуется неэффективным гемопоэзом с развитием различной степени выраженности цитопении с яркой тенденцией к последующей трансформации в острый лейкоз
МДС и ЮММЛ крайне редко встречаются в детском возрасте Общая заболеваемость составляет 3,6 случаев на 1 млн детского населения в год Частота ЮММЛ составляет приблизительно 18% от всех форм МДС и МД/МПЗ у детей младше 15 лет, а среди всех гематологических неоплазий детского возраста - менее 2%, заболевание чаще встречается у детей младше 4 лет с достоверным преобладанием мальчиков (С М Niemeyer, М Апсо, G Basso et al, 1997)
Существуют определенные трудности в постановке диагноза МДС у детей и ювенильного миеломоноцитарного лейкоза (ЮММЛ), так как рекомендуемая к применению и принятая ВОЗ классификация МДС и миелодиспластических/ миелопролиферативных заболеваний (МД/МПЗ), куда отнесены ювенильный миеломоноцитарный лейкоз, хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ), атипичный хронический миелолейкоз (аХМЛ) и неклассифицируемый вариант, не адаптированы к педиатрической практике
Отсутствие общепринятой классификации МДС у детей и четких критериев, необходимых для постановки диагноза, а также редкость и гетерогенная природа МДС у детей, включающая в себя синдромы, имеющие особенности клинической презентации и течения по сравнению со взрослыми больными, а также многообразие терминов, используемых для обозначения МДС в медицинской литературе, обуславливают сложности диагностики и выбора рациональной тактики терапии в педиатрической практике
Этиология МДС и ЮММЛ мультифакторна, не исключено воздействие внешних факторов, но основную роль играют генетические предпосылки, особенно в детском возрасте Эти заболевания представляют собой результат многоступенчатого процесса
аккумуляции генетических повреждений, в частности, мутации генов, кодирующих белки, участвующие в регуляции миелоидной дифференцировки и пролиферации N-ras, K-ras, NF1 (С М Neimeyer, S Fenu, H Hasle, G Mann, J Stary and E van Wenng,1998)
До настоящего времени диагнозы МДС и ЮММЛ ассоциированы с крайне плохим прогнозом у большинства больных и невозможностью достижения успеха при применении стандартных методов противоопухолевой химиотерапии Не существует единых эффективных протоколов и схем терапии Независимо от состава и интенсивности используемых режимов, вероятность полного излечения МДС с помощью стандартной химиотерапии минимальна, несмотря на возможность достижения в редких случаях полной ремиссии Единственным реально эффективным методом лечения МДС в настоящее время является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) Однако и в отношении места и тактики ТГСК в терапии различных вариантов МДС существует много открытых вопросов, включая определение оптимальных сроков проведения ТГСК и выбор эффективных режимов кондиционирования Несмотря на имеющиеся успехи в изучении данной нозологии, МДС и, в частности, ЮММЛ, по-прежнему остаются сложной практической проблемой в детской онкогематологии, как с точки зрения правильной и своевременной постановки диагноза, так и проведения эффективной терапии Отсутствие крупных мультицентровых рандомизированных исследований не позволяет разрешить многие проблемы, касающиеся данной группы заболеваний
Цель работы
Оценить применимость общепринятых диагностических критериев и эффективность различных видов терапии, определить факторы, влияющие на выживаемость на основании анализа репрезентативной группы детей с ЮММЛ и МДС
Задачи исследования
На основании анализа клинико-лабораторных проявлений ЮММЛ выделить основные и дополнительные критерии, необходимые для постановки диагноза
Описать клинико-лабораторные проявления МДС и проанализировать применимость современной классификации ВОЗ (2001) к МДС у детей
Оценить эффективность различных вариантов терапии (химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, дифференцировочная терапия), используемых при ЮММЛ
Оценить эффективность различных вариантов терапии (химиотерапия, трансплантация
гемопоэтических стволовых клеток), используемых при МДС 5 Изучить факторы, влияющие на выживаемость и течение ЮММЛ
Научная новизна
Впервые в России представлен опыт исследования репрезентативной группы больных ЮММЛ Показано, что частыми клиническими проявлениями ЮММЛ являются не только гепатоспленомегалия и лимфаденопатия, но и поражение кожных покровов, а также органов дыхания Определены лабораторные критерии ЮММЛ, среди которых ведущими в постановке диагноза являются моноцитоз выше 1*109/л (в 100% случаев), гиперлейкоцитоз со сдвигом формулы «влево», различной степени выраженности анемия и тромбоцитопения, повышение концентрации фетального гемоглобина (HbF) в крови, спонтанный рост колоний гранулоцитарно-макрофагальных предшественников (GM-колонии) периферической крови в полутвердой агаровой среде, цитогенетические аномалии Из других лабораторных данных наиболее частой находкой является гипергамм аглобулинемия
Впервые в отечественной педиатрической практике применена комбинированная терапия с использованием в низких дозах цитозин-арабинозида (Ага-С, 25 мг/м2) и высоких доз (100 мг/м2) 13-цис-ретиноевой кислоты (Роаккутан, «Хоффманн-Ля Рош», Швейцария) в качестве терапии первой линии у больных ЮММЛ младшей возрастной группы (младше 3-х лет) Впервые показана достаточно высокая эффективность данного метода терапии у детей до 1 года с концентрацией HbF менее 10%, который позволяет в ряде случаев достичь полной клинико-гематологичеекой ремиссии, а также способствует улучшению качества жизни пациентов и позволяет провести поиск альтернативного донора для ТГСК
Впервые в России были проведены ТГСК больным ЮММЛ от геноидентичных и неродственных совместимых доноров с достижением полной ремиссии у 3 из 6 пациентов (50%), интервал наблюдения составил 9,24 и 34 месяца
Практическое значение работы
Показано, что диагноз ЮММЛ можно предположить при наличии совокупности таких клинических симптомов как гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, лихорадка, как правило, сочетающихся со специфическим поражением кожных покровов и органов дыхания (ларингит, бронхит, пневмопатия), которые выявляются преимущественно у детей раннего возраста Окончательный диагноз может быть установлен при сочетании
данной симптоматики со следующими лабораторными критериями моноцитоз в крови выше 1х109/л, лейкоцитоз выше 10х109/л со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, наличие бластных клеток менее 20% от содержания лейкоцитов в периферической крови и от ядросодержащих клеток в костном мозге (к/м), повышение концентрации HbF больше возрастной нормы, спонтанный рост GM-колоний
Повышение количества клеток миелоидной и моноцитарной линии в крови является морфологической основой ЮММЛ и в 100% случаев обнаруживается уже в дебюте заболевания
ЮММЛ необходимо включать в круг дифференциального диагноза у детей младшего возраста (до 3-х лет) при наличии таких ведущих симптомов как гепатоспленомегалия, лимфаденопатия и лихорадка
Комбинированная терапия Ara-С в дозе 25 мг/м2 (10-дневные ежемесячные курсы, подкожное введение) в сочетании с постоянным приемом роаккутана в суточной дозе 100 мг/м2 рекомендуется в качестве первой линии у детей с ЮММЛ младше 1 года и концентрацией HbF менее 10% в крови
При отсутствии эффекта от комбинированной терапии Ara-С в низких дозах и роаккутана в течение 8-Ю месяцев необходимо решить вопрос о проведении ТГСК Для детей старше 1 года и с концентрацией HbF выше 10% единственным эффективным методом терапии является ТГСК
При наличии HLA-совместимого родственного донора показана ТГСК в дебюте заболевания при удовлетворительном соматическом состоянии больного
Внедрение в практику
Результаты работы внедрены в практику детских онкогематологических и гематологических стационаров г Москвы (ГУ Российская детская клиническая больница, Морозовская городская детская клиническая больница департамента здравоохранения г Москвы)
Апробация работы Апробация диссертации проведена на научно-практической конференции ФГУ ФНКЦ ДГОИ совместно с сотрудниками ГУ РДКБ 18 01 08
По теме диссертации опубликованы 4 печатные работы
Работа выполнена в отделе клинической гематологии и трансплантологии гемопоэтических стволовых клеток (зав - кмн ММШнейдер) ФГУ ФНКЦ ДГОИ
(директор, член-корреспондент РАМН, проф А Г Румянцев), на базах отделения общей гематологии (зав отд — к м н М А Масчан) и трансплантации костного мозга (зав отд -д м н Е В Скоробогатова) ГУ РДКБ (главный врач - д м н , проф Н Н Ваганов)
Структура и объем диссертации
