Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Клещевые боррелиозы: история изучения, эпидемиология заболевания, общемедицинское значение проблемы, клиническая неоднородность заболеваний, вызываемых боррелиями 13
1.2. Заболевание, вызываемое Borrelia miyamotoi, и его особенности 15
1.3. Патогенетическая, морфофункциональная характеристика органных поражений при ИКБ 16
1.4. Классификация, клиническая характеристика ИКБ 19
1.5. Клинико-функциональная характеристика поражения сердечно сосудистой системы при ИКБ 25
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1. Общий дизайн исследования и статистическая обработка полученных данных 39
2.2. Клиническая характеристика обследованных пациентов 41
2.3. Характеристика методов исследования 44
2.4. Исследование эффективности фармакологической коррекции последствий ИКБ 52
Результаты собственных исследований
Глава 3. Характеристика острого периода заболевания (эритемная форма болезни Лайма в сравнении с ИКБ, вызванным B.miyamotoi)
3.1. Клиническая характеристика периода разгара заболевания 53
3.2. Лабораторная характеристика периода разгара заболевания 55
3.3. Эффективность антибактериальной терапии у обследованных больных в разгаре 58
Глава 4. Клинико-функциональная характеристика состояния сердечно-сосудистой системы у перенесших ИКБ
4.1. Клиническая характеристика состояния сердечно-сосудистой системы у перенесших ИКБ 59
4.2. Исследование биоэлектрической активности сердца 65
4.3. Определение биомаркеров повреждения кардиомиоцитов 71
4.4. Данные эхокардиографического исследования 73
4.5. Параметры системного воспаления 83
4.6. Параметры функционального состояния почек 85
Глава 5. Клинико-функциональная характеристика миокардита у перенесших ИКБ
5.1. Клиническая характеристика миокардита у перенесших ИКБ, вызванный B.miyamotoi 88
5.2. Исследование биоэлектрической активности сердца у перенесших ИКБ, вызванный B.miyamotoi 91
5.3. Данные эхокардиографического исследования у перенесших ИКБ, вызванный B.miyamotoi 93
5.4. Лабораторная характеристика миокардита у перенесших ИКБ, вызванный B.miyamotoi 100
Глава 6. Клинико-функциональная характеристика артериальной гипертензии у перенесших ИКБ
6.1. Динамика артериального давления и межвизитной вариабельности артериального давления у перенесших ИКБ 102
6.2. Функциональное состояние почек 105
6.3. Параметры эхокардиографического исследования 108
Глава 7. Обоснование и лечебная коррекция последствий ИКБ на постгоспитальном этапе
7.1. Коррекция артериальной гипертензии 113
Глава 8. Клинические примеры 118
Глава 9. Факторы, определяющие особенности течения заболевания 128
Заключение 136
Выводы 167
Практические рекомендации 168
Перспективы дальнейшей разработки темы 169
Список сокращений 170
Список литературы 172
- Классификация, клиническая характеристика ИКБ
- Исследование биоэлектрической активности сердца
- Данные эхокардиографического исследования у перенесших ИКБ, вызванный B.miyamotoi
- Коррекция артериальной гипертензии
Классификация, клиническая характеристика ИКБ
Обобщенное по опубликованным данным (Ананьева Л.П., Скрипникова И.А., 1990; Коренберг Э.И. и др., 1990; Коренберг Э.И., Насонова В.А. , 1991; Деконенко Е.П. и др., 1995; Ananjeva L.P. еt al.,1995; Воробьева Н.Н., 1998; Лесняк О.М., 1999; Лобзин Ю.В. и др. 2000; Ананьева Л.П. и др., 2003; Коренберг Э.И. и др., 2007; и др.) описание клинической картины ИКБ в России может быть представлено следующим образом: продолжительность инкубационного периода варьирует от 2 до 35 дней, в среднем в разных регионах — от 11 до14 дней [39]. Выделяют раннюю инфекцию, в которой различают I стадию – стадию локализованной инфекции – и II стадию – стадию диссеминированной инфекции, и позднюю инфекцию – это III стадия, связанная с персистенцией возбудителя. Разделение клинического течения клещевых боррелиозов на стадии довольно условно и основывается, прежде всего, на временных характеристиках от начала заболевания. Симптомокомплекс, наблюдаемый у больных на 1–3-й неделе от начала заболевания, относят к клиническим проявлениям I стадии; II стадия развивается, в среднем, через 1 месяц; III стадия – через 2–6 месяцев от начала заболевания. Отсутствие симптомов болезни не исключает развития в последующем II–III стадии заболевания. Не у всех больных наблюдаются все стадии болезни [52].
Помимо трех патогенетических стадий заболевания, описанных выше, в его динамике выделяют ранний или острый (до нескольких месяцев), подострый (может наступить через 1,5–2 месяца после начала заболевания или позднее), резидуальный (остаточные явления перенесенного боррелиоза) и хронический периоды (Воробьева Н.Н., 1998; Brade, Kraiczy, 1999; Лобзин Ю.В., 2000; Коренберг Э.И. и др., 2007).
При остром и подостром течении по клиническим признакам выделяют эритемную форму и безэритемную. Каждая из этих форм может сопровождаться ведущим клиническим синдромом: поражение нервной системы, сердечно-сосудистой системы, опорно-двигательного аппарата и др. По степени тяжести выделяют: легкая, среднетяжелая, тяжелая (в зависимости от выраженности клинических проявлений, а также от наличия органных поражений). В зависимости от иммунного ответа: серопозитивная и серонегативная [45].
Безэритемную форму ИКБ в отличие от эритемной быстро распознать удается редко. Значительная часть этих случаев заболевания, по-видимому, остается не выявленной, поскольку многие люди в подобной ситуации вообще не обращаются к врачу или обращаются за медицинской помощью спустя большой промежуток времени после заражения, когда инфекционный процесс уже успел получить развитие. В этой связи лечение начинается позднее, и заболевание протекает тяжелее, чем при эритемной форме.
Клинические симптомы полиморфны и чаще включают проявления диссеминации возбудителя: поражения нервной системы, опорно двигательного аппарата, сердца, печени [13, 45]. Нередко имеет место бессимптомное течение начальной фазы инфекционного процесса, сопровождающееся формированием активного специфического гуморального иммунитета (Ананьева Л.П. и др., 1990; Коренберг Э.И. и др., 1990; Huegli et al., 2011). Эта группа пациентов зачастую своевременно не получает этиотропного лечения, что способствует хронизации заболевания [39].
Первая стадия (ранняя локализованная) у большинства больных характеризуется развитием мигрирующей эритемы на месте укуса клеща (входные ворота возбудителя) (эритемная форма). В случае если такая эритема не возникает, то развиваются безэритемные формы ИКБ.
Одновременно с появлением эритемы появляются признаки общеинфекционного синдрома (недомогание, головная боль, общая слабость, а также лихорадка (3-7 дней), кратковременные мышечные и суставные боли, тошнота, рвота) [5, 14, 39, 45].
Вторая стадия (ранняя диссеминированная) характеризуется высоким клиническим полиморфизмом вследствие диссеминации возбудителя и их способностью вызывать моно- и полиорганные поражения. Сроки ее возникновения варьируют от 1 до 3 месяцев (чаще на 3–5 неделе болезни).
Возможно поражение ряда органов и систем: селезенки и печени, но чаще — нарушения нервной и сердечно-сосудистой систем [52]. Неврологические расстройства, как наиболее характерные проявления этой стадии болезни, наблюдаются у 10–15 % больных [39]. Они протекают в виде невритов черепных нервов (преимущественно лицевого нерва), которые могут приводить к парезу лицевых мышц, полинейропатии, серозного менингита, радикулоневрита, менингорадикулоневрита (или синдром Банварта). Часто у больных доминируют поражения периферической нервной системы (полинейропатии). Довольно редко развивается менингит. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы проявляются в основном расстройствами атриовентрикулярной проводимости вплоть до полной сердечной блокады и развитием миокардита. Чаще всего возникают транзиторные синоатриальные и атриовентрикулярные блокады, блокады пучка Гиса и его ветвей, нарушения ритма. Патологический процесс обычно нормализуется самопроизвольно, но в ряде случаев при глубоких нарушениях, сопровождающихся развитием блокады 2–3 степени, временно требуется имплантация искусственных водителей ритма. Реже диагностируются миокардиты, которые имеют преимущественно доброкачественный характер. Поражение печени в ранний период болезни характеризуется развитием безжелтушного гепатита у трети больных. Гепатит отличается доброкачественным течением и быстрым регрессом всех симптомов. На коже могут появляться вторичные, обычно небольшие, эритемы, не связанные с местом присасывания клеща (от единичных до нескольких десятков). К более редким проявлениям ИКБ относится доброкачественная лимфоцитома кожи; ее локализация — мочка уха, сосок молочной железы, а пораженные участки кожи отечные, ярко малиновые, болезненные при пальпации. Появление артралгий и миалгий в острый период указывает на раннее поражение костно-суставной системы [13, 39, 45, 46].
Дальнейшее развитие инфекционного процесса (третья стадия, поздняя) связано с персистенцией возбудителя в организме; наступает через 6 месяцев-2 года после острого периода приблизительно у 10 % больных и приводит к появлению трудно пролечиваемых и даже неизлечимых патологических изменений. Хронический процесс чаще формируется у больных с безэритемной формой, не получавших в ранней фазе инфекционного процесса специфической терапии [39]. В клинической картине хронического ИКБ доминируют поражения центральной и периферической нервной системы в виде энцефалита, реже энцефаломиелита, энцефалополиневрита, энцефалополирадикулопатии, невропатии черепных нервов, полиневропатии. Поражение опорно-двигательного аппарата развиваются редко (у 9,8 %), проявляется как острый артрит (чаще крупных суставов), хронический артрит. Может развиться акродерматит (вплоть до атрофического). Структура органопатологии при хроническом ИКБ обычно имеет смешанный характер.
Следует принять во внимание, что изложенная последовательность клинико-патологических событий — это лишь обобщенная схема, которая реализуется далеко не в каждом конкретном случае. Более того, даже у нелеченных больных часто «выпадают» определенные стадии инфекционного процесса: например, при бессимптомном развитии инфекционного процесса в его дебюте он может клинически манифестироваться через продолжительный период после заражения уже в хронической стадии заболевания; после завершения выраженного острого периода могут отсутствовать клинические проявления второй стадии инфекционного процесса, и заболевание вновь манифестируется только на его третьей стадии, которой во многих других случаях может не быть вообще, а заболевание, особенно после его адекватного и своевременного лечения, проявится только поражениями, характерными для первой и второй стадий. Перечень таких вариантов, свидетельствующих о «многоликости» клиники ИКБ, можно было бы продолжить.
Наиболее сложным в клинической практике является период персистенции БЛ, так как у пациентов возможно длительное сохранение соматических симптомов. В данной ситуации в литературе мы можем столкнуться с двумя определениями данного состояния. Первое – «хронический» боррелиоз, второе – «постлаймский синдром» или последствия перенесенного Лайм-боррелиоза. Данный вопрос крайне важен, так как от него зависит тактика ведения пациентов и необходимость повторных пролонгированных курсов антибактериальных терапии [48, 83, 117]. Поздние стадии Лаймской болезни почти всегда серопозитивны. Вместе с тем, по данным ряда эпидемиологических исследований, в нашей стране отсутствие серологических маркеров может наблюдаться почти у 60% заболевших, что, естественно, затрудняет диагностику [60].
Исследование биоэлектрической активности сердца
Результаты электрокардиографического исследования, проведенного у больных иксодовым клещевым боррелиозом, представлены в табл.4.2.1. Как следует из представленных данных, на 1-3 день наблюдения у перенесших ИКБ, вызванный B.miyamotoi, наиболее часто встречалась неполная блокада правой ножки пучка Гиса, а также нарушение внутрижелудочковой проводимости. В группе сравнения нарушения по проводящей системе сердце встречались гораздо реже. В динамике зафиксировано постепенное восстановление исходно нарушенной у 5,4% реконвалесцентов ИКБ, вызванного B.miyamotoi, внутрижелудочковой проводимости, а также у 21,6% нарушенной проводимости по правой ножке пучка Гиса.
У 8,1% больных ИКБ, вызванным B. miyamotoi, в острый период заболевания регистрировались признаки нарушения процессов быстрой конечной реполяризации миокарда желудочков, проявляющиеся уплощением или инверсией зубца Т. По прошествии 2 месяцев указанные нарушения отмечались реже.
Отметим, что на протяжении 2 месяцев наблюдения частым симптомом у перенесших ИКБ была синусовая аритмия, синусовая брадикардия, а также синусовая тахикардия. Наиболее часто синусовая тахикардия встречалась в группе перенесших ИКБ, вызванного B.miyamotoi.
Результаты 24-х часового суточного мониторирования ЭКГ, представленные на табл. 4.2.2., свидетельствуют, что для дебюта заболевания весьма характерны эпизоды синусовой тахикардии, суправентрикулярные и желудочковые экстрасистолы, а также – эпизоды атриовентрикулярной блокады 2 степени. По прошествии 2 месяцев в группе перенесших ИКБ, вызванного B.burgdorferi sl, зарегистрировано снижение максимальной ЧСС, уменьшение количества суправентрикулярных экстрасистол. Напротив, у перенесших ИКБ, вызванного B.miyamotoi, к 2 месяцам наблюдения отмечалось увеличение максимальной ЧСС, а также увеличение частоты регистрации и количества суправентрикулярных и желудочковых экстрасистол.
Особо отметим, что у 2-х больных ИКБ, вызванным B.miyamotoi, на первой неделе заболевания регистрировались эпизоды безболевой ишемии миокарда (до 3-х эпизодов в сутки суммарной продолжительностью до 6 минут), не выявлявшиеся при повторном обследовании через 2 месяца что, по-видимому, обусловлено воспалительными изменениями коронарных артерий.
Хотелось бы отметить, что у перенесших ИКБ, вызванный B.miyamotoi, на 1-3 день заболевания отмечались корреляционные взаимосвязи интервала PQ с глухостью I тона на верхушке сердца (r= - 0,37, p 0,05), с систолическим шумом на верхушке сердца (r= - 0,44, p 0,05), ЧСС и кардиалгий (r= 0,33, p 0,05).
Таким образом, наиболее ранними электрокардиографическими проявлениями у сравниваемых групп ИКБ являлись: неполная блокада правой ножки пучка Гиса, нарушение внутрижелудочковой проводимости, изменения конечной части желудочкового комплекса, синусовая тахикардия, а также синусовая аритмия. Наибольшая выраженность указанных нарушений отмечалась в группе больных ИКБ, вызванного B.miyamotoi, в первые два месяца наблюдения; далее по всем рассматриваемым параметрам отмечалась положительная динамика. Также, у перенесших ИКБ, вызванного B.miyamotoi, к 2 месяцам наблюдения отмечалось увеличение максимальной ЧСС, а также увеличение частоты регистрации и количества суправентрикулярных и желудочковых экстрасистол. Нарушения процессов реполяризации в миокарде желудочков, а также нарушения проводимости наряду с клиническими проявлениями (неинтенсивные боли ноющего или колющего характера в прекардиальной области и в проекции верхушки сердца, без иррадиации, одышка при небольшой (ранее привычной) физической нагрузке, сердцебиение) являются неспецифическим, но достаточно ранним признаком поражения миокарда.
Данные эхокардиографического исследования у перенесших ИКБ, вызванный B.miyamotoi
Как уже отмечалось в разделе 4.4., у включенных в исследование пациентов фракция изгнания и объемы левого желудочка были в пределах нормы. Однако в группе миокардита у перенесших ИКБ фракция изгнания была несколько ниже таковой в группе без миокардита и ниже здоровых лиц (рис 5.3.1.). При этом к 12 месяцам наблюдения этот показатель приходил к контрольным значениям.
Характерным и достаточно стойким изменением в группе миокардита у перенесших клещевой боррелиоз, вызванный B. miyamotoi, на 1-3 день заболевания было достоверное снижение максимальной скорости потока раннего диастолического наполнения - пика Е при удлинении периода изоволюметрического расслабления ЛЖ, что соответствует начальному нарушению диастолического наполнения ЛЖ (ДДЛЖ по 1 типу) (рис.5.3.2.). Показатель VE/Ve` у перенесших ИКБ с миокардитом был также достоверно выше такового в группе здоровых лиц и лиц без миокардита (рис.5.3.3.). При дальнейшем наблюдении медиана этого параметра приходила к показателям лиц без миокардита и здоровых.
Как следует из представленных данных (рис. 5.3.4.), при исследовании интрамурального градиента в систолу в группе миокардита у перенесших ИКБ, этот показатель имел более низкие значения чем у перенесших ИКБ без миокардита и чем у здоровых лиц. Интрамуральный градиент в диастолу также был ниже в группе пациентов с миокардитом (рис.5.3.5.). При этом корреляционный анализ выявил взаимосвязь показателя интрамурального градиента в систолу и фракции изгнания (r=0,74, p 0,05), которая сохранялась и через 2 месяца, а также интрамурального градиента в диастолу и соотношением Е/А (r=0,86, p 0,05) через 2 месяца наблюдения.
Полученные результаты свидетельствуют, что в группе перенесших ИКБ с миокардитом значения максимальной скорости кровотока в дистальном сегменте передней нисходящей артерии достоверно превышали таковые у пациентов группы без миокардита.
Скорость диастолического кровотока в верхушечной перфорантной артерии у больных ИКБ с миокардитом были выше, по сравнению с группой без миокардита (рис 5.3.7.).
При проведении корреляционного анализа на 1-3 день заболевания выявлена обратная связь между максимальной скоростью коронарного кровотока в дистальном сегменте ПНА и показателями: с соотношением Е/А (r=-0,86, p 0,05), с интрамуральным градиентом в диастолу (r=-0,87, p 0,05), прямая связь максимальной скорости кровотока в верхушечной перфорантной артерии и показателями: с высокочувствительным СРБ (r=0,85, p 0,05), с А/Кр мочи (r=0,78, p 0,05).
Коррекция артериальной гипертензии
В нашей работе проведено исследование эффективности препарата «престариум А» (международное непатентованное название – Периндоприла аргинин; производитель: лаборатория Сервье Индастри (Франция)) у реконвалесцентов ИКБ. Препарат назначался 15 пациентам, у которых на протяжении 3 месяцев от начала наблюдения зафиксировано стойкое повышение АД. Средний возраст пациентов группы «Периндоприл» составлял 45,2±9,9 года. Препарат «престариум А» назначался в начальной дозе 5 мг 1 раз в день (у двух пациентов потребовалось увеличение дозы до 10 мг). Результаты лечения оценивали в динамике в течение трех месяцев.
Как показано в табл. 7.1.1., через 1, 2 и 3 месяца терапии периндоприлом САД снизилось на 6,4%, 8,9% и 12,3% соответственно и достигло целевого уровня у 93,3%, 100% и 100% пациентов, ДАД снизилось на 1,2%, 2,4% и 2,4% и достигло целевых значений у 93,3%, 100% и 100% пациентов соответственно.
Исследование показало, что у перенесших ИКБ с впервые выявленной АГ монотерапия препаратом периндоприла аргинин (Престариум А) в суточной дозе 5-10 мг позволяет эффективно контролировать уровень АД в границах целевых значений.
Следует отметить, что под влиянием терапии периндоприлом через 3 месяца было выявлено снижение частоты регистрации повышенной межвизитной вариабельности САД у перенесших ИКБ (рис. 7.1.1.).
При исследовании показателей функционального состояния почек (табл. 7.1.3.) под влиянием терапии периндоприлом выявлено уменьшение альбуминурии, снижение уровня цистатина С в сыворотке крови, а также увеличение СКФ, определенной по формуле CKD-EPI cystatin C (мл/мин/1,73м2). Анализ показателей системного воспаления у перенесших ИКБ выявил, что на фоне терапии зафиксировано снижение уровня высокочувствительного СРБ в крови пациентов (табл. 7.1.4.).
Таким образом, в периоде реконвалесценции иксодового клещевого боррелиоза периндоприла аргинин способствует эффективной коррекции АГ, снижению межвизитной вариабельности САД, уменьшению альбуминурии и системного воспаления.