Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Факторы, определяющие эпидемиологическую динамику и эволюцию атопического дерматита 16
1.1. Распространенность и динамические тенденции атопического дерматита в детском возрасте 16
1.2. Возрастная эволюция аллергических заболеваний 26
1.3. Факторы, определяющие развитие атопического дерматита 33
1.4. Сенсибилизация и профилактика атопического дерматита 46
1.5. Современная стратегия терапии атопического дерматита 56
Глава 2. Материалы и методы исследования 61
2.1. Материалы исследования 61
2.2 Методы исследования 64
2.2.1.Общая характеристика программы «ISAAC» 65
2.2.2. Исследование состояния кожных покровов 68
2.2.3. Исследование аллергологического и цитокинового статуса 69
2.2.4. Исследование функции внешнего дыхания 70
2.2.5. Клинико-фармакологический мониторинг 71
2.2.6. Статистическая обработка результатов 72
Собственные исследования 74
Глава 3. Динамика возрастной эпидемиологии симптомов атопического дерматита у школьников Новосибирска 74
3.1. Динамика заболеваемости атопическим дерматитом детей 7-8 лет 74
3.2. Динамика эпидемиологических показателей текущего атопического дерматита у школьников 7-8 лет 78
3.3. Динамика заболеваемости атопическим дерматитом у школьников 13-14 лет 82
3.4 Динамика эпидемиологических показателей текущего атопического дерматита у школьников 13-14 лет 86
3.5. Сравнительная характеристика эпидемиологии атопического дерматита у школьников 90
Глава 4. Эволюция эпидемиологических характеристик атопического дерматита 94
4.1. Анализ трехлетней динамики заболеваемости атопическим дерматитом 94
4.2. Эпидемиологическая динамика текущего атопического дерматита при проспективном наблюдении 1999-2002 гг 96
4.3 Эпидемиологическая характеристика аллергических заболеваний при проспективном наблюдении 1999-2002гг. у школьников с латентным атопическим дерматитом 104
4.4. Анализ шестилетней динамики заболеваемости атопическим дерматитом 107
4.5. Эпидемиологическая характеристика текущего атопического дерматита у детей при проспективном наблюдении 1996-2002гг 110
4.6. Эпидемиологическая характеристика аллергических заболеваний у детей с латентным атопическим дерматитом при проспективном наблюдении 1996-2002гг 117
4.7. Эпидемиологическая характеристика атопического дерматита в парных проспективных наблюдениях 121
Глава 5. Клиническая характеристика атопического дерматита и факторы, определяющие возрастную манифестацию 127
5.1. Сравнительная клиническая картина атопического дерматита при различной возрастной манифестации заболевания 127
5.2. Сравнительная характеристика атопического статуса у детей с манифестацией АД в различные возрастные периоды 140
Глава 6. Проспективное исследование течения атопического дерматита и респираторной атопии в зависимости от дебюта заболевания 155
6.1. Трансформация атопического дерматита при манифестации заболевания в дошкольном возрасте 155
6.2. Эволюция атопического статуса и факторов, его определяющих у пациентов с манифестацией АД в дошкольном возрасте 159
6.3 Трансформация аллергических заболеваний при манифестации атопического дерматита в школьном возрасте 166
6.4. Эволюция атопического статуса и факторов, его определяющих у пациентов с манифестацией АД в школьном возрасте 169
Глава 7. Факторы, определяющие формирование текущих и латентных форм атопического дерматита у школьников 177
7.1. Сравнительная клиническая картина атопического дерматита при рецидивирующих и латентных формах 177
7.2. Сравнительная характеристика атопического статуса у детей с различными формами АД 183
Глава 8. Пути оптимизации терапии атопического дерматита на амбулаторно-поликлиническом этапе 199
8.1. Оптимизация терапии обострения АД у детей раннего возраста на педиатрическом участке 199
8.2. Эффективность терапии АД с применением крема элидел 205
Глава 9. Эволюция атопического дерматита и факторы ее определяющие в свете эпидемиологических исследований (обсуждение полученных результатов) 211
Выводы 237
Практические рекомендации 239
Список использованной литературы 240
- Распространенность и динамические тенденции атопического дерматита в детском возрасте
- Динамика эпидемиологических показателей текущего атопического дерматита у школьников 7-8 лет
- Сравнительная характеристика атопического статуса у детей с манифестацией АД в различные возрастные периоды
- Эволюция атопического дерматита и факторы ее определяющие в свете эпидемиологических исследований (обсуждение полученных результатов)
Введение к работе
Актуальность проблемы. Конец XX века характеризовался бурным ростом аллергической патологии, в структуре которой атопический дерматит (АД) занимает ведущее место, прежде всего среди детского населения (Ильина Н. И., 1996, 2004; Ревякина В. А., 2002; Геппе Н. А., 2003; Чучалин А. Г., 2003; Linneberg A., et. al., 2000; Nielsen N. Н., et. al., 2000; Warner J. O., et. al., 2002; Eichenfield L. F., et al., 2003; Sturgill S., Barnes P. J., 2003; Bernard L. A., 2004). Проведенные широкомасштабные эпидемиологические исследования в 155 центрах из 56 стран мира продемонстрировали распространенность АД, частота которого различалась не только между странами и регионами, но и внутри одной страны (Хаитов Р. М. и др., 1993; Ильина Н. И., 1996; Лусс Л. В, 2000; Скучалина Л. Н. и др., 2001; Asher М. I., Williams Н., 1999, 2004; Weiland S. К., et al, 1999,2003; Wahn U., 2001; Тау Y. К., et al., 2002; Miyake Y., et al., 2003; Saeki H., et al, 2005).
В последние десятилетия было показано, что частота АД неуклонно растет, так в Северной Норвегии у детей 7-13 лет за период 1985-1993 гг. показатель изменился с 13,2 % до 19,7 %; в Японии с 1985 по 1993 гг. отмечен подъем с 15,0 % до 24,1 % с последующим выходом на плато в 22,9 % в1997г. в возрастной группе 7-12 лет; в Шотландии среди учащихся 5-7 классов с 1985 по 1993 гг. частота АД увеличилась с 12,0 % до 17,7 %; у школьников Уэльса с 1973 по 1988 гг. с 5,0 % до 16,0 %; в Осло у детей 6-16 лет с 1981 по 1994 гг. удельный вес заболевания повысился с 9,6 % до 17,1 % (Omran М., Russell G., 1996; Nystad W., et al., 1997; Yura A, et al., 2001; Seines A., et al., 2002; Weitzman M., et al., 2002). Однако сравнение данных показателей невозможно в силу изучения различных временных отрезков и возрастных групп, отсутствия единых подходов к методике статистического анализа в оценке результатов.
Стандартизированной методикой, дающей возможность оценить частоту аллергических заболеваний и атопического дерматита, в том числе, по кардинальным симптомам патологии вне зависимости от критериев диагноза, доступности медицинской помощи в конкретной стране, является курируемая ВОЗ программа «Международное исследование астмы и аллергии у детей» (
L БИБЛИОТЕКА і
тных группах (Филатова Т. А., 2001), однако исследований по программе «ISAAC phase III» до настоящего времени не проводилось.
АД является заболеванием с выраженной возрастной стадийностью и эволюцией клинико-морфологической картины в связи с чем в Национальных программах выделяют младенческую, детскую и подростковую формы АД (Смирнова Г. И., 1998; Кунгуров Н. В., Кохан М. М., 2000; Короткий Н. Г., 2001, 2003). АД может являться «входными воротами» для респираторной атопии в естественном течении атопических заболеваний, обусловленном возрастной последовательностью сенсибилизации и клинических симптомов (Торопова Н. П., Синявская О. А., 1986;. Студеникин М. Я., 1998; Балаболкин И. И и др., 1999; Ревякина В. А., 2001; Кондюрина Е. Г., 2004; Lau S., et al., 2002; Ohsima Y., et al., 2002; Vermeire P. A. et al., 2002, Holgate S. Т., 2003; Von Mutius E., et al., 2004). Однако влияние динамических тенденций распространенности АД на его возрастную эволюцию и естественное течение ато-пического процесса нуждаются в изучении.
Результаты проспективных наблюдений у детей с верифицированным АД или из групп риска по A3 продемонстрировали вариабельность возрастной частоты АД и респираторной атопии (Gustafsson D., et al., 2000; Rhodes H. L, Holgate S. Т., 2001, 2002; Ohsima Y., et al., 2002), позволили выделить степень тяжести АД, формирование сенсибилизации к аэроаллергенам как факторы риска развития БА (Oettgen Н. С, Geha R. S., 2001; Kulig М., et al., 1999; Lau S., et al., 2002). Проспективные исследования дают возможность показать первичную заболеваемость, изучить естественное течение болезни со сменой ремиссий и обострений, выяснить, как оно изменяется при трансформации внешних условий (Wright F. L., 2003). Атопический дерматит принадлежит к генетически детерминированной патологии, которая имеет фенотипическую реализацию при влиянии окружающей среды (Uehara М., Kimura С, 1993; Tsuncmci Y., 2002; Steinke J. W., Borish L., 2003; Wadonda-Kabondo N., et al., 2004; Kurz Т., et al., 2005). Долговременные наблюдения необходимы для выявления внешних воздействий на характер течения, эволюцию и исход ато-пического кожного процесса, т. к. чувствительность к внешнесредовым влияниям зависит от возраста и изменяется с течением времени. Проспективные исследования, базирующиеся на международных стандартизированных протоколах, до настоящего времени в России не проводились.
Характеристика триггеров при манифестации АД в раннем детстве широко изучена. В раннем возрасте наиболее значимыми являются пищевые агенты, в более старших возрастных группах они теряют свою доминирующую роль, увеличивается этиологическая значимость бытовых, пыльцевых, эпидермальных и других ингаляционных аллергенов. При этом возможно как постепенное возрастание частоты моновалентной аллергии, так и расширение спектра с переходом в поливалентные формы (Смирнова Г. И., 1998, 2004; Балаболкин И. И., 1999, Ка-значеева Л. Ф., 1999, 2000; Nakamura Y., 2000; Beltrani V. S., 2003; Burks W., 2003; Sampson H. A., 2003; Pourpak Z., Farhoudi A., 2004). Спектр триггеров при дебюте АД в школьном возрасте, нуждаются в уточнении.
Выявление факторов риска A3 является одной из важных задач современной аллергологии и служит основой для разработки программ первичной и вторичной профилактики, однако полученные в последние годы результаты не однозначны (Wright A--L.,.etaL, 2001;,Arshad S. H., et al., 2002; Tsitoura S., et al., 2002; Koopmaak P., CustoVic A:-,"2004; Laubereau В., et al., 2004, Flohr C,
.- *><. ~ » 4 j
et al., 2005; Voor Т., et al., 2005). Пренатальные воздействия, наследственная отя-гощенность, особенности быта, характер вскармливания на первом году жизни определяют формирование АД в последующем (Торопова Н. П. и Синявская О. А., 1996; Гомберг и др., 1998; Хи В., et al., 1999; Schoetzau A., et al., 2002; Kerkhof M., et al., 2003; Bern С S., et al., 2004; Gool С J., et al., 2004; Moore M. M., et al., 2004). Поэтому вторая фаза стандартизированных эпидемиологических исследований («ISAAC phase П»), посвященная изучению причин, обусловливающих развитие, клинические особенности и прогноз A3 учитывает особенности первого года жизни и периода школьного детства и дает возможность оценить наследственность, социальный статус, условия быта, стереотипы питания, характер инфекционной нагрузки в развитии АД (Gabriele Е. et al., 1997; Karmaus W., Eneli I., 2003; Kerkhof M., et al., 2003; Moore M. M., et al., 2004; Bolte G., et al., 2004; Haileamlak A., et al., 2005; Arruda L. K., et al., 2005). Использование результатов исследования с применением опросников «ISAAC phase П» с последующим построением мультивариантных логистических моделей позволит выявить комплексный вклад предполагаемых факторов риска в реализацию патологии в дошкольном и школьном возрасте, что является необходимым, учитывая высокую социальную значимость возможности прогноза АД.
До настоящего времени остается нерешенным ряд проблем эпидемиологической динамики АД у детей, влияния изменений его удельного веса в разных возрастных группах на естественное течение атопического процесса в популяции, не определены пути эволюции и факторы, обусловливающие формирование и клинико-эволюционные механизмы АД и сопряженных аллергических заболеваний в школьном возрасте на фоне изменяющихся социально-бытовых условий.
Цель исследования: определение общих закономерностей эволюции атопического дерматита у школьников на основании комплексных стандартизированных динамических, проспективных эпидемиологических и клинических исследований с оценкой роли эндогенных и экзогенных факторов.
Задачи исследования:
-
Оценить эволюцию эпидемиологических характеристик атопического дерматита у школьников г. Новосибирска в процессе шестилетнего динамического стандартизированного исследования по протоколам международной программы «ISAAC».
-
Изучить распространенность накопленного, текущего и латентного АД и его место в атопическом марше у школьников Новосибирска; определить влияние возраста и пола на эволюцию атопического дерматита на основании проспективных эпидемиологических исследований.
-
Исследовать эволюционные тенденции клинических форм и тяжести АД, его взаимоотношений с респираторной атопией в школьном возрасте в парных проспективных наблюдениях.
-
Определить клинические особенности АД в зависимости от возраста манифестации, оценить факторы, приводящие к формированию АД в дошкольном и школьном возрасте.
-
Изучить факторы, определяющие прогноз и трансформацию заболевания, эволюцию клинического течения АД в школьном возрасте, его взаимосвязь с аллергическим поражением респираторного тракта.
-
Оценить девиацию экзо- и эндогенных факторов, приводящих к формированию рецидивирующих форм АД и его переходу в латентное состояние.
7. На основе открытых сравнительных, рандомизированных и проспективных клинических исследований обосновать тактику реабилитации пациентов с учетом возраста манифестации атопического дерматита.
Научная новизна
Впервые на основании динамических эпидемиологических исследований по протоколам международных программ «ISAAC-phase I» и «ISAAC-phase III» в отличие от европейских данных, отмечающих рост патологии среди детского населения, выявлено, что снижение удельного веса АД сменилось стабилизацией показателей в младшем и старшем школьном возрасте, когда симптомы текущего АД стали регистрироваться у 9,1 % и 6 % детей соответственно. Полученные результаты отражают региональные особенности, которые привели к стабилизации распространенности и тяжести АД в Западной Сибири. Эволюция заболевания сопровождалась постоянными показателями тяжести в обеих возрастных группах.
Впервые на основании проспективных эпидемиологических исследований выявлено, что аллергический марш у детей г. Новосибирска характеризуется устойчивой распространенностью АД на этапе начальной школы и снижением показателей в подростковом возрасте. К 10-11 годам сохраняется высокая частота рецидивирования АД и перехода из латентных форм в текущие. Эволюция АД от 1 к 8 классу выражалась в увеличении тяжести кожного процесса и росте удельного веса сопутствующих форм атопии (БА и АР).
Впервые показано, что манифестация атопического дерматита в раннем возрасте сопровождается большей тяжестью обострений в школьном возрасте, что существенно снижает качество жизни. Для АД с дебютом после 7 лет характерно сочетанное атопическое поражение респираторного тракта, преимущественно моновалентная сенсибилизация.
На основании динамического наблюдения за пациентами и мультивари-антного логистического анализа выявлена дивергенция факторов, определяющих формирование атопического дерматита в дошкольном и школьном периоде. Для дебюта АД в раннем возрасте наиболее значимыми являются отягощенная наследственность по A3, низкий вес при рождении, продолжительность исключительно грудного вскармливания менее 5 месяцев, проживание на 1 году жизни в домах, обеспечивавших высокую экспозицию аллергенов жилища. АД после 7 лет формируется у детей с атопическим поражением респираторного тракта при значительном уровне нагрузки бытовыми аллергенами и воздействии табачного дыма в школьном возрасте.
Впервые в процессе динамического наблюдения представлена клиническая эволюция форм АД и сопутствующей респираторной атопии в зависимости от возраста дебюта и характера течения АД. За период школьного обучения при манифестации заболевания в раннем возрасте происходит сокращение рецидивирующих форм, рост флексуральной локализации поражения при стабильной тяжести, отмечается полиорганность клинических проявлений атопии (персистировавшей бронхиальной астмы и аллергического ринита). Показано, что предикторами увеличения тяжести атопического поражения верхних и нижних дыхательных путей являются текущие формы АД и его дебют после 7 лет жизни.
Впервые на основании мультивариантного логистического анализа выявлены прогностические факторы, определяющие характер течения АД в школьном возрасте. Показано, что наследственная отягощенность по A3,
ранняя манифестация патологии, атопическое поражение нижних отделов респираторного тракта, сенсибилизация к аллергенам жилища, высокий уровень IL-4, значительная аллергенная нагрузка на 1 году жизни приводят к рецидивирующему течению АД. Формированию латентного течения АД во время обучения способствуют благоприятные макро- и микроэкологические условия (проживание в кирпичных домах, в экологически чистых районах) на первом году жизни ребенка.
Впервые при текущих формах АД показана связь частоты ОРВИ в раннем возрасте, наличия младших сибсов, паразитозов с содержанием IFN-y, определяющего ответ на атопию и характер кожного воспаления, что отражает влияние данных факторов на вариант течения и тяжесть АД в школьном возрасте. Выявлена корреляция содержания IL-4 и IL-5 с эпидермальной и пыльцевой сенсибилизацией при латентном АД, что характеризует активацию иммунного ответа по ТЪ2 опосредованному типу при длительной ремиссии патологии.
Изучение особенностей течения аллергического кожного процесса в зависимости от возраста манифестации, характера течения и места АД в атопиче-ском марше на основе проспективных эпидемиологических и клинических исследований дало возможность обосновать концепцию диспансерного наблюдения и многоуровневых образовательных программ, направленную на раннее выявление и третичную профилактику АД.
Практическая значимость
Результаты динамических эпидемиологических исследований в г. Новосибирске показали стабилизацию распространенности рецидивирующих форм атопического дерматита в старшей и младшей возрастных группах, что может быть связано с позитивным влиянием внедрения в работу учреждений здравоохранения единых подходов к диагностике и терапии АД, представленных в научно-практических программах. Достоверное увеличение частоты тяжелых форм у первоклассников в период 1999-2002 гг. обусловлено стереотипами бытовых условий, что требует разработки и проведения образовательных программ для родителей, педагогов и медицинского персонала, в том числе, в дошкольных учреждениях. Представленные изменения распространенности атопического дерматита позволяют выявить характер взаимоотношений аллергической патологии в школьном возрасте и могут служить основой для прогнозирования уровня заболеваемости и планирования развития специализированной медицинской помощи в г. Новосибирске.
Результаты парных проспективных наблюдений с использованием опросников «ISAAC phase I» позволили сформировать группы риска по АД, к которым следует относить девочек в силу превалирования среди них текущих форм патологии; детей в начале школьного обучения, так как в этот период повышается первичная заболеваемость АД и отмечается переход патологии из длительной ремиссии в текущие формы; подростков, в связи с увеличением тяжести кожного процесса и роста сочетанных форм респираторной ато-пии. В выделенных группах необходимо проведение профилактических мероприятий, активное выявление АД, внедрение многоуровневых образовательных программ.
Проведенный анализ позволил выделить группы риска по манифестации АД в различные возрастные периоды. Низкий вес при рождении, малая продолжительность исключительного грудного вскармливания, паразитозы яв-
ляются факторами риска раннего дебюта патологии. Наличие симптомов респираторной атопии, бытовая сенсибилизация, высокая суммарная бытовая нагрузка в школьном возрасте приводят к дебюту АД в школьном возрасте. Значимость табачного дыма в комбинации с уровнем бытовой нагрузки, влияющие на формирование АД в периоде школьного обучения, указывают на необходимость внедрения образовательных программ и мероприятий по профилактике курения. Изучение бытовых стереотипов семей в динамике позволило показать роль управляемых факторов в формировании АД и поддержании его рецидивов. Рост тяжести сопутствующего атопического поражения респираторного тракта после манифестации АД у школьников указывает на необходимость использования опросников «ISAAC» с последующим обследованием детей групп риска. Определение уровня IL-4 и IL-5 может прогнозировать течение заболевания. Выявлены предикторы текущих форм патологии в школьном возрасте, что позволяет обосновать меры третичной профилактики в школьном возрасте.
Проспективные наблюдения выявили, что в диагностике заболевания происходит недооценка симптомов и степени тяжести. Определена роль управляемых факторов риска (высокая экспозиция бытовых аллергенов, воздействие табачного дыма, проживание в экологически неблагоприятных домах и районах), и показан их неадекватный контроль. Разработана концепция этапной диагностики АД, диспансерного наблюдения за пациентами и образовательных программ для амбулаторно-поликлинической службы.
Положения, выносимые на защиту
-
Динамика эпидемиологических показателей атопического дерматита у школьников свидетельствует о стабилизации распространенности патологии в двух возрастных группах.
-
Распространенность атопического дерматита снижается в пубертатном периоде и не зависит от пола
-
Дивергенция экзо- и эндогенных факторов риска определяет возраст манифестации атопического дерматита.
-
Развитие АД в школьном возрасте и рецидивирующее течение являются факторами, увеличивающими частоту и тяжесть сопутствующей респираторной атопии.
-
Переход текущих форм атопического дерматита в латентные определяется низким уровнем суммарной аллергенной нагрузки, благоприятными экологическими условиями дома и района проживания.
Внедрение результатов работы: Результаты диссертационного исследования внедрены в лечебно-диагностическую практику детских больниц и поликлинических учреждений г. Новосибирска. Научные данные и практические рекомендации диссертационной работы включены в программы преподавания кафедр педиатрии ФПКиППв, пропедевтики детских болезней, использованы в проведении цикла образовательных семинаров для детских аллергологов и детских дерматологов.
Апробация работы. Результаты исследований, основные положения и выводы диссертации доложены на Т Всероссийском Конгрессе по детской аллергологии (Москва, 2001), 12-м (Москва, 2002), 13-м (Санкт-Петербург, 2003), 14-м (Москва, 2004), Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 2003), XX конгерессе Европейского Респираторного Общества (Стокгольм, 2002), XXI конгерессе Европейского Респираторного Общества (Вена, 2003),
ХХП конгерессе Европейского Респираторного Общества (Глазго, 2004), X Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003), П-м и Ш-м съездах врачей Сибири: Практическая пульмонология (Барнаул, 2002, 2003), 12-й (Новосибирск, 2002), 13-й (Новосибирск, 2003), 14-й (Новосибирск, 2004) городских научно-практических конференциях врачей (2001-2004), научной сессии, посвященной 65-летию НГМА (Новосибирск, 2000).
Публикации: По теме диссертации опубликовано 49 печатных работ, из них 5 — в центральной печати.
Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 293 страницах машинописного текста, иллюстрирована 73 таблицами, 33 рисунками и состоит из введения, обзора литературы, 6 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 215 отечественных и 267 иностранных источников. Весь материал диссертации собран, обработан и интерпретирован лично автором.
Распространенность и динамические тенденции атопического дерматита в детском возрасте
Многочисленные исследования показали высокую распространенность АД и ее рост среди детского населения.
Длительное время частота АД оценивалась на основании изучения данных статистической отчетности, первичной медицинской документации, скрининговых исследованиях в детских учреждениях, касались детей различных возрастных групп при использовании различной терминологии в определении заболевания (Ревякина В.А., 1993; Смирнова Г.И., 1998; Федько Н.А., 1998; Пыцкий В.И. и др., 1999; Казначеева Л.Ф., Нечаева Н.И., 2000). В связи с этим полученные результаты имели значительные отличия, и сравнение их не представлялось возможным, что привело к развертыванию эпидемиологических исследований на основании стандартизированных опросников. Стандартизация и валидизация опросника для оценки атопических заболеваний позволяет изучать распространенность атопического дерматита (как и других аллергических заболеваний) по распространенности кардинальных симптомов, а не диагнозов, постановка которых зависит от принятых в регионе критериев патологии, уровня подготовки врачей, доступности специализированной помощи (Гавалов СМ. и др., 1998; Хаитов P.M. и др., 1998; Пономарева О.В. и др., 1999; Лусс Л.В. и др., 2000; Stewart A. et al., 1997; Austin J.B. et al., 1999; Habbick B.F. et al., 1999; Mallol J. et al., 1999; Shamssain M.H., Shamsian N., 1999).
Для изучения распространенности A3 в детском возрасте была создана программа «Международного исследования астмы и аллергических заболеваний у детей» («ISAAC»), целями которой в первой фазе были при помощи стандартизированных вопросов, методов проведения и оценки получить показатели распространенности, тяжести A3 и АД в том числе, сравнить их в пределах одной страны и между странами; предположить последующие тенденции и обеспечить структуру для дальнейшего исследования генетических аспектов, влияния образа жизни, окружающей среды, характера медицинского обслуживания на распространенность этой патологии (AsherM.I. et al., 1995; Asher M.I., Weiland S.K., 1998; Kauppi P. et al., 1998; Romnark E. et al., 1999; Williams H.C. et al., 1999).
В выполнении первого этапа исследования A3 у детей, проведенного в 1991-1995 годах, участвовало 156 центров 56 стран мира, был опрошен 721601 ребенок. Это исследование являлось самым крупным и наиболее стандартизированным из всех проведенных в настоящее время в мире для определения и сравнения распространенности и степени тяжести АД, его связи с другими A3 у детей в развитых и развивающихся регионах мира. На вопросы о симптомах атопического дерматита ответило 715033 школьника. Наиболее полно была изучена старшая возрастная группа: дети 13-14 лет (данные 153 центров), 6-7-летняя возрастная группа была проанкетирована в 91 центре из 38 стран. Цели «ISAAC phase I» были достигнуты к сентябрю 1997г.
Основные результаты исследования эпидемиологии АД показывали, что текущий АД имели 7,2% опрошенных школьников. Наивысшие показатели (более 15%) были зафиксированы в сельских районах Африки (Эфиопия), странах Балтии (Эстония, Финляндия, Швеция), Северной и Западной Европы. Минимальные (менее 5,0%) - в Китае, некоторых странах Восточной Европы и Средней Азии. Отмечено незначительное (1,3:1) превышение частоты симптомов АД среди девочек, это соотношение повышалось в регионах с высокой распространенностью АД. Результаты исследования детей старшей возрастной группы показали, что симптомы атопического дерматита в течение 12 месяцев, предшествовавших анкетированию, отметили 0,8 - 19,9%, среди положительно ответивших преобладали девочки. Глобальное исследование АД позволило увидеть низкий пояс распространенности заболевания - от Китая через Азию и Восточное Средиземноморье в Восточную Европу, что позволило предполагать связь удельного веса АД с широтой проживания. Распространенность симптомов АД у детей младшей возрастной группы также значительно варьировала между странами (от 16,9 до 0,7%) и регионами внутри стран. Наибольшая распространенность текущего АД среди 6-7 летних детей зарегистрирована в Швеции (Стокгольм -18,4%), Новой Зеландии (Веллингтон - 16,6%), наименьшая в Индии (Neyveli - 0,7%) и Иране (Tehran - 0,8%). Среди младших школьников симптомы АД чаще были отмечены у девочек. (Asher МЛ. et al., 1995; Asher M.I., Weiland S.K., 1998; Kauppi P. et al., 1998; Ronmark E. et al., 1999; Williams H.C. et al., 1999). Воссоединение Германии позволило сравнить популяции со сходными генетическими и географическими условиями, которые проживали в разных социально-экономических условиях (Ring J. et al., 1999). В Западной Германии зафиксирована высокая распространенность респираторной атопии (поллиноз, БА), напротив, атопическая экзема была существенно выше в Восточной Германии (17,5 против 11,4% в Западной). Общий уровень IgE был выше у детей на востоке страны подобно распространенности паразитарной инвазии (данные опросника и положительные тесты на наличие аскарид). При изучении АД у школьников 9-11 лет (1958 детей) немецкой национальности в различных районах Баварии (промышленном, лесном и промежуточном) была выявлена неоднородная распространенность АД, которая составляла в промышленном (Центральном) районе - 19,9%; в лесном и угольном - 17,1; остальных - 15,4; средней показатель достигал 17,9%, превышая распространенность БА и АР более чем в 2 раза (6,1% и 6,6%) (vonMutius Е., 1996).
Сопоставление полученных результатов показало большую вариабельность в распространенности симптомов АД между странами, чем в внутри одной страны. Большая частота встречаемости патологии выявлена среди детей, проживавших в Северной Европе, Индии, Африке. Наиболее высокие значения были зафиксированы в Скандинавии, Великобритании, Новой Зеландии, промежуточные - в Латинской Америке, Азиатско-Тихоокеанском регионе.
Анализ распространенности АД не доказал высокой связи с индустриальным уровнем страны, были показаны различия в удельном весе между коренными жителями и выходцами из других стран, получены высокие значения в странах с низким уровнем антропогенного загрязнения и высокие - в относительно «чистых». Дальнейшее изучение результатов «ISAAC phase I» выявило влияние климата, экологических, социально-экономических условий, использования антибактериальных препаратов на распространенность АД (Ellwood P., et al., 2001; Stewart A.W. et al., 2001; Mitchell E.A., Stewart A.W., 2002; Foliaki S., et al., 2004; Weiland S.K. et al., 2004).
Первое исследование, выполненное по программе «ISAAC», было проведено в России в 1993 году при обследовании школьников Москвы и Зеленограда (Хаитов P.M. и др., 1998). В это же время было проведено исследование в Самарканде и Ташкенте, где были опрошены дети только 13-14 лет, менее необходимого минимального количества. Полный протокол «ISAAC phase I» впервые был выполнен в Новосибирске в 1996г. Адаптация программы для Российской Федерации легла в основу издания пособия для врачей (1998), что способствовало проведению массовых эпидемиологических исследований в России и странах СНГ. Они показали, что протоколы международной программы позволяют получить высоко достоверные показатели. Распространенность текущего АД по протоколам программы «ISAAC» оценивалась от 2,1% до 12,1% (Хаитов Р.М и др., 1998; Лусс Л.В., 1998; Лысикова И.В., Лусс Л.В. 2000; Деркач В.В. и др., 2001; Кожевникова С.Л., Петрова Т.И., 2001; Скучалина Л.Н. и др., 2001). Удельный вес A3 в развитых странах Запада неуклонно растет и рассматривается как одна из основных проблем здравоохранения (Week A.L., 2000; Asher I., et. al., 2004; Warner J.O., 2004). Однако динамика распространенности АД на значительных временных отрезках остается недостаточно изученной. Длительное время основной причиной этого являлось расхождение в терминологии и диагностических критериях
В исследованиях, выполненных до 1960 года, распространенность АД оценивалась в 3% (Shultz Larsen F., Hanifln J.M., 1992). В последующем выявлен его стойкий рост, происходивший параллельно с ростом БА, АР в детской популяции, что предполагает наличие общих патогенетических механизмов и триггеров (Eichenfield L.F., et. al., 2003). В северной Норвегии, на основании двух идентичных опросов была оценена совокупная распространенность БА, АД и аллергического ринита у школьников в возрасте от 7 до 13 лет. Первое анкетирование проведено в 1985 (п=10093), второе в 1995 (п=8676). Распространенность диагностированной астмы увеличилась с 5,1% в 1985 до 8,6% в 1995, аллергического риноконъюнктивита от 16,4% в 1985 к 22,1% в 1995 и соответственно, атопического дерматита с 13,2% в 1985 к 19,7% в 1995 (Seines A., et. al., 2002). Использованные в исследовании анкеты не были стандартизированы, но применялся тот же самый опросник, и сравнение между двумя временными периодами было валидным. Полученные результаты подтверждают рост числа аллергических заболеваний в детской популяции с 1950, по крайней мере, до средины 90-х годов прошлого столетия (Butland В.К, et al., 1997, Linneberg A,, et. al, 2000).
Масштабное изучение распространенности АД было проведено в Префектуре Осака, Япония с 1985 по 1997гг. Распространенность АД оценивалась на основании анкетирования в течение 12 лет с периодичностью в 2 года, при этом в каждом опросе участвовало почти полмиллиона школьников в возрасте 7-12 лет. Распространенность АД увеличивалась с 15,0% в 1985 до 24,1% в 1993 г., но затем выровнялась и составляла 22,9% в 1995 и 1997гг. Распространенность АД была выше у младших детей, но раньше прекратила повышаться. Исследование так же подтвердило положительную связь АД с более высоким уровнем дохода, которое достигло «уровня насыщения» к 1993г. (Yura A., Shimizu Т., 2001).
Динамика эпидемиологических показателей текущего атопического дерматита у школьников 7-8 лет
Среди АД с обострениями в течение предшествовавшего года преобладающей являлась флексуральная локализация поражения на всех этапах исследования (табл. 6). Среди мальчиков максимально часто флексуральный АД был зафиксирован в 1999 году. На отрезке 1996-1999гг. был выявлен его рост, а с 1999 по 2002 - снижение, не носившие достоверного характера (табл. 7). В динамике отмечено незначительное снижение данной формы среди всех первоклассников, при этом максимальное уменьшение на 6,3% было отмечено между 1996 и 2002 годами. У девочек тенденции данного показателя были аналогичными (табл. 8). Флексуральная локализация поражения была зафиксирована с одинаковой частотой у мальчиков и девочек (% =0,5, р=0,5 в 1996г., % =0,6, р=0,4 в 1999г., Х2=0,09, р=0,8 в 2002г.).
Одна треть первоклассников в 1996 и 2002 годах отмечала непрерывно рецидивировавшее течение АД, когда симптомы заболевания полностью не исчезали в течение года и более. За период 1996-1999 гг. их число достоверно снизилось, и непрерывная симптоматика была зарегистрирована только у каждого четвертого ребенка. К 2002 году распространенность данного симптома у первоклассников несколько превысила исходные показатели.
Динамика форм с непрерывно рецидивировавшим течением у девочек и мальчиков была идентичной. На отрезке 1996-1999 годов было зафиксировано их снижение и подъем к 2002 году, который у девочек был статистически значимым и превысил исходные значения, а у мальчиков не был достоверным. Различий по полу в распространенности данной формы АД не выявлено. Более четверти детей с текущим АД отмечали ночные пробуждения из-за кожного зуда, в динамике зафиксированы колебания показателя, не носившие значимого характера, в основном за счет детей с редким пробуждением (менее 1 ночи в неделю). Частые нарушения ночного сна (более 1 ночи в неделю) сохранили свою значимость. Достоверное снижение ночных пробуждений выявлено у девочек с 1996 по 1999 год, преимущественно за счет редкой симптоматики.
У мальчиков показатели нарушения ночного сна оставались стабильными. Значимых различий по полу в распространенности данного показателя на протяжении исследования не выявлено {% =0,3, р=0,8 в 1996г., Х2=1,8, р=0,4 в 1999г., х2=0,5, р=0,7 в 2002г.). На вопрос о начале заболевания большинство родителей на всех этапах исследования отмечало возраст до 2 лет и треть — после пяти. По полу выявлено перераспределение возраста манифестации в сторону уменьшения у мальчиков, бывшее значимым от 1996 к 1999гг. и увеличения у девочек. Возраст первых проявлений АД не отличался в зависимости от пола (% =5,2, р=0,07 в 1996г., % =1,2, р=0,5 в 1999г., х =3,1, р=0,2 в 2002г.).Диагностика текущих форм АД в учреждениях практического здравоохранения на протяжении исследования оставалась стабильной, но у мальчиков ее уровень был минимальным в 1999 году.
Таким образом, текущий АД характеризовался стабильной частотой флексурального поражения, колебанием распространенности тяжелых форм с наименьшими значениями в 1999 году и максимальными в 2002. Изменение показателей нарушения сна было достоверным у мальчиков на отрезке 1996-1999гг.
Сравнительная характеристика атопического статуса у детей с манифестацией АД в различные возрастные периоды
Для изучения характера сенсибилизации при манифестации АД в различные возрастные периоды проведен анализ результатов обследования детей с дебютом АД в дошкольном и школьном возрасте. Было выполнено сравнение социально-бытовых условий на первом году жизни и в школьном периоде для выявления факторов значимых для развития атопии.
В структуре аллергообследования среди школьников с первыми проявлениями заболевания до 7-летнего возраста чаще были отмечены положительные пробы с пищевыми, пыльцевыми аллергенами, у детей II группы - с бытовыми (рис. 14). Наиболее значимой для формирования АД считается пищевая аллергия, удельный вес которой снижается с возрастом.
Не смотря на давность заболевания, у школьников I группы сохранился ее высокий удельный вес (табл. 39). Сравнение с анамнестическими данными (глава 5.1) о триггерной роли пищевых продуктов в развитии обострения заболевания выявило недооценку данного фактора в школьном возрасте, как самими пациентами, так и их родителями. Позитивные кожно-уколочные пробы и их большая выраженность с бытовыми аллергенами были чаще отмечены у больных с манифестацией заболевания в школьном возрасте. В структуре кожной гиперреактивности у детей этой группы преобладали реакции на дерматофагоиды, на втором месте по частоте находились комплексный аллерген домашней и библиотечной пыли. Наиболее значительные кожные реакции были получены на аллергены Dermatophagoides farinae и Dermatophagoides pteronyssimus.
У школьников группы I группы наиболее часто определялись положительные тесты на шерсть животных, цитрусовые, раннецветущие деревья. Положительные уколочные пробы с бытовыми агентами у детей обеих групп отмечены чаще, чем жалобы родителей на провоцирующее действие бытовых триггеров, в том числе при высокой кожной чувствительности, что могло приводить к несоблюдению принципов гипоаллергенного быта. Повышение чувствительности к эпидермальным аллергенам выявлено у каждого третьего ребенка в исследуемых группах. Преимущественно пробы были слабоположительными, но к шерсти кошки у школьников с ранним началом заболевания отмечена большая выраженность кожных реакций. Следует отметить недооценку триггерной роли контакта с животными в обострении АД особенно среди пациентов I группы. Пыльцевая сенсибилизация достоверно преобладала у учащихся с началом АД в дошкольном возрасте (рис. 14). Кожная гиперчувствительность к пыльцевым аллергенам зафиксирована у трети школьников с большей давностью АД. В ее структуре у пациентов I группы превалировали раннецветущие деревья и злаковые, у детей II группы - сорные травы, положительных тестов с пыльцой поздноцветущих деревьев выявлено не было. Из числа учащихся, имевших сенсибилизацию к пыльцевым аллергенам, в I группе выраженность кожных реакций была выше с гиперергическим ответом на пыльцу раннецветущих деревьев и сорных трав. У пациентов I группы были зарегистрированы позитивные тесты сразу к нескольким пыльцевым аллергенам (в среднем 2,1), в то время как у больных с манифестацией АД в школьном возрасте преимущественно к 1 (в среднем 1,6). При сопоставлении этих данных с аллергологическим анамнезом (глава 5.1), оказалось, что положительное тестирование выявлено чаще, чем отмеченная родителями связь обострений АД с выездом на природу, контактом с растениями и непосредственным воздействием пыльцы. У школьников с более ранней манифестацией заболевания значимость пыльцевых аллергенов в качестве триггера обострений оценивалась в 4 раза реже, чем полученные позитивные результаты тестирования.
При определении уровня общего IgE достоверных отличий между группами обнаружено не было (221,8+26,0 МЕ/мл в I группе и 229,2+33,8 МЕ/мл — во II, р=0,9). У пациентов с ранним началом АД несколько чаще он соответствовал возрастной норме (рис.15).
У школьников с АД, было проведено изучение цитокинового профиля у данной категории больных в обеих группах. Уровень интерлейкина-4 был несколько выше у учащихся с дебютом АД после 7 лет, при разбросе значений от 9 до 600 пкг/мл в I группе и от 12 до 600 пкг/мл во П.. Каждый пятый ребенок в обеих группах имел показатели соответствующие возрастной норме, более значительные повышения были отмечены среди пациентов с началом АД в школьном возрасте (табл. 40).
Средние значения у пациентов с манифестацией АД в дошкольном возрасте были превышены в 8,2 раза, а в группе П - в 9,5 раз. Значение интерлейкина 5 в сыворотке был несколько выше у школьников I группы с колебаниями от 12 до 1000 пкг/мл в I группе и от 40 до 1000 пкг/мл во П. У детей с началом АД после 7-летнего возраста не было зафиксировано значений интерлейкина-5, соответствовавших возрастной норме. Определение у-интерферона не обнаружило значимых различий между группами. Наиболее часто значения ниже возрастной нормы встречались у пациентов с началом АД в дошкольном возрасте.
Рассмотрев отношения цитокинов можно отметить тенденции к большей продукции IL-5 при несколько меньшей секреции у-интерферона при раннем АД, что может отражать большую активность аллергического воспаления в данной группе (табл. 6.21). У школьников с началом АД до семилетнего возраста выявлена корреляция отношения IL-4 /IL-5 с сенсибилизацией к ржаной муке (г=0,3, р=0,03), отрицательная корреляция между позитивными тестами с пищевыми аллергенами и отношениями IL-4 / ИНФ-у (г=-0,3, р=0,04) и IL-5 / ИНФ-у (г=-0,3, р=0,03). Что отражает влияние инфекционных агентов и активации Th2 ответа в формировании значимой сенсибилизации и ранней манифестации АД.
Таким образом, ранней манифестации заболевания соответствовали более значительные изменения в атопическом статусе с поливалентной и более ярко выраженной сенсибилизацией; позднюю форму АД определяла преимущественно бытовая сенсибилизация. Различий в характере цитокинового статуса в зависимости от возраста манифестации АД не выявлено, что отражает общность патофизиологических механизмов вне зависимости от возраста манифестации.
Для выявления условий формирования сенсибилизации было проведено изучение условий быта семей. Рассмотрение стереотипов питания показало, что пациенты с дебютом АД в школьном возрасте имели не сбалансированный рацион и более часто питались бутербродами (% =9,7, р=О,047). Кратность использования в питании свежих фруктов, соков, белковых продуктов не различалась. У школьников I группы выявлена корреляция пищевой сенсибилизации с возрастом начала АД (г=0,4, р=0,02) и позитивными тестами со злаками (г=0,3, р=0,03), что характеризует роль пищевой атопии в ранней манифестации заболевания и развитие перекрестных реакций при его длительном течении.
Эволюция атопического дерматита и факторы ее определяющие в свете эпидемиологических исследований (обсуждение полученных результатов)
Изучение динамических тенденций распространенности АД необходимо не только для разработки программ аллергологическои помощи детям, но и для выявления патологии на ранних стадиях развития, выделения групп риска по формированию респираторной атопии, создания профилактических, реабилитационных программ, ориентированных на регион Сибири.
Достаточное количество наблюдений свидетельствуют о повышении распространенности A3 в западном обществе (Strachan D.P., 2000; Kay А.В., 2001). В некоторых странах удельный вес аллергической патологии достиг тревожных размеров, обнаруживаясь у трети детского населения (Beasley R., et al., 1998). Большинство исследований, проведенных до настоящего времени базировалось на опросах и осмотрах школьников, студентов, однако недавнее изучение, выполненное в Великобритании, доказывает увеличение частоты A3 и БА у детей дошкольного возраста (Kuehni С.Е., et al., 2001). A3 занимают особое место в системе здравоохранения многих стран, учитывая потребность в непрерывном контроле за симптомами, большие материальные затраты, существенное нарушение качества жизни. Несмотря на существующее мнение об увеличении A3 на Западе, было показано, что множество факторов могут влиять на оценку тенденций, степени тяжести, прежде всего из-за различий в определениях и диагностических критериях (Sears M.R., 1997; Strachan D.P., 1999). Предшествовавшие исследования динамических тенденций A3 сопровождались значительными методологическими проблемами и трудностями в сравнении полученных результатов, что препятствовало получению достоверной картины эпидемиологии A3 в мире (Mutius Е., 1998; Yura A, et al., 2001; Seines A., et al., 2002; Weitzman M., et al., 2002). Разрешить существующие проблемы оказалось возможным при проведении исследований по программе «ISAAC», представляющих достоверную картину международных тенденций A3 и создающих условия для изучения причинных факторов (Asher M.I., Weiland S.K., 1998, Kauppi P., et al., 1998, Weiland S.K., et al, 2004; Ellwood P., Asher M.I., 2005).
Сравнение полученных в Новосибирске результатов с данными исследований за рубежом позволяет определить характерные особенности динамически распространенности АД, региональные факторы, формирующие патологию и определяющие эволюционные тенденции.
Впервые проведенное исследование эпидемиологии АД в динамике с интервалом в 3 года (1996, 1999, 202 гг.) в двух возрастных группах школьников Новосибирска показало, что распространенность заболевания имеет выраженные возрастные различия. Эпидемиологические характеристики АД в 2002 г., у первоклассников были сопоставимы с пятиклассниками и значительно превышали результаты, полученные в старшей возрастной группе.
Динамические тенденции накопленного АД у старших школьников существенно отличались от европейских (табл. 72). Удельный вес симптомов АД когда-либо в жизни в исследовании, проведенном с интервалом в 7 лет в Англии, увеличивался, а трехлетний интервал в Гонконге показал снижение показателя в старшей возрастной группе. Данные, полученные в Новосибирске, на отрезках 1996-1999 и 1996-2002 сопоставимы с показанными в Китае, отличаются от полученных на территории Англии, и свидетельствуют об отсутствии линейности в эпидемиологических тенденциях. Однако эти исследования не дают детального представления о динамических тенденциях АД, так как были посвящены исследованию преимущественно распространенности респираторной атопии.
Наиболее сравнимым исследованием было выполненное в Менхене (Германия) по протоколам «ISAAC phase I» и «ISAAC phase III» в 1994-1995 и 1999-2000 гг. с интервалом в пять лет (Maziak W., et. al., 2003). Симптомы текущего АД у первоклассников как у мальчиков, так и у девочек были более распространены в Новосибирске (табл. 73).
За пятилетний период удельный вес текущего АД среди первоклассников Мюнхена увеличился с 6,98% до 8,1%, за счет достоверных изменений в популяции девочек при постоянном удельном весе у мальчиков.
Показатели, выявленные в Новосибирске, свидетельствовали о снижении АД рецидивировавшего в течение предшествовавшего года с 1996 по 1999 и стабилизацией к 2002г. Частота текущего АД у мальчиков не изменилась за прошедшие 6 лет, так же как в мюнхенском исследовании. Динамические тенденции у первоклассниц были разнонаправленными с увеличением распространенности в Мюнхене и снижением в Новосибирске с выходом на плато к 2002г.
Нарушения ночного сна, характеризующие тяжесть АД, были более распространены среди мальчиков 7-8 лет в Новосибирске, и у девочек Мюнхена (за исключением 1996г.). Динамические тенденции показателя были идентичными у мальчиков в обеих странах с незначительными колебаниями. У первоклассниц в Германии удельный вес ночных пробуждений из-за кожного зуда был стабильным, напротив, в Новосибирске было отмечено сокращение показателя вдвое с 1996 по 1999гг. и в дальнейшем его удельный вес не изменился.
Частота установленных диагнозов была выше у первоклассников Мюнхена, ее динамические тенденции соответствовали распространенности рецидивировавшего АД. Увеличение распространенности накопленного АД у детей 6-7 лет было так же представлено Lee S.L. и соавт. (2004) в Гонконге с 1995 до 2001 анкетировании 4448 и 3618 детей соответственно с 28,1% до 30,7%(р=0,001).
Распространенность текущего АД у школьников 13-14 лет в Мюнхене была выше, чем в г. Новосибирске (табл. 74). Частота патологии превалировала среди девочек в обоих регионах. С 1995 по 2000 гг. в немецком исследовании был отмечен рост удельного веса рецидивировавшего АД с 7,2% до 7,8% за счет девочек. В Новосибирске его частота уменьшилась с 7,0% до 5,5% (1996-1999гг.) за счет девушек и к 2002 составила 6,0%. Распространенность рецидивировавшего АД не претерпела изменений у мальчиков ни в Мюнхене, ни в Новосибирске.
Частота симптомов текущего АД у девушек Германии увеличилась, В Новосибирске снижалась, достигнув достоверных отличий на шестилетнем этапе.
Распространенность нарушений ночного сна из-за кожного зуда у мюнхенских старшеклассников была выше. В динамике нарушения ночного сна у мальчиков оставались стабильными. Удельный вес показателя у девушек в Германии увеличился параллельно с ростом текущих форм в популяции. У новосибирских старшеклассниц частота нарушений ночного сна из-за кожного зуда в популяции была стабильной, несмотря на снижение распространенности текущих форм.
Уровень диагностики АД до проведения эпидемиологических исследований был выше в Мюнхене и в динамике вырос, в Новосибирске отмечено его снижение.
Таким образом, полученные результаты подтверждают полученные ранее данные о том, что АД является преимущественно «женским» заболеванием, что было показано в описании результатов «ISAAC phase I» (Williams H.C., 1997; Fernandez-Mayoralas M. D., et al., 2004). Динамические тенденции свидетельствуют о росте распространенности АД в обеих возрастных группах в европейском исследовании и снижении показателя с последующей стабилизацией в Новосибирске. Временные тенденции зависели от пола (рис. 31). У мальчиков в младшей и старшей возрастной группах в Мюнхене и Новосибирске частота текущего АД и его тяжесть были стабильными. Динамические тенденции у девочек существенно различались и характеризовались ростом удельного веса текущих форм в Мюнхене, при снижении в Новосибирске.
Соотношение частоты текущего АД и диагностированных форм свидетельствует об отсутствии изменений в диагностических стереотипах врачей, что является существенным вкладом в динамические тенденции.
Наиболее значимым было наличие выраженных динамических тенденций среди девочек: положительных в мюнхенском исследовании и отрицательных в Новосибирске.
