Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
Современные клинико-патогенетические аспекты менингококковой инфекции у детей 10
1.1 Состояние системы гемостаза при менингококковой инфекции у детей 10
1.2 Состояние системы микроциркуляции при менингококковой инфекции у детей 16
1.3 Патогенетические аспекты лечения детей с
генерализованной менингококковой инфекцией 21
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования 29
ГЛАВА 3. Особенности течения генерализованой менингококковой инфекции у детей в современных условиях. (клинические наблюдения) 35
ГЛАВА 4. Состояние гипофизарно-надпочечникой системы у детей, больных генерализованной менингококковой инфекцией 53
ГЛАВА 5. Состояние микроциркуляторного русла белых крыс при экспериментальной менингококковой инфекции (морфологические исследования) 60
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 87
ВЫВОДЫ 103
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 105
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 106
- Современные клинико-патогенетические аспекты менингококковой инфекции у детей
- Материал и методы исследования
- Особенности течения генерализованой менингококковой инфекции у детей в современных условиях. (клинические наблюдения)
- Состояние гипофизарно-надпочечникой системы у детей, больных генерализованной менингококковой инфекцией
- Состояние микроциркуляторного русла белых крыс при экспериментальной менингококковой инфекции (морфологические исследования)
Введение к работе
Актуальность и стабильный интерес среди исследователей к проблеме менингококковой инфекции у детей определяется не столько распространенностью, сколько тяжестью течения этого заболевания, трудностями подбора терапии, частыми летальными исходами (Брюханова Л.К. с соавт., 1991, Учайкин В.Ф., 1998, Ющук Н.Д. с соавт., 1999, Иванова В.В., с соавт., 2002, Banergi A. et al., 1995). По данным НИИ детских инфекций гипертоксические формы менингококковой инфекции развиваются у трети детей и приводят к летальным исходам в 10,3 -14,2% случаев (Иванова В.В., 2000).
Эффективность решения проблем, связанных с менингококковой инфекцией у детей, напрямую связана с глубиной и точностью знаний о механизмах развития данной патологии. При генерализованных формах в наибольшей степени страдает система микроциркуляции. Известно, что расстройства микроциркуляции являются результатом двух взаимосвязанных процессов: нарушения структуры стенки микрососудов и нарушения гемостаза в них (Семенов Б.Ф. с соавт., 1976, Мчедлиашвили Г.И., 1982, Banergi A. et al., 1995, Mandell G. et al., 1995,1999). Нарушения микроциркуляции на фоне клинических симптомов гипоциркуляции ведут к ишемии органов, тромбозу микрососудов и последующему развитию геморрагического некроза (Серов В.В. с соавт., 1978, Учайкин В.Ф., 1998, Ющук Н.Д. с соавт., 1999, Банин В.В., 2000, Венгеров Ю.Я. с соавт., 2002, Иванова В.В. с соавт., 2002,).
Изучение механизмов, лежащих в основе развития менингококковой инфекции у детей, сформировало современное отношение к терапевтической тактике при этом заболевании, сформулированы варианты терапии, необходимые при различной степени тяжести процесса, выраженности осложнений. Исход заболевания во многом зависит от своевременной комплексной терапии, направленной на стабилизацию клеточных мембран, восстановление гемодинамики и микроциркуляции в жизненно важных
5 органах.
Дальнейшее совершенствование терапии требует, на наш взгляд, соответствующего клинико-патогенетического обоснования. В своем исследовании мы предприняли попытку обосновать современные принципы лечения менингококковой инфекции у детей на основе изучения клинических параметров и показателей системы кровообращения. По нашему мнению, показатели системной гемодинамики должны рассматриваться в сочетании с данными об органном кровотоке и микроциркуляции и дополнятся ими, а результаты исследования реологических свойств крови соотносится с характером кровотока в микрососудах разного функционального назначения. Подобная комплексная оценка клинического течения и схем лечения генерализованных форм менингококковой инфекции у детей в зависимости от системной гемодинамики, регионального кровотока, микроциркуции и реологических свойств крови в литературе практически отсутствует.
Цель исследования
На основании сопоставления клинических параметров, микроциркуляторных изменений при генерализованной менингококковой инфекции у детей и морфологических характеристик микрососудистого русла в эксперименте научно обосновать дифференцированные схемы интенсивной их терапии.
Задачи исследования
Описать особенности течения менингококковой инфекции, осложненной инфекционно-токсическим шоком, у детей в современных условиях в зависимости от схемы применяемой терапии
Изучить состояние гипофизарно-надпочечниковой системы на основе исследования базального уровня гормонов у детей, больных генерализованными формами менингококковой инфекции.
Провести моделирование менингококковой инфекции в экспериментальных условиях и изучить морфофункциональное состояние микроциркуляторного
6 русла в жизненно важных органах и экстраорганных кровеносных сосудах белых крыс при экспериментальной менингококковой инфекции.
Оценить состояние микроциркуляции и резервные возможности венозной системы у детей с генерализованными формами менингококковой инфекции
Предложить клинико-морфологическое обоснование терапевтических подходов при генерализованных формах менингококковой инфекции у детей.
Разработать научно обоснованные дифференцированные схемы интенсивной терапии детей, больных генерализованными формами менингококковой инфекции.
Научная новизна.
Впервые предпринят новый методический подход к изучению менингококковой инфекции в условиях сопоставления клинических экспериментальных показателей, проведена комплексная оценка состояния микроциркуляции у детей с генерализованными формами менингококковой инфекции. Использована методика динамической флебодебитометрии, позволяющая проводить мониторное наблюдение за состоянием резервных возможностей венозной системы у детей, больных генерализованными формами менингококковой инфекции.
В результате моделирования генерализованных форм менингококковой инфекции в эксперименте получены новые экспериментально-морфологические данные о значении портальной системы в развитии централизации кровообращения, о роли эндотелия в развитии ишемии жизненно важных органов и стойком снижении артериального давления у животных с экспериментальной менингококковой инфекцией.
В результате анализа клинико-морфологических соотношений впервые получено клинико-морфологическое обоснование эффективности фармакологических доз глюкокортикоидных гормонов при генерализованных формах менингококковой инфекций.
7 Разработаны научно обоснованные дифференцированные схемы интенсивной терапии детей с генерализованными формами менингококковой инфекции, осложненной инфекционно-токсическим шоком.
Практическая значимость
Полученные данные расширяют возможности врача педиатра, инфекциониста и позволяют дифференцированно подходить к обследованию и лечению детей с генерализованными формами менингококковой инфекции. Внедрение в клиническую практику современных методов контроля за состоянием венозного кровотока позволяет осуществлять дифференцированный подход к лечению. Комплексная индивидуальная терапия с использованием научно обоснованных доз глюкокортикоидных гормонов в сочетании с инфузионной терапией, проводимая на основе данных мониторного наблюдения за состоянием центральной гемодинамики и микроциркуляции с учетом выделенных фаз развития отека головного мозга, позволяют значительно ускорить выведение больных с генерализованными формами менингококковой инфекции из критического состояния и снизить летальность при развитии у них инфекционно-токсического шока.
Положения, выносимые на защиту:
Представления о зависимости особенностей течения генерализованных форм менингококковой инфекции у детей от применяемой терапии определяет целесообразность проведения клинико-морфологических сопоставлений с целью оптимизации схем лечения менингококковой инфекции в педиатрической практике.
Полученные данные о состоянии гипофизарно-надпочечниковой системы и микроциркуляторного русла при генерализованных формах менингококковой инфекции могут служить основой для клинико-морфологического обоснования принципов лечения детей с этим заболеванием
Дефицит циркулирующей крови при менингококковом инфекционно-токсическом шоке, ведущий к геморрагическому некрозу жизненно важных органов, возникает как следствие «восходящей констрикции» магистральных артерий (наружных сонных, верхней брыжеечной, бедренных, подключичных) и депонирования крови в системе воротной вены.
Применение научно обоснованных схем интенсивной терапии с использованием глюкокортикоидных гормонов, у детей больных генерализованными формами менингококковой инфекции позволяют снизить летальность при развитии у них инфекционно-токсического шока, так как позволяет устранить «ригидность» эндотелия микрососудов, констрикцию магистральных артерий и восстановить перистальтику в системе воротной вены.
Апробация работы
Материалы работы были доложены: на областной конференции медицинских работников (Куйбышев, 1987), на юбилейной сессии «Куйбышевскому медицинскому институту 70 лет» (Куйбышев, 1089), на ХХУ научно-практической конференции, посвященной 120-й годовщине со дня рождения В.И. Ленина (Ульяновск, 1990), на международной научно-практической конференции «Экология и здоровье человека» (Самара, 1995), на международной ХХІУ научной конференции профессорско-преподавательского состава Военно-медицинского факультета при Куйбышевском медицинском институте (Куйбышев, 1991), на съезде врачей - инфекционистов (Суздаль, 1992), на 111 и 1У съездах акушеров-гинекологов, педиатров и терапевтов «Здоровая семья - аспекты и проблемы», Самара, 1993, 1996), на научно-практической конференции «Самарскому государственному медицинскому институту-университету - 75 лет (Самара, 1995), на конференции, посвященной 60-летию службы скорой помощи г. Самары (Самара, 1995), на 1У
9 Всероссийской конференции с международным участием «Экология и здоровье человека» (Самара, 1997), на 11 Международной конференции «Современная вакцинология» (Пермь, 1998), на VI и VIII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 1999, 2001), на I Конгрессе педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» (Москва, 2002).
Внедрение в практику
Результаты исследования внедрены в клиническую практику Самарской городской детской инфекционной больницы №1, инфекционной клиники Самарского государственного медицинского университета, детских инфекционных больниц и детских инфекционных отделений городов Тольятти, Сызрани, Новокуйбышевска, центральных районных больниц Самарской области.
Результаты исследования изложены в методических рекомендациях и справочниках («Справочник по инфекционным заболеваниям у детей». -Самара, 1995, 1998. - 207с; «Справочник по неотложной помощи при основных синдромах, возникающих у детей с острой инфекционной патологией». - Самара, 1997. - 48 с),
Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре детских инфекций, на кафедре инфекционных болезней Самарского государственного медицинского университета.
Современные клинико-патогенетические аспекты менингококковой инфекции у детей
Нарушение кровообращения в терминальном русле при генералированных формах менингококковой инфекции всегда сочетается со значительными изменениями в системе гемостаза - в его сосудистом, плазменном и тромбоцитарном звеньях [132, 39,117,139,140].
Первоначальной причиной повреждения сосудистой стенки, является сочетание действия эндотоксинов микроорганизмов и патогенных иммунных комплексов [24, 17,18, 60,155].
Возникающие морфологические изменения заключаются в выраженном отёке, нарушении непрерывности эндотелиального слоя, с последующим некрозом стенки сосудов. В клетках эндотелия наблюдается вакуолизация и исчезновение ядер, что подтверждается световой и электронной микроскопией [172, 173]. Определённую роль играют и различные протеолитические ферменты, высвобождающиеся из лизосом сегментно-ядерных гранулоцитов, гранул тромбоцитов и других клеток [90, 91, 130, 131]. Безусловно, на сосудистую стенку оказывают влияние различные вазоактивные вещества, в частности хинины, так циркуляция свободных хининов в ликворе оказывает прямое влияние на сосудистую систему центральной нервной системы и способствует развитию церебральных нарушений, возникающих у детей при менингококковом менингите [86, 89, 167]. Снижение резистентности сосудистой стенки к действию эндотоксина и других повреждающих факторов способствует также уменьшение содержание в крови дегидроаскорбиновой и аскорбиновой кислот [64] и предрасполагает к увеличению сосудистой проницаемости, нарушение микроциркуляции, сопровождающееся застоем и стазом крови [84, 85, 114].
Наибольшая выраженность этих нарушений отмечается в случаях менингокковой инфекции с тяжёлым и очень тяжёлым течением [1, 24, 25, 90, 91,114].
В результате нарушения целостности эпителиального слоя сосудов усиливается их проницаемость, что способствует выходу в сосудистое русло веществ, влияющих на систему гемокоагуляции. Отмечаемые при этом изменения коагуляционных свойств крови приводит к последующему микро-тормбообразованию [7, 8, 9, 130, 131].
Следствием повреждения эндотелия сосудов является выход эритроцитов из сосудистого русла через капилляры (диапедезные геморрагии), носящие микроциркуляторный характер [9].
По мнению Д.Н. Зубаирова (1966), геморрагии могут возникнуть тогда, когда появляется в стенке отверстие, величина которого достаточно для прохождения эритроцита из просвета сосуда. Первичное повреждение эндотелия капилляров одновременно с нарушением проницаемости сосудов сопровождается усилением свёртывания крови и развитием тромбогеморрагичеекого синдрома [132,165,141].
Материал и методы исследования
Работа основана на изучении результатов обследования и лечения 143 детей в возрасте от 3 месяцев до 14 лет, находившихся в детской инфекционной больнице №1 г. Самары с различными формами менингококковой инфекции. Рандомизация по полу и возрасту показала преобладание больных мужского пола: мальчиков было 89, девочек - 54. При этом в большинстве случаев среди заболевших были дети первых трёх лет жизни (83,1%). Среди наблюдавшихся детей чаще встречались больные со смешанной формой менингококковой инфекции (48,5%). Диагноз менингококцемия был поставлен 31,5% пациентов, диагноз менингит - 20,2%.
Инфекционно-токсический шок был определен у 73,3% больных с менингококцемией и у 47,8% детей со смешанными формами менингококковой инфекции. Дети с инфекционно-токсическим шоком (69 человек) получали лечение по разработанной нами схеме и составили основную группу наблюдения.
Все пациенты были обследованы по протоколу, принятому в инфекционных клиниках при менингококковой инфекции. Кроме общеклинических методов исследования у детей определяли почасовой диурез, артериальное давление, показатели гемоконцентрации, центрального венозного давления, динамической флебодебитометрии. Состояние резервных возможностей венозной системы оценивали по показателям дополнительного инфузионного расхода и дополнительного эксфузионного расхода, а состояние микроциркуляторного русла - на основании данных капилляроскопии ногтевог зо ложа
Функциональное состояние гипофизарно-надпочечниковой системы оценивалось по уровню в плазме крови адренокортикотропного гормона и кортизола. Содержание гормонов в плазме крови определялось радиоиммунологическим методом с помощью коммерческих радионуклеидных тест-наборов для in vitro диагностики: АСТН ("Cis bio international", Франция), Cortisol Ria kit.
Обследование больных менингококковой инфекцией на содержание изучаемых гормонов проводили в острый период заболевания (1, 2, 5 дни заболевания). Анализируемые данные сравнивали с результатами обследования практически здоровых детей того же возраста и значениями паспортных показателей, указанных в аннотациях к наборам.
Для радиоиммунного определения гормонов использовали образцы венозной крови, полученной при пункции локтевой вены. Взятие крови было стандартизировано временем. Забор крови в объеме 5 мл производился с 7 до 8 часов утра. В порцию крови, которую предстояло исследовать на содержание адренокортикотропного гормона, кортизола добавляли 0,5 мл раствора ЭДТА (по 0,1 мл на каждую пробирку). Затем перемешивали, переворачивая пробирку, закрытую пленкой и центрифугировали. Автоматическими пипетками со сменными наконечниками полученные материалы распределяли в пластиковые пробирки емкостью 1,5 мл, маркировали и хранили в лабораторном морозильнике при температуре - 24С. Все радиоиммунологические исследования проведены в радиоиммунологической лаборатории in vitro диагностики кафедры лучевой диагностики (зав. кафедрой - профессор И.П. Королюк) Самарского государственного медицинского университета.
Особенности течения генерализованой менингококковой инфекции у детей в современных условиях. (клинические наблюдения)
Под нашим наблюдением находились 143 больных генерализованными формами менингококковой инфекции в возрасте от 3 месяцев до 14 лет, лечившихся в ДИБ № 1 г. Самары за период с 1986 по 2000 год.
Диагноз ставился на основании анамнеза, эпидемиологической ситуации, жалоб больного, данных соматического и неврологического обследования, результатов параклинических методов исследования (спинномозговой жидкости, общего анализа крови и др.). Бактериологически диагноз был подтверждён у 27 (18,9%) больных, при этом высев менингококка из ликвора отмечен у 8, а из носоглотки 19 детей. Бактериологическое подтверждение диагноза (обнаружение менингококка в толстой капле крови) получено у 46 (32,2%) пациентов, заболевших генерализованными формами менингококковой инфекции. В большинстве случаев, у 69 детей (48,2%) диагноз был поставлен на основании характерных клинических симптомов, типичных изменений со стороны спинномозговой жидкости, периферической крови.
Необходимо отметить, что больше половины детей (70%) было госпитализировано в первые два дня заболевания, что свидетельствовало о своевременной диагностике менингококковой инфекции на догоспитальном этапе (таблица 2). возрасте до года, при этом наши наблюдения показывают, что наиболее часто ошибки были в постановке диагноза менингит. Чаще всего выставлялись ошибочные диагнозы: ОРВИ с нейротоксикозом, грипп, пневмония, острые желудочно-кишечные заболевания, корь и т.д.
Все больные были распределены на три группы в зависимости от формы заболевания. Наиболее часто встречалась смешанная форма заболевания (48,3%), реже - менингит (20,1%). Нами была выделена также ещё одна группа больных с гипертоксической формой заболевания, которая осложнилась инфекционно-токсическим шоком (таблица 3).
Состояние гипофизарно-надпочечникой системы у детей, больных генерализованной менингококковой инфекцией
Клиническое течение менингококковой инфекции у детей, особенно в раннем возрасте, во многом зависит от состояния гипофизарно-надпочечниковой системы.
Большинство авторов [44, 84, 85, 164] установили, что в острый период болезни отмечается значительная активация коры надпочечников. Это является адекватной реакцией на любой стресс, в том числе инфекционный. Что касается состояния глюкокортикоидной активности при инфекционно-токсическом шоке, особенно III степени, то следует отметить противоречивость результатов. Ряд исследователей установили значительное повышение содержания кортикостероидных гормонов в крови при инфекционно-токсическом шоке III степени [44, 151], другие выявили значительное снижение кортизона в крови, а также выделение 17-оксикетостероидов с мочой [20].
Установлено, что основная роль в регуляции биосинтеза глюкокортикостероидов принадлежит гипофизу, секретирующему адренокортикотропный гормон, под влиянием которого увеличивается вес надпочечников, повышается в них содержание белка, РНК, ДНК и концентрация кортикостероидов в крови. Известно, что продукция адренокортикотропного гормона зависит от уровня кортикостероидов, главным образом, гидрокортизона в крови, т.е. гипофиз и кора надпочечников функционируют по типу обратной связи.
В доступной нам литературе исследование функции коры надпочечников в основном осуществлялось определением 17 - оксикетостероидов в моче, при этом не учитывалась связь с выработкой гипофизом адренокортикотропного гормона. Имеется недостаточное количество работ по радиоиммунологическому определению в крови концентрации адренокортикотропного гормона и кортизола (особенно у детей с инфекционно-токсическим шоком III степени) в зависимости от степени шока, периода его развития.
У 46 больных с генерализованными формами менингококковой инфекции изучено содержание кортизола и адренокортикотропного гормона в плазме в зависимости от формы заболевания и периода острого процесса. Кровь исследовалась в разгар заболевания на 1, 2, 3 день. У 13 детей отмечался инфекционно-токсический шок I степени, у 11 - II степени, у 9 больных - III степени, причём 4 из них погибли на 2-е сутки болезни. Гнойный менингит был у 13 обследованных. Контрольную группу составили 10 практически здоровых детей. Радиоиммунологическое исследование в крови концентрации адренокортикотропного гормона и кортизола проводили с использованием стандартных тест-наборов.
Состояние микроциркуляторного русла белых крыс при экспериментальной менингококковой инфекции (морфологические исследования)
Большинство лабораторных животных мало восприимчивы к менингококковой инфекции. Подкожное, внутрибрюшное и внутривенное введение различных штаммов менингококка мышам, крысам, морским свинкам и кроликам оказывалось не эффективным. Лишь при интрацистеральном введении кроликам суточной культуры менингококка типа А удалось вызвать развитие у них менингококкового менингита. При этом гибель животных наступала в течение первых 2-х суток от остановки дыхания. Именно эта модель и используется в настоящее время для экспериментальной апробации новых лекарственных препаратов для лечения менингококкового менингита.
В работе использована модель экспериментальной менингококковой инфекции, при которой инфицирование крыс достигалось путем внутрибрюшинного введения суточной культуры менингококка типа А в дозе 10 8 микробных тел. Признаки заболевания начали проявляться через 8-10 часов после заражения. Крысы становились вялыми, тяжело дышали, шерсть была взъерошена, глаза мутные. Затем наблюдалось повышение температуры тела до 38,5-40,0С, появлялся тремор, возбуждение сменялось заторможенностью, нарастала слабость, развивались парезы и паралич конечностей. В состоянии полной прострации на вторые сутки после заражения погибли 5 крыс (18,5%). Через 2-е суток погибли 7 крыс (25,9%), через 3-е суток - 5 крыс (18,5%), через 4 суток - 6 крыс (2,2%), через 5 суток - 3 крысы (11,1%). Одна крыса осталась жива и наблюдалась в течение 30 суток, после чего была выведена из опыта.
При патологоанатомическом исследовании погибших крыс в полости брюшины всегда обнаруживалось значительное количество желточной среды, смешанной с экссудатом. Отмечалось полнокровие внутренних органов и головного мозга, гиперемия и утолщение стенки кишечника, метеоризм, увеличение селезёнки. При гистологическом исследовании головного мозга в первый день после заражения определялась обильная инфильтрация мягкой мозговой оболочки нейтрофильными лейкоцитами (Рис. 8). На второй день после заражения инфильтрация мягкой мозговой оболочки становилась диффузной, появлялись очаги периваскулярного отёка, определялось резкое полнокровие сосудов и очаговые кровоизлияния в сером веществе мозга. Лейкоцитарная инфильтрация в мягкой мозговой оболочки в отдельных участках, чаще всего в задней черепной ямке, переходила на кору головного мозга. В последующие дни (3-6 дни эксперимента) острые воспалительные явления в мягкой мозговой оболочке стихали, а на месте воспалительной инфильтрации в коре мозга наблюдалось значительная гибель нейтроцитов, облитерация и склеротические изменения элементов микроциркуляторного русла.
В большинстве случаев твёрдая мозговая оболочка погибших крыс выглядела блестящей, белесоватого цвета, мягкая мозговая оболочка - тонкой и отёчной, мозговое вещество дряблой, тестоватой консистенции, кора мозга - с уплощенными извилинами. В желудочках мозга определялось небольшое количество прозрачной желтоватой жидкости. Эта ситуация, вероятнее всего, связана с резким уменьшением продукции ликвора. Вследствие этого развивался синдром церебральной гипотензии, имеющий в своей основе гиповолемию в системе внутренних сонных артерий. Уменьшение диаметра их на 35-50% от нормы определялось на значительном протяжении, начиная от бифуркаций наружных сонных артерий вплоть до основания черепа. Диаметр пиальных артерий также значительно (на 31,2+2,9 %) уменьшался. В мягкой мозговой оболочке были обнаружены достоверные морфофункциональные признаки изменения её микроциркуляторного русла.
