Введение к работе
. Актуальность проблемы.
В последние десятилетия в структуре нефропатий доминируют
врожденные, генетически детерминированные заболевания, а также
полнгеннонаследуемые болезни, развивающиеся при
мультифакториальных воздействиях (Фокеева В. В., 1978, 1992; Маковецкая Г. А., 1987; Дегтярева Э. М., 1989; Игнатова М. С, Вельтищев Ю. Е., 1989; Маркова И. В., Неженцев М. В., Папаян А. В., 1994; Вельтищев Ю. Е., 1995; Вялкова А. А. и др., 1995; Royer Р., 1980).
Констатация этого положения связана с внедрением более совершенных методов диагностики, использования современных биохимических исследований, программ массового обследования и генетического анализа (Юрьева Э. А., 1979; Игнатова М. С. и др., 1986, 1994, 1995; Силина Э. М., Полюдов С. И., 1980; Ситникова В. П., 1980; Албегова Д. В. и др., 1990,1993; Коровина Н. А. и др., 1995).
В литературе отмечаются данные, что в семьях детей с дизметаболическимн нефропатиями обнаружены многочисленные заболевания, в том числе аллергического, обменного характера, с поражением различных органов и систем, связанные с семейной нестабильностью клеточных мембран (Байгильдина Л.. М., 1987; Ишкабулов Д., 1980; Османов И. М., 1988; Вельтищев Ю. Е., Юрьева Э. А., 1989; Балтаев У. Б., 1990; Кетова Т. Г., 1990).
В экологически неблагоприятных регионах имеет место причастность средозых факторов к этому семейному феномену (Смурова В. П. и др., 1994, 1995; Трухина О. Н., 1994; Резник Н. В. и др., 1995).
-.2
Подчеркивается роль иммунных факторов,
прсдраспологающих к развитию заболеваний различного генеза почек у детей: снижение секреторных иммуноглобулинов А, нарушение завершенности фагоцитоза, дисиммуноглобулинемии, дисбаланс функциональной способности определенных пулов Т-лимфоцнтов. различные типы реагирования мембранных маркеров лимфоцитов (Смурова В. П., 1977; Коровина Н. А., 1979: Сергеева Т. В.. 1988; Вялкова А. А.. 1989, 1995; Копылева О. Д., 1989; Корнеева В. А., 1992; Едунрва Г. А., 1994; Feehally J. et ні., 1992; Kawaquchi M. et aL 1993; Yokoo A. et al., 1993; Ravnskov U., 1994).
При наличии предрасположенности иммунного или обменного характера развитие нефроиатии связано со структурными изменениями органов мочевой системы (Харина Е. А., 1981). В последние десятилетия имеются участившиеся случаи дизэмриогенеза почек при болезнях органов мочевой системы. При этом не исключается роль внутриутробной вирусной инфекции, извращающей созревание ткани почек плода (Лозовская Л. С. и др., 1976. 1978, 1983; Хелленов Э. А., 1993; Brown G. С, Karunas R. S., 1972).
Несмотря на то, что в литературе имеются сообщения о внутриутробных вирусных. инфекциях, их "вертикальной" передаче ребенку, а также в постнатальном периоде — о неоднократно перенесенных острых вирусных заболеваниях, тем не менее значение вирусов в формировании как патологии почек, так и органов пищеварения не может считаться достаточно изученным.
Кроме того, у детей с патологией почек отмечается заинтересованность органов пищеварения (Усов И. Н. и др., 1989;
Копылева О. Д. и др., 1992; Лагутина Л. Е. и др., 1993; Синявская О. А. и др., 1993). Однако, неясно: имеет ли место сочетанная (изолированная) патология органов мочевой системы (ОМС) и органов пищеварения или есть и общие этиологические и патогенетические механизмы их развития.
С этих позиции возникает необходимость дальнейшего изучения причинно значимых факторов в развитии патологии почек и одновременным поражением органов пищеварения, определении при этом этиологической и патогенетической роли вирусов, их значимости в условиях экспериментальной модели, особенности клинического течения сочетанной патологии. Своевременность подобного рода исследований связана и с тем, что до настоящего времени не разработаны вопросы терапии патологии ОМС и органов пищеварения, ассоциированных с персистируюшей вирусной инфекцией.
Цель работы: определить роль приобретенных, врожденных и наследственных факторов в развитии заболеваний почек и органов пищеварения для разработки принципов их лечения и предупреждения прогрессирования заболеваний.
Задачи исследования:
1. Определить факторы предрасположения в возникновении патологии органов мочевой системы и пищеварения у детей. 2. Путем сопоставления данных анамнеза и резуглтатов вирусологических, серологических исследований установить показатели высокого риска вирусного
инфицирования и возраст детей при манифестации заболеваний почек.
-
Выявить характер, частоту и структуру нефрологической патологии и состояний наследственного и врожденного предрасположений к заболеваниям почек у детей, где в семьях имеется патология органов мочевой системы.
-
Установить роль энтеровирусов Coxaki В в развитии заболеваний органов мочевой системы и пищеварения у детей. .
-
На экспериментальной модели острой и хронической Coxaki В вирусной инфекции у мышей определить возрастные особенности поражений почек и органов пищеварения (у новорожденных, зрелых, половозрелых).
-
Проанализировать частоту латентной или хронической рецидивирующей вирусной инфекции (Coxaki В, вируса гепатита В, вируса простого герпеса (I и V типа)) у детей с заболеваниями почек к органов пищеварения.
-
Определить особенности клинических проявлений сочетанной вирусассоцнированной патологии почек и органов пищеварения.
-
Установить выраженность синдрома эндогенной интоксикации у наблюдаемых больных в зависимости от активности патологического процесса, состояния функций почек и печени.
-
Обосновать, разработать «и апробировать практические рекомендации по обследованию и лечению нефрологических больных с сопряженной патологией органов пищеварения, наличием синдрома эндогенной интоксикации.
Научная новизна исследования.
При многолетнем наблюдении детей с патологией органов
мочевой системы выявлена высокая частота (72%) развития у них
їаболеваний органов пищеварения, . обнаружена
мультифакториальная природа патологии с наличием наследственных, врожденных и средовых влияний.
На основании комплексного вирусологического и
:ерологического исследований установлена высокая частота
іссоциации заболеваний почек различного генеза
[гломерулонефрит, тубулоинтерстициальный нефрит
Зактериальпый и абактериальный) с латентной и хронической рецидивирующей вирусной инфекцией.(97,6%), что в 3 раза чаще, іем в контрольной группе (30,8%).
В течение от 6 мес. до 5 лет наблюдения за больными эбнаружены антитела в стационарно высоких титрах к штеровирусу Coxaki В — у 30%, у 18,5% детей отмечены маркеры шруса гепатита В. Ассоциация антител к вирусу Coxaki В и трусам гриппа и парагриппа выявлена у 24% больных, к вирусу іростого герпеса и цитомегаловирусу-зарегистрирована у 28,8% іетей.
При наличии заболеваний почек у матери вероятность >азвнтия патологии ОМС у детей составила 0,8. В семьях, тягощенных по нефропатиям, зарегистрированы различные аболевания почек.
Впервые параллельными исследованиями в клинике и ксперименте получены доказательства этиологической роли нтеровирусов Coxaki В в возникновении полиорганной іатолопш (почек, печени, поджелудочной железы). При наличии
хронической патологии органов пищеварения у детей с заболеванием почек обнаружен прирост антител к вирусам Coxaki В1, ВЗ, В5. В активный период заболеваний почек у детей выявлено нарастание антител к 2,4,5 серотипам Coxaki В.
На экспериментальной модели острой и хронической
энтеровирусной Coxaki В4 инфекции (в течение 6 мес.) у
беспородных белых мышей 3 — 4-недельного возраста при
отсутствии внешних проявлений болезни у животных
установлены высокая диссеминация (выделение вируса из тканей
почек, печени, поджелудочной железы, бурого жира и мышц) и
длительная перснстенция вируса Coxaki В (до 180 дней), развитие
пролнферативного, мембранозно-пролиферативного гломеруло-
нефрита, очагового панкреатита и гепатита, что дополняет и
расширяет представление о развитии полиорганной патологии.
При этом у инфицированных животных выявлены протеинурия,
микрогематурия, оксалатно-кальциевая и фосфатная
кристаллурия. При сохранной азотвыделительной функции почек
у животных отмечено достоверное увеличение уровня
циркулирующих иммунных комплексов (р < 0,05). Обнаружено
при электронной микроскопии почек неоднородность структуры
базальной мембраны и поражение всех трех клеточных элементов
капилляров клубочков, развитие тубуло-интерстициального
компонента, отек стромы, коллагенообразование, изменение
сосудов интерстиция. У новорожденных мышей в связи с
повышенной чувствительностью к вирусу Coxaki В4 найден
значительный токсический эффект и выраженные некротические
изменения в почках, печени и поджелудочной железе с
последующей гибелью животных в первые 4 — 5 дней. Доказана
возможность внутриутробного энтеровирусного инфицирования
шодов у зараженных Сохакі В4 инфекцией у мышей, іедоразвитие плода, гибель беременных мышей и новорожденных кивотных. Методом иммунофлуоресценции выявлен вирусный інтиген Coxaki В в эпителии извитых канальцев почек у (кспериментальных животных.
У 82,4% детей установлен высокий риск внутриутробного іаражения вирусами с последующей манифестацией заболевания точек в различном возрасте.
Впервые в нефрологии в период манифестных проявлений :очетанных заболеваний почек различного генеза и органов іишеварения у детей диагностирован синдром эндогенной интоксикации (СЭИ) IV, III, II степени; который сохранялся и в іернод клинико-лабораторной ремиссии (СЭИ I степени). Установлено, что используемые показатели СЭИ, определяющие ггепень его выраженности — интегральная величина, характеризующая не только тяжесть состояния больного, но и адаптационные реакции организма, выражающиеся изменениями биохимических, коагуляшюнных. оптических и струк-турных (молекулярных) свойств крови (появление кристаллов: сферолитов, лучистых, игольчатых).
Комплексные серо-вирусологические, иммунологические,
геморгологические исследования позволили научно обосновать
новые принципы терапии вирусассоциированных заболевания
почек и органов пищеварения с использованием протнвовируекгйт
и лммуномодулируюшей терапии (иммуноглобулин
напр.азленного действия, человеческий лейкоцитарний интерферон, лейкинферон), а также адекватной дгтоїгсикационной терапии ддя ликвидации СЭИ.
Практическое значение работы.
Результаты проведенных исследований свидетельствуют с высокой частоте сочетания заболеваний почек и органов пищеварения у детей (72%). У большинства больных отмечаются ненровегетативные дисфункции как следствие перенесенной перинатальной энцефалопатии, что требует комплексного обследования больных, особенно в условиях неблагоприятной экологической среды обитания.
Доказана мультпфакториальная природа заболеваний почек и органов пищеварения с наличием наследственных, врожденных и средовых воздействий на плод, новорожденного, что отражается на характере течения нефропатий (случайное их выявление, торпндное, волнообразное), последнее вызывает несвоевременную диагностику и развитие ХПН.
Полученные данные обосновывают необходимость тщательного изучешш анамнеза, клинического обследования больных, а также комплексного вирусологического, серологического, иммунологического обследования детей с патологией ОМС и пищеварений. В активный период заболевания почек 'необходимо определять степень синдрома эндогенной интоксикации, отражающего клиническое состояние больного, глубину изменений коагуляииониых, агрегацнонных. оптических и структурных (молекулярных) свойств крови.
Показана целесообразность применения на фоне
традиционной терапии патолопш почек и органов пищеварения
иммуномодулирующих препаратов: иммуноглобулин
"направленного действия" (нормальный иммуноглобулин человека с высоким титром антител к энтеровирусам группы
Сохакі В), лейкинферон. человеческий лейкоцитарный интерферон, реаферон. Для ликвидации СЭИ осуществлять детоксикацнонную терапшо в зависимости от степеїш тяжести: экстракорпоральные методы, инфузионнач терапия, энтеральная сорбция, гепарин, дезагреганты, контрикал*
Положения, выносимые на защиту.
-
Проведенные вирусологические и серологические исследования у нефрологических больных с новых позиций раскрывают вклад вирусов в развитие патологии. Вирусы, будучи возбудителями известных инфекций, могут быть участниками развития тяжелых патологических процессов, свойственных соматическим заболеваниям, что значительно расширяет существующее представление о их значении в. этиологии и патогенезе патологии ОМС и органов пищеварения у детей и дает основание для развития нового направления в лечении. Доказано как в клинике, так и у экспериментальных животных поражения ОМС и пищеварения обусловлены:; персистентной вирусной инфекцией.
-
В случаях атипичного клинического течения заболеваний почек различного генеза диагностирована патология органов пищеварения. Тяжесть состояния больного с сочетанной патологией ОМС и пищеварения связана не только с активностью патологического процесса в органах, но и с различной степенью нарушения функций указанных систем, особенно у детей с ОПН и ХПН. Диагностируемые в этих ситуациях выраженные проявления синдрома эндогенной интоксикации (IV - III
степени) обусловлены глубокими нарушениями обмена
иммунологической реактивности.
3. Обоснована необходимость применения противовирусно
и иммуномодулирующей терапии при лечении сочетанно
патологии ОМС и пищеварения с использование!
иммуноглобулина направленного действия (с титрої
антител к энтеровирусам Coxaki В — 1:128
лейкинферона, человеческого лейкоцнтарног
интерферона наряду с традиционной терапией. Ї проведении детоксикации для ликвидации СЭИ зависимости от степени эндогенной интоксикации IV -назначаются: экстракорпоральные методы, инфузнонна терапия, энтеросорбция; ингибиторы протеолизг антикоагулянтная, дезагрегантная терапия (гепарщ трентал, курантил и др.).
Внедрение результатов работы.
Результаты диссертационной работы обобщены в учебне
методическом пособии МЗ РСФСР "Клинико-диагностически
критерии заболеваний почек у детей и реабилитация больных
нефрологической патологией" (Свердловск, 1985
предназначенном для студентов V — VI курсов медицинског института, а также врачей-педиатров; в методически рекомендациях МЗ РСФСР "Комплексная терапия пиелонефрит у детей" (Оренбург, 1987), ориентированных на врачей-педиатрої нефрологов.
Материалы работы включены в методические рекомендаци "Боли в животе", Свердловск, 1979; справочно-методическс пособие "Лечение и реабилитация детей с различным
*
матическими заболеваниями". Екатеринбург, 1993; учебно-тодические рекомендации "Система ранней диагностики болеваний почек в детском возрасте и особенности сочетания их іатологпей органов пищеварения", Екатеринбург, 1993.
Методические рекомендации внедрены в работу
фрологического центра Свердловской области,
строэнтерологического отделения Областной детской іинической больницы, нефрологических отделений 9 югопрофильной больницы и 10 детской больницы г. катеринбурга, в практической деятельности районных гфрологов г. Екатеринбурга, Свердловской области (г. Нижний агил, Каменск-Уральский), а также в Уфе, Оренбурге.
Материаш диссертации включены в учебный курс Педиатрия" для слушателей ФУВ при Уральском эсударственнсм медицинском институте, а ныне Уральской едицинской академии и для студентов педиатрического акультета. Фрагмент диссертации изложен в монографии Эктеровирусная инфекция: новые аспекты", Новосибирск, Наука", Сибирское отделение, 1990 г.
Апробация работы.
Основные положення работы доложены на IV Симпозиуме еднатров-нефрологов социалистических стран (Москва. 1986); на ретьем Всесоюзном съезде нефрологов (Киев, 1986 Сошагцании о педиатрии УМС МЗ РСФСР и заседании ззрфоигэтюй омиссии по нефрологии (Куйбышев, 1986); VIII Всесоюзном ленуме нефрологов (Новосибирск, 1988); на Всесоюзной онференции педиатров-нефрологов (Винница; 1990); на научно-ірактической конференции по реабилитации детей с различными
соматическими заболеваниями (Петрозаводск, 1992); на пленуме проблемной комиссии "Полиомиелит и другие энтеровнрусные инфекции. Значение энтеровирусов в висцеральной патологии." (Москва, 1984); на VII Всесоюзной конференции по Физиологии почек и водно-солевого обмена (Чернигов, 1985); на заседании Екатеринбургского филиала Всероссийского общества детских врачей (Екатеринбург, 1985, 1986, 1987, 1989, 1990); на научно-практических конференциях врачей-педиатров г. Екатеринбурга (1989, 1990, 1991. 1992), нефрологов и урологов России (Омск, 1993; Оренбург, 1994); на учредительной конференции научного общества нефрологов России (1992); на международной научной конференции: "Актуальные проблемы экологической хронобиологии и хрономедицины" (Екатеринбург, 1994); на научно-практической конференции "Актуальные проблемы современной вирусологии" (Екатеринбург, 1995); годичных конференциях Уральского государственного медицинского института (1983, 1990, 1995).
По материалам диссертации опубликовано 45 научные работы в центральной и местной печати.
Объем и структура диссертации.