Введение к работе
Актуальность темы исследования
Хронический гепатит С (ХГС) - наиболее часто встречающееся хроническое диффузное заболевание печени. С начала выявления инфекции наблюдалось неуклонное увеличение числа инфицированных в мире от 170 млн. до 200 млн. человек, что подтверждает динамика заболеваемости ХГС в Российской Федерации. В России с 1999 года - года введения обязательной регистрации хронических вирусных гепатитов, заболеваемость ХГС выросла с 12,9 случаев на 100 тысяч населения до 40,9 случаев на 100 тысяч населения в 2009 году (Вирусные гепатиты в Российской Федерации: справочник, 2010). Следует подчеркнуть, что максимальная заболеваемость преимущественно встречается у лиц молодого трудоспособного возраста (Вирусные гепатиты в Российской Федерации: аналитический обзор, 2016).
Значение HCV-инфекции как важнейшей медико-социальной проблемы определяется в первую очередь высоким риском развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (Шахгильдян И.В. и др, 2003; Готье С.В., 2008; Карев В.Е., 2016; Walter SR et al., 2011; Starr SP. et al., 2011; Mutimer DJ. et al., 2012). По данным ВОЗ ежегодно в мире умирают от этих последствий ХГС около 399000 человек (Lozano R. et al., 2012; ВОЗ: информационный бюллетень, апрель 2017). Бесспорные успехи достигнуты в лечении ХГС в связи с внедрением в клиническую практику новых противовирусных препаратов прямого действия (Горячева Л.Г. и др. 2014; Лобзин Ю.В. и др., 2015; Гусев Д.А. и др., 2016; Жданов К.В., Козлов К.В., 2016), при этом именно своевременно назначенная противовирусная терапия может быть наиболее результативной мерой борьбы с распространением этой инфекции (Cipriano LE., et al., 2012; WHO: Januay 2014; Durham DP., et al., 2016).
Для клинической практики сохраняется актуальность своевременного выявления HCV-инфекции, определение прогноза течения заболевания у каждого пациента, индивидуальный подход к выбору терапевтической тактики. Своеобразие клинической картины заболевания, а именно длительное торпидное субклиническое течение, служит объективной причиной, затрудняющей ее распознавание и установление истинных сроков инфицирования (Соринсон С.Н., 1997; Жданов К.В., 2000; Майер К.-П., 2004; Лобзин Ю.В. и др., 2006). Известно, что основа прогрессирования ХГС – это темпы развития и степень выраженности фиброза
печени. Нуждаются в дальнейшем изучении механизмы развития фиброза печени, факторы, влияющие на этот процесс.
К известным факторам, влияющим на выраженность фиброза печени при ХГС, относят нарушения углеводно-липидного обмена (Романова М.А. и др., 2010; Антонова Т.В. и др., 2011; Рекомендации по диагностике и ведению взрослых больных гепатитом С, 2013; Ткаченко Л.И., 2016, 2017; Harrison S. A., 2008; et al., 2010; et al. 2010; EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection, 2011). В свою очередь, хроническая HCV-инфекция способна инициировать нарушение эндокринной активности жировой ткани и, как следствие, приводить к нарушению углеводно-липидного обмена (Tiftikci A. et al., 2009; Kukla M. et al., 2010; et al., 2011). В связи с этим, интерес представляет анализ таких признаков нарушения углеводно-липидного обмена как абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность, индекс массы тела у больных ХГС на разных сроках его развития и сопоставление клинико-лабораторных характеристик гепатита со степенью развития фиброза печени.
Внимание исследователей, изучающих патогенетические и клинические
аспекты патологии, сопровождающейся фиброзом тканей, привлекает гликопротеин
галектин-3, который является медиатором фиброза, роста и пролиферации
фибробластов различных тканей (Neil C. et al., 2006; de Filippi, 2010). Отчетливая
связь между уровнем галектина-3 в крови, выраженностью фиброза и
метаболическим синдромом (нарушениями углеводно-липидного обмена)
прослеживается при кардиологической патологии. У больных с фибрилляцией предсердий выявлена связь между уровнем галектина-3 в сыворотке крови и степенью выраженности фиброза миокарда левого предсердия. Обнаружен высокий уровень галектина-3 в сыворотке крови у больных метаболическим синдромом (Драпкина О.М. и др., 2015, 2016; Ионин В.А. и др., 2016).
При хронических заболеваниях печени есть единичные данные, указывающие на связь между уровнем галектина-3 в крови пациентов с выраженностью фиброза печени при неалкогольной жировой болезни печени и стеатогепатите (Драпкина О.М. и др., 2015; Henderson N.C. et al., 2006; Lacobini C. et al., 2010). При этом получены свидетельства связи уровня галектина-3 в крови с нарушениями углеводно-липидного обмена (Weigert J. et al., 2010). Данные об участии галектина-3 в развитии
фиброза печени при ХГС в доступной нам литературе не обнаружены, между тем представляет интерес изучение этого показателя для оценки его значения в развитии фиброза печени у больных ХГС, возможной связи с нарушениями углеводно-липидного обмена.
Степень разработанности темы
Степень выраженности фиброза печени и темпы его прогрессирования при
ХГС являются главным вопросом при составлении индивидуального прогноза
течения заболевания. Однако этот процесс достаточно сложный и многофакторный. Выделены факторы, которые, по мнению большинства исследователей, оказывают влияние на темпы развития фиброза печени при ХГС. К ним относятся возраст пациента на момент инфицирования, пол, сопутствующие хронические вирусные инфекции (например, ХГВ, ВИЧ-инфекция), интоксикации (наркомания, алкоголизм). Установлено, что у больных ХГС с нарушениями углеводно-липидного обмена чаще регистрируется более выраженный фиброз ткани печени в сравнении с пациентами без этих нарушений. Однако в отношении различных нарушений имеются неоднозначные суждения.
Изучаются различные «медиаторы» фиброза, ведется поиск «индикаторов,
маркеров» фиброза, которые могут дополнить представление о патогенезе фиброза
печени при ХГС и иметь диагностическое значение. В связи с этим, интерес
представляет гликопротеин галектин-3, который признан медиатором фиброза
различных тканей, в том числе печени. В настоящий момент имеются описания связи
между уровнем галектина-3 в сыворотке крови пациентов с неалкогольной жировой
болезнью печени, стеатогепатитом и выраженностью фиброза печени.
Перспективными для практики могут быть препараты с антифибротическим эффектом, разрабатываемые на основе ингибиторов галектина-3.
Цель исследования: оценить уровень галектина-3 в крови больных хроническим гепатитом С в сопоставлении с биохимической активностью гепатита, стадией фиброза печени, с учетом наличия у пациентов инсулинорезистентности, абдоминального ожирения, избыточной массы тела.
Задачи исследования:
1. Определить биохимическую активность гепатита и стадию фиброза печени у больных ХГС с разной продолжительностью заболевания, в сопоставлении с
увеличенным индексом массы тела, наличием инсулинорезистентности и абдоминального ожирения.
2. Определить уровень галектина-3 в крови у больных ХГС с разными стадиями
фиброза печени и разной биохимической активностью гепатита.
3. Сравнить уровень галектина-3 в крови у больных ХГС с наличием
инсулинорезистентности и абдоминального ожирения, повышения индекса массы
тела и без признаков нарушения углеводно-липидного обмена.
-
Исследовать корреляционные связи между уровнем галектина-3 и стадиями фиброза печени у больных ХГС с нарушениями углеводно-липидного обмена.
-
Исследовать корреляционные связи между уровнями галектина-3, лептина и адипонектина у больных ХГС на фоне нарушений углеводно-липидного обмена.
Научная новизна исследования
Впервые установлено повышение уровня галектина-3 в крови у большинства больных ХГС, включая пациентов с отсутствием или минимально выраженным фиброзом печени.
Доказано, что уровень галектина-3 при ХГС существенно выше при продвинутых стадиях фиброза печени (F3 - F4 по шкале METAVIR) в сравнении минимальным фиброзом (F0 - F 1).
Впервые показано, что у больных ХГС с продолжительным течением заболевания значительно чаще выявляется абдоминальное ожирение, чем на ранних сроках развития инфекции.
Получены новые данные о значимой связи уровня адипонектина в крови больных ХГС не только с нарушениями углеводно-липидного обмена (индекс массы тела и абдоминальное ожирение), но и с биохимической активностью гепатита (активность АЛТ).
Теоретическая и практическая значимость исследования
Выявлено закономерное повышение уровня галектина-3 в сыворотке крови у
больных ХГС независимо от сроков развития заболевания, биохимической
активности и вирусологических характеристик. Уровень галектина-3 повышен уже на
ранних стадиях формирования фиброза печени, максимально – при тяжелом фиброзе
и циррозе печени. Обосновано прогностическое значение повышения уровня
галектина-3 в крови больных ХГС для выявления цирротической стадии фиброза печени.
Методом многомерного факторного анализа установлена достоверная связь между нарушениями углеводно-липидного обмена и фиброзом печени, уровнем галектина-3 в сыворотке крови и фиброзом печени. При этом уровень галектина-3 в крови и наличие нарушений углеводно-липидного обмена являются независимыми факторами, влияющими на развитие фиброза печени при ХГС.
Методология и методы исследования
Диссертационная работа является прикладным научным исследованием. Теоретическим базисом данной работы является научно-обоснованные данные о том, что на фоне хронического воспаления в ткани печени развивается ее фиброз, который индуцируется высвобождением во внеклеточный матрикс галектина-3. Методологическая база настоящей работы включает в себя общенаучные методы (анализ, синтез, моделирование и индукция), частные научные методы (описание, измерение, сравнение), а так же философский уровень (диалектический метод). Объект исследования: больные хроническим гепатитом С с нарушениями и без нарушения углеводно-липидного обмена.
Предмет исследования: факторы, влияющие на возникновение и
прогрессирование фиброза печени.
Методы исследования: клинические, биохимические, молекулярно-
биологические, иммуноферментные и инструментальные, статистические
(параметрические и непараметрические).
Степень достоверности результатов исследования
Обоснованность выводов обусловлена репрезентативным материалом
исследований, выбором методик исследования, соответствующих поставленным задачам, достаточным количеством наблюдений, статистической обработкой результатов.
Апробация работы
Результаты диссертационного исследования были доложены на VI международном молодежном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения – 2015», СПб, 2015; представлены на III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Социально-значимые и особо опасные
инфекционные заболевания», 1-4 ноября 2016г., г. Сочи; IX Ежегодном
Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням с международным участием. – М., 27 - 29 марта 2017 г.
По теме диссертационной работы опубликовано 5 работ, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Российской Федерации.
Структура и объем диссертации