Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления о хроническом гепатите С и липидном дистресс-синдроме (обзор литературы) .14
Глава 2. Общая характеристика больных. Материалы и методы исследования 43
2.1 Общая характеристика больных .43
2.2 Материалы и методы исследования .56
Глава 3. Поражение печени и изменения висцерального кровообращения у больных хроническим гепатитом С с липидным дистресс-синдромом 72
3.1 Изучение биомаркеров, характеризующих поражение печени при хроническом гепатите С у больных с липидным дистресс-синдромом 72
3.2 Оценка отдельных показателей в системе цитокинов 96
3.3 Результаты ультразвуковой эходенситометрии печени .104
3.4 Оценка желчесинтетической и желчесекреторной функции печени .108
3.5 Анализ состояния ретикулоэндотелиальной системы печени 111
3.6 Анализ нарушений портального и мезентериального кровообращения .113
3.7 Морфологическая характеристика патологических процессов в ткани печени 128
Глава 4. Комплексная оценка изменений в панкреато-билиарной зоне и толстой кишке у больных хроническим гепатитом С с липидным дистресс-синдромом .140
4.1 Структурно-функциональные изменения поджелудочной железы 140
4.2 Структурно-функциональные изменения желчного пузыря 152
4.3 Оценка изменений микробиоценоза, уровня летучих жирных кислот и секреторного иммуноглобулина А в содержимом толстой кишки .160
4.4 Результаты исследования концентрации эндотоксина в сыворотке крови и содержимом толстой кишки 178
Глава 5. Прогностические критерии развития липидного дистресс-сидрома у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С, не получавших противовирусную терапию и у достигших устойчивого вирусологического ответа 184
Глава 6. Эффективность и безопасность противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С с липидным дистресс-синдром и патогенетическое лечение пациентов с устойчивым вирусологическим ответом .199
6.1 Эффективность и безопасность противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С с липидным дистресс-синдромом 200
6.2 Эффективность и безопасность патогенетической терапии у больных хроническим гепатитом С с липидным дистресс-синдромом достигших устойчивый вирусологический ответ .216
Обсуждение результатов исследования и заключение .239
Выводы .273
Практические рекомендации 275
Перспективы дальнейшей разработки темы 277
Список условных сокращений и обозначений 278
Список литературы .282
- Современные представления о хроническом гепатите С и липидном дистресс-синдроме (обзор литературы)
- Изучение биомаркеров, характеризующих поражение печени при хроническом гепатите С у больных с липидным дистресс-синдромом
- Оценка изменений микробиоценоза, уровня летучих жирных кислот и секреторного иммуноглобулина А в содержимом толстой кишки
- Эффективность и безопасность патогенетической терапии у больных хроническим гепатитом С с липидным дистресс-синдромом достигших устойчивый вирусологический ответ
Современные представления о хроническом гепатите С и липидном дистресс-синдроме (обзор литературы)
В настоящее время хронический гепатит С (ХГС) является актуальной медицинской, социальной и экономической проблемой современной медицины, так как имеет повсеместное распространение и является ведущим фактором риска неблагоприятных исходов [24, 34, 36, 45, 84, 93, 264, 265, 399].
В настоящее время HCV-инфекция занимает лидирующую позицию [255]. По данным ВОЗ инфицированных вирусом гепатита С (HCV) насчитывается более 185 миллионов человек. Регистрируется высокая смертность ассоциированная с этим вирусом от цирроза и рака печени [143, 256, 269, 270, 294, 295, 398, 440]. Не только в Российской Федерации, но и во всем мире ищут возможные всесторонние пути решения данной проблемы [1, 138, 261, 283, 340, 399].
Спонтанная элиминация HCV происходит у 14 - 34% зараженных без специфической терапии [71]. У оставшихся развивается хронический процесс в печени, который через 15 - 50 лет у 34% - 48% трансформируется в цирроз печени [18, 42, 60, 71, 102]. Исключительно важным остается для исследователей определение факторов прогрессирования фиброза в печени [49, 253, 267, 297]. Для лечения хронической HCV-инфекции применяется противовирусная терапия (ПВТ) включающая интерферон в сочетании с нуклеозидными аналогами. Однако как показывает практика, данная схема оказалась недостаточно эффективной [62, 67, 83, 121, 175, 423, 345]. В последние годы в качестве этиотропной терапии ХГС применяют препараты прямого противовирусного действия (ПППД) [45, 98, 133, 167, 226, 232, 280]. Безинтерфероновые режимы ПППД с различными механизмами действия рекомендуются в качестве стандартного лечения в разных странах. Но из-за высокой экономической составляющей лечение ПППД остается малодоступным.
Вирус гепатита С и липидный обмен HCV использует липидный метаболизм хозяина на нескольких ключевых этапах жизненного цикла [240, 289, 291, 414, 423, 463]. HCV секретируется из печени в виде высокоинфекционных липовирусных частиц (ЛВЧ), которые на поверхности экспрессируют признаки липопротеиновых частиц, таких как аполипо-протеин C (Апо C) и аполипопротеин E (Апо E) [ 351, 423, 463]. Это доказывает наличие тесной связи между жизнедеятельностью HCV и метаболизмом липидов.
Понимание связи между жизненным циклом HCV и метаболизмом липопро-теинов очень важно, потому что HCV-инфекция является моделью, в которой вирус вызывает хроническую инфекцию, сосуществуя с хозяином одновременно используя метаболизм его липидов [351].
Установлено, что репликация HCV начинается на мембране эндоплазматиче-ского ретикулума [235, 313]. Мембранная сетка содержит неструктурные белки HCV (NS3 / 4A, 4B, NS5A / 5B) и вновь синтезированную рибонуклеиновую кислоту (РНК) HCV. Фосфатидилинозитол-4-киназа IIIa (PI4KIIIa) влияет на образование мембранной ткани путем изменения статуса фосфорилирования белка NS5A HCV [407, 442]. Фаза инициации сборки происходит на цитозольной стороне мембраны эндоплазматического ретикулума, которая взаимодействует с цитозольными липидными каплями [441]. Клеточный белок HCV связывается с ними [278] и затем рекрутируется на место сборки HCV путем взаимодействия с NS2 и NS3-4A [207].
На поздних этапах сборки, формируется липидная оболочка, и гликопроте-ины оболочки E1 и E2 включаются в вирионы [458]. Трансмембранный белок NS2 играет ключевую роль в сборке вирионов, опосредуя взаимодействие незрелых частиц с мембранным гликопротеином E1 / E2 [214, 424]. Возникающие вирусные частицы объединяются с пре-липопротеином очень низкой плотности (ЛПОНП) во время созревания [292]. Таким образом, липиды просветных жировых капель, Апо B-100, Апо E и Апо C участвуют в генерации ЛВЧ, которые образуют настоящие гибридные частицы HCV с ЛПОНП [435]. Однако апо B-100 не всегда является основным составляющим для морфогенеза HCV-ЛВЧ. Вместо этого Апо C I и Апо E необходимы для внутриклеточного морфогенеза HCV-ЛВЧ [158, 161, 220, 350, 368]. В любом случае, взаимодействие с ЛПОНП необходимо для созревания вири-онов и распространения HCV частиц [168, 349]. Репликация HCV подавляется ин-гибированием микросомального белка переносчика, который является ключевой молекулой для генерации ЛПОНП [268]. Синтез Aпo B-100 нарушается HCV, а чрезмерное накопление триглицеридов (ТГ) приводит к стеатозу печени [240]. Ин-гибирование Апо E, ключевой молекулы HCV-ЛВЧ [335] и ЛПОНП, нарушает секрецию HCV-ЛВЧ [159]. Эти данные указывают на тесную связь между репликацией HCV и продукцией ЛПОНП, а также значимость ЛПОНП в качестве возможной цели при этиопатогенетической терапии.
Метаболизм жирных кислот и фосфолипидов имеет решающее значение в репликации HCV. Синтаза жирных кислот активируется во время репликации HCV [237, 367]. Репликация HCV ингибируется полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК) [348, 390], но стимулируется мононенасыщенными жирными кислотами [338]. Ингибирование репликации HCV может быть обусловлено перекисным окислением ПНЖК, которое может блокироваться витамином E [309] или снижением уровня холестерина в клетках [390]. Между тем, репликация HCV индуцирует пероксидацию ПНЖК, опосредованную сфингозин-киназой 2, которая подавляет репликацию HCV [408]. Этот механизм обратной связи может регулировать репликацию HCV и участвовать в длительном сохранении HCV-инфекции.
Эти данные показывают, что влияние на липидный обмен на уровне гепато-цитов может быть важной составляющей в нарушении репликации HCV, что необходимо учитывать при проведении патогенетической терапии.
Частицы HCV имеют необычно низкую и неоднородную плотность плавучести по сравнению с другими РНК-вирусами [349, 350]. Инфекционные частицы ВГС имеют плотность 1,03-1,10 г/мл. Могут быть два различных типа инфекционных частиц HCV: во-первых, гибридные частицы липопротеинов и вирионов HCV, которые имеют общую оболочку (истинный HCV-ЛВЧ), и, во-вторых, временная ассоциация вирионов HCV с частицами липопротеинов (временный HCV-ЛВЧ). Истинный HCV-ЛВЧ может также временно переходить в частицы липопротеина-хозяина. Существование преходящего HCV-ЛВЧ подтверждается сообщением о том, что полученные из сыворотки частицы HCV связаны с Апо B-48, содержащими хиломикроны [396]. В современных исследованиях показано, что существует много «пустых» частиц HCV, которые экспрессируют гликопротеин E1/E2 на поверхности, но не содержат основной белок и РНК HCV в крови пациентов. «Пустых» частицы HCV может быть в 106 раз больше, чем инфекционных HCV-ЛВЧ [299], которые тоже могут влиять на метаболизм липопротеинов хозяина. Кроме того, «пустые» частицы HCV могут быть связаны с анти-Е1 и анти-Е2 специфическими антителами [299]. Следовательно, инфекционные HCV-ЛВЧ могут быть скрыты среди многочисленных «пустых» частиц HCV. Это может быть одним из механизмов, позволяющих HCV выйти из системы иммунологического надзора хозяина.
Поступление HCV в гепатоциты человека представляет собой сложный многоэтапный процесс с участием нескольких рецепторов. [220, 289, 307, 316, 343, 349]. На поверхности клеток печени в большом количестве находятся гепарансуль-фат-протеогликаны (HSPG) к которым прикрепляются HCV-ЛВЧ. Для инициации проникновения HCV-ЛВЧ в гепатоциты используют HSPG синдекана-1 или синде-кана-4 (HSPGs) [194, 197, 274, 328, 432, 459]. С помощью А по Е , которые находятся на поверхности HCV-ЛВЧ, они взаимодействуют с HSPGs [194, 197, 274, 328, 459].
В исследованиях была рассмотрена возможность проникновения HCV в ге-патоцит с помощью Апо B-100, находящихся на поверхности HCV-ЛВЧ [196, 356]. Однако данная гипотеза не подтвердилась [411].
Активное проникновение HCV в клетки печени происходит посредством взаимодействия с рецептором акцептора класса В типа I (SR-BI) [193, 300]. Процесс адгезии HCV к SR-BI рецепторам достаточно сложный [430] и многоэтапный [450]. На начальном этапе может быть взаимодействие между Апо E, находившимся на поверхности HCV-ЛВЧ и SR-BI [450]. На втором этапе происходит перенос ЛПВП через SR-BI [288]. После этого открытые детерминанты в E2 связываются с CD 81 [288] и соединяются с белком клаудин 1, который взаимодействуя с CD 81, способствует следующему этапу проникновения HCV в клетку [191]. Наконец, интерна-лизация HCV завершается клатрин-опосредованным эндоцитозом [279].
Изучение биомаркеров, характеризующих поражение печени при хроническом гепатите С у больных с липидным дистресс-синдромом
Биохимические методы исследования собственно и позволяют оценить одну из составляющих ЛДС у больных ХГС, в которой наиболее важными мы считаем метаболизм липидов, систему ПОЛ, определение уровней оксида азота и гомоци-стеина.
Изменения показателей липидного обмена
В настоящее время исследование липидного метаболизма у пациентов с ХГС с ЛДС недостаточно изучены.
Во всех группах пациентов показатели ЛС сыворотки крови были достоверно изменены, что видно из таблицы 3.1. Выявленные нарушения не зависели от возраста, пола и генотипа вируса (для 1-й и 3-й групп) достоверных различий показателей у пациентов разных групп не установлено).
Концентрация ОХ в группе больных ХГС с ЛДС была повышена у 65,5% больных. В группах пациентов с ЛДС и ХГС аналогичный показатель был выше нормы у 53,5% и 31,7% соответственно. В настоящее время гиперхолестеринемия не может быть основным показателем нарушения обмена липидов. Установлено, что нормальный уровень ОХ сыворотки крови не исключает наличия существенных нарушений в системе его внеклеточного транспорта. Имеет значение содержание холестерина в различных фракциях липопротеидов. Тщательное исследование ЛС сыворотки крови выявило увеличение концентрации ОХ у пациентов ХГС с ЛДС (6,86±0,11 ммоль/л по сравнению со 6,61±0,05 ммоль/л у больных ЛДС и 4,71±0,07 у больных ХГС, p 0,01) за счет увеличения ХСЛПНП (4,04±0,07 ммоль/л, 3,84±0,02 ммоль/л и 2,62±0,05 ммоль/л в соответствующих группах, p 0,01), а также снижение уровня ХСЛПВП до 0,98±0,02 ммоль/л у пациентов 1-й группы, до 1,07±0,01 ммоль/л у пациентов 2-й группы и до 1,11±0,03 ммоль/л у пациентов 3-й группы относительно 1,37±0,03 ммоль/л у здоровых лиц, p 0,01.
Достоверное снижение концентрации ХСЛПВП (у 97,5% пациентов 1-й группы, у 97,6% - 2-й группы и у 75,9% - 3-й группы) обусловило достоверное по вышение интегрального показателя нарушений ЛО (p 0,01).
У пациентов 1-й группы ИА составил 6,14±0,14 и был наибольшим по сравнению с пациентами 2-й и 3-й группы (5,02±0,12 и 4,38±0,31 соответственно). В каждой группе пациентов мы выделили следующие подгруппы в зависимости от уровня ИА: 1-я подгруппа – до 3,5; 2-я подгруппа. – от 3,5 до 4; 3-я подгруппа – от 4 до 5 и 5-я подгруппа – более 5. Это было сделано с целью проведения детального анализа по ряду исследуемых показателей. Количественное распределение пациентов каждой группы на подгруппы в зависимости от ИА представлено на рисунке 3.1.
Уровни ТГ были повышены у больных во всех группах исследования. Наиболее высокие показатели зарегистрированы при ХГС+ЛДС у 67,1% больных, составив в среднем для этой группы 2,91±0,04 ммоль/л. При ЛДС повышение ТГ было отмечено у 60,7% пациентов и в среднем составляло 2,68±0,02 ммоль/л. У больных с ХГС средние показатели ТГ превышали норму у 52,5%, составив 1,65±0,14 ммоль/л.
Кроме общепринятого в клинической практике исследования липидного состава крови, у больных во всех группах мы изучили способность печени к захвату из сыворотки крови и переработке хиломикронов и их ремнантов. Этот процесс более тонко отражает одну из основных метаболических функций печени. После изучения динамики ТГ сыворотки крови в течение суток (исследовался уровень ТГ через 3, 6, 9, 12, 24 часа) после липидной нагрузки по методике S. Guzman мы получили результаты, которые представлены в таблице 3.2 и на рисунке 3.2.
Результаты теста с жировой нагрузкой у больных различных групп наблюдения позволили выявить нарушения липидокатаболизирующей функции гепато-цитов у пациентов всех групп, которые были обусловлены угнетением функции РЭС печени, а именно сниженной способностью апо Е-рецепторов связывать остатки хиломикронов, циркулирующих в кровотоке.
У больных ХГС с ЛДС зарегистрированы максимальные изменения в работе РЭС печени по сравнению с пациентами групп сравнения. Так, через 3 часа после липидной нагрузки уровень ТГ в сыворотке крови составил 8,14 ±0,13 ммоль/л, через 6 часов - 6,58 ±0,11 ммоль/л, через 9 часов 5,74 ±0,12 ммоль/л, через 12 часов - 5,32±0,12 ммоль/л, через 24 часа - 4,83 ±0,11 ммоль/л.
Выявленные изменения в работе РЭС печени у больных ХГС указывали на возможность вируса гепатита С нарушать липидный обмен, проявляющийся в снижении способности печени захватывать и утилизировать жиры.
У пациентов с ЛДС зафиксирован факт несостоятельности липидокатаболи-зирующей функции, достоверно отличающейся от больных ХГС с ЛДС меньшей выраженностью нарушений, но большей по отношению к группе больных ХГС.
Мы исследовали содержание ЛП(а) в сыворотке крови у больных разных групп. Так, в норме уровень его составил 7,68±2,95 мг/дл. У пациентов с ХГС с ЛДС мы отметили максимальное изменение данного показателя, что указывало на повышенный риск развития атеросклеротических процессов в организме. При этом в группах у пациентов с ХГС и ЛДС также выявлен повышенный уровень ЛП(а) – 18,42 ±4,95 мг/дл и 24,89 ±4,12 мг/дл соответственно, что необходимо учитывать при обследовании и лечении данной категории больных.
У пациентов с ХГС с ЛДС отмечено снижение Апо А-1 (0,67±0,04 г/л) и повышение Апо В (1,92±0,02 г/л); p 0,001 по сравнению с группой здоровых лиц. Такая же закономерность по аполипопротеидам выявлена у больных ЛДС (Апо А-1 – 0,75±0,003 г/л, Апо В – 1,80±0,02 г/л) и ХГС (Апо А-1 – 0,80±0,01 г/л, Апо В – 1,75±0,03 г/л), что свидетельствует о нарушениях в транспорте липидов у больных ХГС и не исключает инициацию развития липидного дистресс-синдрома.
Соотношение апобелков, участвующих в направленном транспорте ХС, характеризовалось повышением коэффициента соотношения Апо В/Апо А-1 -3,97±0,18 г/л, что указывало на увеличение поступления ХС в клетку.
При изучении состояния обмена липидов выявлены нарушения как у больных ХГС с ЛДС, так и у пациентов с ЛДС и с ХГС. Коэффициент атерогенности превышал нормальные значения у больных ХГС с ЛДС в 6,7 раза по сравнению с группой здоровых лиц и был достоверно выше, чем у больных в группах с ХГС и ЛДС, отражая нарушения в липидном метаболизме. Полученные данные показывали, что выявленные у пациентов с ХГС нарушения в липидном обмене свидетельствуют о возможности вируса гепатита С «запускать» развитие дислипиде-мии. Дислипидемия лежит в основе ЛДС и выявлена у больных без вирусного поражения печени. При сочетании двух патофизиологических процессов (вызванных вирусом гепатита С и дислипидемией) регистрируются максимально выраженные изменения липидного метаболизма у больных основной группы (ХГС с ЛДС).
Данный факт позволяет предположить участие липидов сыворотки крови в развитии ЛДС за счет увеличения уровней ОХ, ТГ, ХСЛПНП, что приводило к выделению с желчью большого количества ХС, входящих в состав в ХСЛПНП. Снижение уровня ХСЛПВП у больных ХГС с ЛДС характеризовало уменьшение поступления ХС в печень способствовало нарушению его оттока. Данный факт проявлялся в увеличенном поступлении холестерина в клетку и был подтвержден повышением аполипопротеидного коэффициента.
Оценка изменений микробиоценоза, уровня летучих жирных кислот и секреторного иммуноглобулина А в содержимом толстой кишки
Печень - главный орган - мишень как при хроническом вирусном гепатите С, так и при липидном дистресс-синдроме. Высокозначима роль печени в реализации физиологических функций и нарушений процессов пищеварения, связанных в том числе и с изменением микробной экологии желудочно-кишечного тракта.
Микрофлора кишечника, наряду с печенью и энтерогепатической циркуляцией желчных кислот, а также поджелудочной железой принимает непосредственное участие в процессах всасывания и переваривания пищи. При снижении детоксикационной функции микрофлоры кишечника, страдает прежде всего печень. Вместе с тем, большинство микроорганизмов способны деконъюгировать желчные кислоты. Результатом является усиленное размножение бактерий в подвздошной кишке и образование токсичных эндогенных солей желчных кислот, которые служат важными предпосылками для нарушений всех функций печени, включая деятельность купферовских клеток и всей системы макрофагов, а также синтез желчных кислот.
Таким образом, ХГС у больных с ЛДС и связанные с ним нарушения процессов пищеварения необходимо рассматривать в тесном взаимодействии с деятельностью микробиоты желудочно-кишечного тракта.
Для оценки энтерогенных причин поражения печени и развития ЛДС мы провели бактериологическое и биохимическое исследование микрофлоры толстой кишки у пациентов следующих групп: 1-я группа (n=156) – больные ХГС с ЛДС, 2-я группа (n=84) – больные с ЛДС без вирусного поражения печени, 3-я группа (n= 165) – больные с ХГС и группа здоровых (n=55) согласно дизайну исследования. Результаты биохимического и бактериологического исследования оценивали в зависимости от вида и результатов ПВТ до и через 6 мес. после ее завершения.
Состав микрофлоры толстой кишки в определенной мере характеризует её функциональное состояние. Мы провели исследование микрофлоры фекалий у больных разных групп и выявили, что количество различных микроорганизмов и их сочетаний существенно различаются (таблица 4.16).
При изучении микрофлоры толстой кишки у пациентов различных групп наличие дисбактериоза установлено у 100% больных ХГС с ЛДС и пациентов с ЛДС. У больных ХГС дисбактериоз выявлен у 92,1% обследуемых. Дисбактериоз выявлялся у 84,9% больных 2-3 степени. Выявленные отклонения в составе кишечной микрофлоры у больных разных групп в большинстве случаев имели общую закономерность и проявлялись уменьшением количества типичной кишечной палочки (КП) (у 97,7%), бифидобактерий (у 93,6%) и лактобактерий (у 98,8%).
Наряду с изменениями нормальной микрофлоры кишечника у 95,3% пациентов выделены следующие условно-патогенные бактерии: гемолитическая кишечная палочка у 88,4%, клебсиеллы у 72,8%, бактерии рода цитробактер у 74,6%, протей у 69,8%. Отмечен также рост золотистого стафилококка у 72,8%, других стафилококков у 82,4%, энтерококков у 70,8%, грибов рода Candida у 74,1%.
Для уточнения зависимости выраженности дисбактериоза толстой кишки от стадии фиброза и степени выраженности воспалительного процесса в печени у больных ХГС с ЛДС мы провели анализ полученных данных, которые представлены в таблицах 4.17 и 4.18. У больных ХГС с ЛДС в зависимости от изменений в составе микрофлоры кишечника установлен дисбактериоз 1 степени у 12,2% пациентов, дисбактериоз 2 степени – у 35,9%, 3 степени – у 31,4%, 4 степени – у 20,5%. В группах сравнения у больных ХГС преобладала 2-3 степень дисбактери-оза, которая установлена у 60% пациентов, а в группе пациентов с ЛДС у большинства пациентов выявлена 1-2 степень – 64,3%.
Таким образом, ЛДС и хронический гепатит С протекали с изменениями в микрофлоре кишечника, при сочетанном проявлении данной патологии мы установили максимально выраженное изменение состава микроорганизмов толстой кишки, которое находилось в зависимости от работы клеток печени. У 100% пациентов ХГС с ЛДС с 3-й стадией фиброза регистрировался дисбактериоз 4 степени, при фиброзе 1 стадии из 33 пациентов дисбактериоз 1 степени установлен у 57,6% больных. Подобная закономерность в изменении состава микрофлоры отмечена и по отношению к степени выраженности активности хронического процесса в печени у больных ХГС с ЛДС.
Как видно из представленных данных, у больных ХГС с ЛДС по мере про-грессирования фиброза и степени выраженности активности процесса в печени, состояние микрофлоры толстой кишки изменяется, что приводит к выраженному дисбактериозу у больных со II и III стадией фиброза (F2-F3), а также с умеренной и высокой степенью активности, что указывает на усугубление состояния и функции микрофлоры толстой кишки при структурных нарушениях печени.
Изменения качественного и количественного состава микрофлоры толстой кишки, несомненно, приводят к нарушениям функции печени. Данный факт также подтверждается наличием зарегистрированных изменений в печени у группы больных с ЛДС, у которых также отмечен дисбактериоз толстой кишки.
В последнее время сложилась парадигма в отношении ХГС, заключающаяся в том, что элиминация вируса С приводит к выздоровлению. Мы провели исследование в отношении состояния микрофлоры кишечника до и после проведения ПВТ у больных основной группы (ХГС с ЛДС). Данные представлены в зависимости от вида терапии в таблице 4.19.
У пациентов ХГС с ЛДС с УВО независимо от схемы лечения отмечено восстановление микрофлоры толстой кишки. Авиремия у пациентов с вирусным поражением печени приводит к улучшения микробного состава кишечника. Улучшение микрофлоры зарегистрировано у 75% (51 чел.) больных группы ХГС с ЛДС. Исчезновение дисбактериоза зарегистрировано у 7,4%, уменьшение степени его выраженности - с IV до III степени - сократилось в 3 раза, с III до II - в 1,25 раза, со II до I - в 2 раза. У больных ХГС с ЛДС, получавших СР + ДР и не ответивших на ПВТ, было зарегистрировано достоверное снижение уровня лакто-бактерий, клостридий и повышение числа грибов рода кандида по сравнению с больными получавших ПИФН +Р с отсутствием УВО.
Таким образом, у больных хроническим вирусным гепатитом С с липидным дистресс-синдром в 100% выявлен дисбактериоз толстой кишки с преобладанием 2 и 3 степени нарушения состава бактерий. Проявления дисбактериоза сохранялись у 92,6% больных, достигших УВО через 24 недели после завершения ПВТ, что необходимо учитывать при проведении патогенетической терапии у данной категории пациентов. ПВТ с устойчивым вирусологическим ответом через 6 месяцев способствовала уменьшению выраженности изменений микробиоценоза у больных ХГС с ЛДС.
Достоверно лучшие показатели по кишечной микрофлоре, которые проявлялись в наиболее выраженном увеличении кишечной палочки, были зарегистрированы у пациентов с применением схемы ПИФН + Р. Отсутствие вирусологического ответа у пациентов ХГС с ЛДС проявлялось выраженным снижением числа лактобактерий и клостридий, а также увеличением грибов рода кандида, что особенно было выраженно у больных, получавших СР +ДР.
Оценка изменений уровня летучих жирных кислот и секреторного иммуноглобулина А в содержимом кишечника
Гепатогенная составляющая ЛДС у больных ХГС дополняется энтероген-ной, т.е. дисбактериозом толстой кишки, и, можно предположить, - дисбиозом всего ЖКТ, т.к. все его отделы функционируют как единое целое с точки зрения микробного сообщества. Современная ПВТ больных ХГС с ЛДС не позволила полностью восстановить каскад биохимических и физиологических процессов в макроорганизме. Бактериологический метод, который мы применяли для изучения микрофлоры кишечника, не всегда однозначен, так как на состав микрофлоры могут влиять разные факторы. С целью углубленного изучения микробного сообщества и установления его роли в течении ХГС у больных с ЛДС мы посчитали необходимым провести биохимическое изучение микрофлоры у пациентов в группах исследования, поскольку подобных исследований в доступной нам литературе не встретили.
Эффективность и безопасность патогенетической терапии у больных хроническим гепатитом С с липидным дистресс-синдромом достигших устойчивый вирусологический ответ
Рассматривая этиопатогенетическую терапию для больных ХГС с ЛДС, важно учитывать различные патологические факторы, которые сформировались в организме пациента в период многочисленных метаболических нарушений (связанные как с вирусом гепатита C, так и ЛДС). Для достижения высокой эффективности лечения необходимо не только достичь УВО, но и устранить или уменьшить воздействие причин, вызывающих ЛДС.
Стратегия лечения пациентов ХГС с ЛДС должна основываться на оценке всех патофизиологических факторов, лежащих в основе формирования ЛДС. Установлено, что ЛДС при ХГС - это не изолированный процесс поражения печени, а комплекс многообразных и сложных патобиохимических, патоморфологиче-ских, микробиологических, морфофункциональных, регуляторных проблем всего организма (в особенности органов пищеварительной системы), поэтому ПВТ (как интерферонами, так и препаратами прямого противовирусного действия) даже при элиминации вируса не решает всей проблемы.
Подходы к устранению ЛДС у пациентов ХГС практически не разработаны. В гастроэнтерологической практике имеется опыт лечения отдельных форм проявления общего процесса.
Учитывая основные патогенетические звенья поражения гепатобилиарной системы, кишечника, нарушение циркуляции крови, мы оценили эффективность комплексной терапии у больных с УВО ХГС на фоне ЛДС.
Лечебные воздействия у больных ХГС с ЛДС полностью должны соответствовать основным принципам лечения ЛДС, проводиться одновременно и по всем направлениям: восстановление нарушенных функций печени (образование желчи в гепатоцитах и её транспорт из клеток печени); устранение билиарной дисфункции; активизация РЭС печени; восстановление нормального функционирования ЭГЦЖК; удаление ЭТ из кишечного содержимого и крови; устранение ЭД; нормализация кишечной микрофлоры.
Нами апробирована следующая комплексная терапия для лечения больных ХГС с ЛДС: Бициклол по 25 мг 3 раза в сутки после еды, порошок оболочек семян подорожника овального по 5 г (1 пакетик) 2 раза в день за 60 минут до приема других лекарственных препаратов, бифидобактерии лонгум + энтерококкус феци-ум по 2 капсулы 2 раза в день. Курс данной схемы терапии 6 месяцев. Также назначались ферментные препараты (Панкреатин 150 мг) по 1 таблетки 3 раза в день до еды, 14 дней, курсом 1 раз в 3 месяца. При выявлении внепеченочных би-лиарных дисфункции назначался мебеверин в дозе 200 мг 2 раза в день перед едой, курсом 2 месяца.
В дополнение к основной схеме лечения мы назначали сеансы каскадной плазмофильтрации (3 сеанса по схеме 0-1-4): пред началом приема основной схемы и через 1 и 4 месяца от начала курса лечения.
Лечение по разработанному алгоритму проведено 98 больным ХГС с ЛДС, достигшим УВО через 12 недель после проведенной ПВТ. Для детального анализа схемы лечения пациенты были распределены по группам. 1-я группа (n=46) – пациенты, получавшие комбинированную терапию с сеансами каскадной плазмо-фильтрации. 2-я группа (n=52) – пациенты, получавшие только комбинированную терапию. Группы были сопоставимы по возрастному и половому составу, а также по стадиям фиброза и степени выраженности гистологической активности. Пациенты распределялись методом рандомизации для определения схемы лечения (метод конвертов). Контрольные исследования были выполнены через 6 месяцев после проведенной патогенетической терапии у 94 пациентов. Уменьшение количества пациентов объясняется исключением 4 человек из исследования в связи с прерыванием приема препаратов. У всех пациентов двух групп исследования получены достоверно лучшие результаты после курса проведенной патогенетической терапии по сравнению с контролируемыми показателями до лечения (p 0,05).
Результаты коррекции метаболической функций печени и панкреатобилиарной системы
На фоне проводимой этиопатогенетической терапии отмечалась положительная динамика по основным клиническим синдромам у больных ХГС с ЛДС.
Показатели биохимического исследования сыворотки крови у больных ХГС с ЛДС до начала лечения детально нами были изучены и описаны в главах 2 и 3. У пациентов ХГС с ЛДС отмечались достоверно более выраженные изменения среди лабораторных показателей, характеризующих цитолитический, холестати-ческий и мезенхимально-воспалительный синдромы по сравнению с группой больных ХГС. Разработанный терапевтический комплекс приводил к улучшению основных биохимических показателей крови (таблица 6.13).
Как видно из таблицы 6.13 лечение пациентов ХГС с ЛДС вне зависимости от схемы терапии положительно влияло на функцию клеток печени, приводило к снижению активности АЛТ у 90% больных, а также нормализации у 88% ГГТП.
Мы также оценили эффективность данной терапии по отношению к таким показателям, как гомоцистеин и оксид азота (рисунок 6.2).
Проведенная терапия привела к нормализации показателей гомоцистеина и оксида азота больных ХГС с ЛДС. Однако у больных 1-й группы получены достоверно лучшие результаты по сравнению с пациентами 2-й группы.
Так, уровень гомоцистеина у пациентов 1-й группы после завершения лечения составил 7,68±2,98 ммоль/л (p 0,001), а у пациентов 2-й группы 12,6±1,99 ммоль/л (p 0,01). Подобная ситуация наблюдалась после лечения и с концентрацией метаболитов азота (1-я группа – 7,89±0,21 мкМ/л (p 0,001) 2-я группа – 14,08±0,18 мкМ/л (p 0,01). Зарегистрированное улучшение со стороны биохимических показателей крови указывало на нормализацию функционального состояния гепатоцитов и уменьшение воспаления в печени.
Наибольший интерес для нас представляла динамика показателей липидно-го спектра, так как дислипидемия – одно из ведущих звеньев патологических процессов в организме.
Полученные данные указывают на достоверно лучший эффект от комплексной терапии, включающей в себя каскадную фильтрацию плазмы у больных ХГС с ЛДС (таблица 6.14).
Анализ полученных результатов показал, что у пациентов 1-й группы отмечена статистически достоверная положительная динамика всех показателей липи-дограммы. При этом у 40 (87%) пациентов зарегистрировано достижение целевого уровня показателей ЛО. Отмечено снижение ХСЛПНП и ЛП(а), на 67,8% и 58,8% соответственно. У больных 2-й группы проводимая терапия сопровождалась положительным, но менее выраженным влиянием на показатели атерогенных липидов (ИА, ЛП(а), ТГ, ХСЛПНП), нормализация показателей ЛС зарегистрировано у 60,4%, что было достоверно меньше по сравнению с больными 1-й группы (p 0,01). Так, на фоне положительной динамики концентрация ХСЛПНП уменьшилась на 31%, ИА – на 38,4%, ТГ – на 24,1% у 70,8% больных ХГС с ЛДС.
Данная терапия оказывала положительный эффект на апобелковый компонент. У 91,3% пациентов 1-й группы и у 75% пациентов 2-й группы удалось достичь нормализации коэффициента соотношения Апо В/Апо А-1 на 77,7% и 34,7% соответственно, в зависимости от схемы лечения.
Таким образом, результаты комбинированной терапии больных 2-й группы по влиянию на показатели липидограммы существенно уступали эффективности терапии у пациентов 1-й группы.
Комплексная патогенетическая терапия больных ХГС с ЛДС, включающая сеансы каскадной плазмофильтрации, позволила достаточно эффективно нормализовать нарушения липидного обмена способствуя восстановлению функционального состояния клеток печени. Улучшение желчеобразующей и желчевыде-лительной функции печени, является основной нормальной ЭГЦЖК и физиологического пищеварения.
До лечения у больных ХГС с ЛДС отмечены нарушения желчеобразующей функции клеток печени. Данные выявленные нарушения мы подробно описали в предыдущих главах диссертации.