Введение к работе
. ' 4
Актуальность проблемы. Фенилкетонурия /ФКУ/ - наиболее распространенная патология из болезней, обусловленных наследственным дефектом обмена аминокислот. Несмотря на установленный уровень метаболического блока и выясненную природу ферментативного дефекта, достаточно хорошо изученную клиническую картину, основной характер метаболических нарушений и разработанные принципы терапии до настоящего времени ряд аспектов заболевания остается неясным. Так, нельзя считать решенным вопрос о патогенезе церебральных нарушений при ФКУ /Лебедев Б.В.,1970; Лебедев Б.В.,Блюмина М.Г.,1972; Ьаох и соавт.1972; Krauee 1985/. Многочисленные исследования позволяют выделить ряд патогенетических звеньев поражения центральной нервной системы, среди которых наиболее важными являются: прямое токсическое действие фенилаланина и продуктов его метаболизма, нарушение обмена протеидов и липидов мозга, различные вторичные энзиматические нарушения, приводящие к дефициту в центральной нервной системе биологически важных веществ. К последним относятся широко обсуждаемые в последние годы изменения в обмене моноаминовых нейромедиаторов, среди которых основное место занимают медиаторы катехоламинового и серотонинового ряда /в»пка и ооавт.,1978; curtiue и соавт., 1981; Peterson и соавт., 1983; Guttler и lou ,1986/.
Углубленное изучение обменных расстройств, направленное на выявление нарушении метаболизма моноаминовых нейромедиаторов у больных ФКУ, позволяет понять, почему даже ранняя диагностика и адекватное диетическое лечение не гарантируют оптимального психического развития этих больных /Koch и соавт.,1984; Pennington и соавт.,1985; »*tabrein и соавт.,1987/. Несмотря на существова-
ниє программы массового скрининга на ФКУ, в настоящее время еще достаточно часто встречаются случаи поздней диагностики этого заболевания среди детей с уже сформированными дефектами психического развития, что может служить своеобразной моделью для изучения глубинных нарушений в центральной нервной системе при этой патологии.
Современная коррекция этих вторичных, но патогенетически значимых нарушений, сохраняющихся и на адекватной диетотерапии, нормализующей уровень фенилаланина в биологических жидкостях больного, может явиться как методом лечения психической недостаточности при поздно диагностированной ФКУ, так и способствовать оптимизации психического развития детей с рано леченной формой заболевания.
Цель работы. Разработка программы комплексного лечения фенилкетонурии на основе исследования нарушений обмена моноашновых нейромедиаторов и коррекции обнаруженных расстройств с целью улучшения психического развития больных.
Основные задачи.
-
Исследовать содержание моноашновых нейромедиаторов /дофамина, норадреналина, серотонина/ и их метаболитов /гомованили-новой и 5-оксииндолуксусной кислот/ в цереброспинальной жидкости больных ФКУ, получавших адекватную диетотерапию.
-
Разработать способ коррекции обнаруженных нарушений обмена катехоламиновых нейромедиаторов.
-
Исследовать функциональное состояние серотониновой системы у больных ФКУ на модели тромбоцитов периферической крови.
-
Оценить влияние ряда нейротропных препаратов /наком, но-отропил, азафен/ на показатели функционального состояния серотониновой системы у детей с ФКУ.
5. Определить эффективность программы комплексного лечения церебральных нарушений у больных ФКУ, вклвчащей препараты, кор-регирующие нарушения обмена нейромедиаторов.
Научная новизна. Впервые проведено комплексное исследование состояния адренергической и серотонинергической систем у больных ФКУ, находящихся на адекватной гипофенилалани-новой диете. Выявлены нарушения в обмене катехоламинов, характеризующиеся дефицитом норадреналина в центральной нервной системе. На модели тромбоцитов периферической крови впервые показано изменение функционального состояния серотониновой системы, свидетельствующее о ее выраженной гипофункции. Отмечена положительная корреляция тяжести биохимических нарушений и глубины психической недостаточности у больных ФКУ, что подтверждает патогенетическую роль этих метаболических расстройств. Впервые разработаны методы коррекции выявленных биохимических изменений и показан положительный эффект предложенной промедиаторной терапии на показателе психического развития больных ФКУ.
Практическая значимость. Разработана и апробирована комплексная, дополняющая диетическое лечение, терапия препаратами, нормализующими состояние адренергической и серотонинергической систем. Предложенное лечение способствует улучшению психического развития и уменьшению степени инвалидизации больных ФКУ.
Результаты работы могут быть использованы врачами медико-генетических центров, кабинетов и консультаций, специализированных отделений и стационаров.
Внедрение в практику. Разработанная комплексная промедиаторная терапия апробирована и внедрена в практику работы Центра по наследственной патологии у детей, отделения
2- I0OZ
клинической генетики Московского НИИ педиатрии и детской хирургии '.В РСФСР и детской городской больницы №6 г.Москвы.
Материалы диссертации доложены на 2-м Всесоюзном Съезде медицинских генетиков /Алма-Ата, декабрь 1990 г./, 8-м Съезде Европейского общества по нейрохимии /Лейпциг, июль 1990/.
По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на заседании Экспертного Совета по клинической генетике ЫЗ РСФСР /1992 г./ с участием научных сотрудников отделов клинической генетики и патологии обмена веществ.
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения четырех глав, заключения и обсуждения полученных результатов, списка литературы, изложена на 120 страницах машинописного текста, иллюстрирована 9 таблицами и 16 рисунками. Указатель литературы содержит 15 отечественных и 135иностранных авторов.
