Введение к работе
Актуальность
Инфекционно-воспалительные заболевания по-прежнему занимают ведущее место в структуре заболеваемости и смертности новорожденных детей, особенно недоношенных (Воробьева В.А., ШиленокН.Г., 1990; Григорьев В.Е. идр., 1989). Из всех детей, поступающих в отделения патологам новорожденных, больные сепсисомсоставляютдо 14% (ИсаковЮ.Ф.идр., 1981; КваснаяЛ.Г., ОстровсюшАД., 1975). Особенно предрасположены к развитию бактериальных инфекций недоношенные дети. Риск возникновения инфекций у них в 7-8 раз выше, чем у доношенных новорожденных (Dillon Н.С. е.а., 1987).
В связи с совершенствованием методов выхаживания резко возросла популяция глубоконедоношенных детей, которые в течение многих недель находятся на стационарном лечении. Это приводит к распространению внутрибольничных инфекций, которые развиваются у 25-30% госпитализированных новорожденных ("Эпидемиологический надзор", 1991; St Geme III J.W., Polin R.A., 1988). Несмотря на широкое применение антибиотиков - по нашим данным, в стационаре их получает'76% недоношенных детей - летальность при вспышхах внутрибольничных инфекций у новорожденных в 1986-88 гг. составила 46,4. а при сепсисе доходит до 35-50% (Исаков Ю.Ф. идр., 1981; "О вспышечной заболеваемости", 1989; St Geme III J.W., Polin R.A., 1988). В связи с вышесказанным, поиск подходов к оптимизации антибактериальной терапии новорожденных является актуальным.
Среди путей оптимизации антимикробной терапии можно выделить объективизацию выбора препаратов на основе данных о лекарственной устойчивости, внедрение новых лекарственных форм антибиотиков, индивидуализацию схем дозирования по фармакокинетическим данным. Применительно к новорожденным, эти возможности пока использовались в минимальной степени.
До настоящего времени недостаточно изучены факторы, связанные с патологической микробной колонизацией у новорожденных и способствующие развитию у них инфекций (Черкассхая Р.С. идр., 1990, Шендеров Б.А., 1988). Известно, что очагами формирования антибиотикоустойчивости являются локу-сы с высоким содержанием аэробных грамотрицательных бактерий (АГОБ), в первую очередь, кишечник (Weinstein R.A., 1986). В настоящее время сформировалась концепция, рассматривающая толстый кишечник как основной источник нозокомиальных штаммов АГОБ, обладающих высокой лекарственной устойчивостью (Svenningsen N.W. е.а., 1984; Van Saene Н. е.а., 1987). Во многих случаях нозокомиальные инфекции по своей природе являются эндогенными (Flynn M.D. е.а., 1987). Таким образом, необходимость мониторинга за составом и антибиотикорезистентностью АГОБ кишечника несомненна, однако такого рода систематические исследования в неонатологических стационарах не проводятся.
Традиционно надежды на повышение эффективности химиотерапии связывают с внедрением новых препаратов, хотя возможности "старых" антибиотиков в неонатологии далеко не исчерпаны (McCracken G.H., Freij B.J., 1990). Одной из таких возможностей является совершенствование лекарственных форм антибиотиков, в частности эритромицина, значение которого связано прежде
всего с широким распространением неонатального хламидиоза (Klein J.O., Remington J.S., 1990). Несмотря на появление ряда новых макролидов, лишь эритромицин можно применять в неонатальном периоде. Однако ввиду отсутствия специальных лекарственных форм, применение этого препарата у новорожденных затруднено. Вследствие этого актуальной является разработка новых лекарственных форм эритромицина, предназначенных для применения у новорожденных и грудных детей (Hammerschlag M.R., 1989).
Возможности еще одного подхода, связанного с индивидуализацией схем дозирования, отчетливо прослеживаются на примере аминогликозидов, которые, несмотря на появление новых антибиотиков, включая цефалоспорины III поколения, сохраняют свои позиции (Раар СМ., Nahata М.С., 1990). Вместе с тем разработка оптимальных режимов применения аминогликозидов является сложной проблемой, ввиду низкого терапевтического индекса и выраженной вариабельности их фармакокинетики, особенно у новорожденных детей (Маркова И.В., Шабалов Н.П., 19S4; Фирсов А.А., 1990). Так, до сих пор не удалось комплексно оценить влияние основных факторов (постнатальный возраст, степень недоношенности), обуславливающих вариабельность фармакокинетики. Применяемые режимы дозирования рассматриваются лишь как общий ориентир, который требует индивидуализации (De Louvois J., 1987). Поэтому актуальным является внедрение фармакокинетического мониторинга (ФМ) аминогликозидов. До сих пор ФМ используется в стране крайне ограниченно и только в единичных центрах (Ладодо О.В., 1989).
Современные подходы к оптимизации антибактериальной терапии предусматривают активное использование компьютерной техники. Эффективность компьютеризации определяется тем, насколько соответствующее программное обеспечение учитывает специфику контингента больных, возможности микробиологической службы, характер антибиотической политики и пр. В связи с этим актуальным является создание специализированных программ, предназначенных для анализа микробиологических данных и выбора оптимального антибактериального препарата у новорожденных детей.
Цель работы
Разработать подходы к оптимизации антибактериальной терапии новорожденных на основе изучения структуры лекарственной устойчивости, фармакокин етически обоснованного выбора новых лекарственных форм, комплексного учета факторов, определяющих вариабельность фармакокинетики, и применения специализированных компьютерных программ.
Задачи работы
-
Оценить значение микрофлоры кишечника как резервуара антибиотико-резистентных штаммов.
-
Предложить методические подходы к мониторингу за лекарственной устойчивостью АГО Б кишечника.
-
Разработать алгоритм компьютерной программы для. анализа бактериологических данных.
-
Провести фармакокинетичесхое изучение новых лекарственных форм эритромицина у новорожденных детей и на этой основе предложить наиболее оптимальные.
-
Обосновать режимы применения аминогликозидов (амикацин, сизомицин) у новорожденных детей с учетом постнатального возраста и степени недоношенности.
-
Оценить эффективность и разработать пути совершенствования фарма-кокинетического мониторинга аминогликозидов у новорожденных.
-
Разработать алгоритм компьютерной базы данных как информационной основы для выбора оптимального антибактериального препарата.
Научная новизна
Предложен комплексный, многоуровневый подход к оптимизации антибактериальной терапии новорожденных, включающий надзор за состоянием лекарственной устойчивости АГОБ, применение специальных лекарственных форм, количественный учет факторов, определяющих индивидуальную вариабельность фармакокинетикії, и фармакокинетнческий мониторинг антибиотиков.
Впервые организовано динамическое наблюдение за составом и структурой лекарственной устойчивости АГОБ кишечника.
Разработан и апробирован метод выбора селективных сред для мониторинга за множественно устойчивыми штаммами АГОБ.
Создана оригинальная специализированная компьютерная программа для слежения за возбудителями ИВЗ новорожденных и структурой антибиотико-резистентности.
Впервые проведено фармакокинетическое изучение оригинальных лекарственных форм эритромицина у новорожденных детей.
Впервые изучена фармакокинетика сизомицина у доношенных и недоношенных новорожденных.
Проведена комплексная оценка влияния степени недоношенности и гес-тационного возраста на фармакокинетику амикацина и сизомицина у новорожденных детей различной степени зрелости.
Разработан алгоритм компьютерной базы данных для выбора оптимального антибактериального препарата и режима его применения.
Научно-практическая значимость полученных результатов
Предложенная система надзора за аэробной грамотрицательной микрофлорой кишечника и ее лекарственной устойчивостью применима для любого неонато-логического стационара и позволяет получать клинически значимую информацию, которую полезно учитывать при планировании антибактериальной терапии и формировании перечня антибиотиков для применения в стационаре. В частности, полученные данные позволяют рекомендовать применение только одного из аминогликозидов II поколения и амикацина как препарата резерва.
Применение селективных сред, содержащих гентамицин и цефазолин, позволяет повысить информативность микробиологического мониторинга и облегчить работу лаборатории.
Двукратное исследование стула (при поступлении в стационар и в процессе лечения) дает возможность оценить уровень лекарственной устойчивости как в данном стационаре, так и в лечебном учреждении (роддом), откуда переведен ребенок. Это позволяет своевременно и эффективно проводить лечебно-профилактические мероприятия с целью снижения заболеваемости новорожденных.
Существенную помощь в оценке и анализе большого массива информации, который накапливается при систематическом мониторинге за этиологической структурой возбудителей неонатальных инфекций и их лекарственной устойчивостью, оказывает компьютерная программа "КИРА", которая может быть использована и в других стационарах.
Полученные данные о зависимости фармакокинетики сизомицина и амикацина от степени недоношенности и постнатального возраста позволили разработать оптимальные режимы их дозирования.
Организован и внедрен в широком масштабе фармакокинетический мониторинг аминогликозидов у новорожденных детей.
Результаты фармакокинетического и клинического исследования оригинальных лекарственных форм эритромицина явились основанием для разрешения их медицинского применения.
Разработанная компьютерная база данных "СТАР" позволяет быстро получить современную клинико-фармаколошческую характеристику препаратов, намеченных для применения у ребенка и, после выбора врачом оптимального антибиотика, получить исходные данные для расчета режима дозирования, способа применения, прогнозирования побочных эффектов, возможном взаимодействии препарата с другими лекарственными средствами.
Положения, выносимые на защиту
I. Комплексный подход к оптимизации антибактериальной терапии новорожденных, основанный на постоянном контроле за лекарственной устойчивостью микрофлоры в неонатологических стационарах, применении усовершенствован-
ных режимов дозирования и новых лекарственных форм антибиотиков, использовании специализированных компьютерных программ.
-
Система надзора за АГОБ кишечника и ее лекарственной устойчивостью с применением селективных сред.
-
Фармакокинетическое обоснование применения оригинальных лекарственных форм эритромицина у новорожденных детей.
-
Принципы оптимизации дозирования сизомицина и амикацина с учетом степени недоношенности и посгаатального возраста.
-
Алгоритмы специализированных компьютерных программ "КИРА" (надзор за бактериальными возбудителями и их лекарственной устойчивостью) и "СТАР" (база данных по антибиотикам).
Внедрение результатов исследования в практику
- Результаты клинического и фармакокинетического изучения новых лекарст
венных форм эритромицина (свечи, гранулы) явились основанием для их
регистрации в России и разрешения для медицинского применения у детей
(Протоколы Фармакологического комитета N 4 от 28.02.90 и N 9 от 16.05.90).
Материалы диссертационного исследования включены в:
Методическое руководство "Эпидемиологический надзор за лекарственной устойчивостью основных возбудителей инфекционно-воспалительных заболеваний и тактика антибактериальной терапии". С соавт. - М., 1991. - 72 С.
Информационно-методическое письмо "Особенности дозирования амикацина и сизомицина у новорожденных детей". С соавт. - Смоленск., 1993. - 8 С.
Информационно-методическое письмо "Повышение эффективности и безопасности лечения актибиотиками-аминогликозидами с помощью фармакокинетического мониторинга". С соавт. - Смоленск., 1993. - 10 С.
Монография "Клиническая фармакология антибиотиков. Практическое руководство для врачей". С соавт. - Смоленск., 1993. - 224 С. (В печати).
Отдельная глава "Селективные среды для эпидемиологического надзора за носительством госпитальных микроорганизмов у новорожденных детей" в Методическом руководстве по проблеме гнойно-воспалительных инфекций. -М., 1994. - (Принято к печати).
Предложенные методы апробированы и внедрены в учебный процесс на педиатрическом факультете и факультете усовершенствования врачей Смоленского мединститута, в практику работы областной клинической больницы, 1-й и 3-й городских детских клинических больниц г.Смоленска, детских отделений ЦРБ Смоленской области, Сотрудничающего Центра ВОЗ по госпитальным инфекциям и лекарственной устойчивости микроорганизмов при ЦНИИ эпидемиологии Минздрава РФ, г.Москва.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 23 работы, из них 16 в центральной и 5 в зарубежной печати. Приняты к публикации 5 работ.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на Проблемной комиссии "Клиническая фармакология" Научного совета по фармакологии и фармации РАМН (1988, 1990); Смоленском областном научном обществе педиатров (1989); II Всесоюзной конференции по фармакокинетике (Каунас, 1987); Всесоюзном семинаре "Вопросы антибактериальной терапии инфекционных осложнений в неинфекционной клинике" (Москва, 1987); VI Всесоюзном съезде фармакологов (Ташкент, 1988); VII Всесоюзной конференции "Актуальные вопросы клинической микробиологии в неинфекционной клинике" (Барнаул, 1988); XIV Международном симпозиуме по клинической фармакологии (Берлин, 1989); VI Симпозиуме по биофармации и фармакокинетике (Братислава, 1990);
IV Европейском конгрессе по биофармации и фармакокинетике (Женева, 1990);
Международном конгрессе по инфекционным болезням (Монреаль, 1990);
V Европейском конгрессе по клинической микробиологии и инфекционным бо
лезням (Осло, 1991); III Всесоюзной конференции по фармакокинетике (Москва,
1991); Всесоюзной конференции "Актуальные проблемы химиотерапии бак
териальных инфекций" (Москва, 1991); I Национальном конгрессе "Человек и
лекарство" (Москва, 1992); V Всемирной конференции по клинической фарма
кологии и терапии (Иокогама, 1992); Сотрудничающем Центре ВОЗ по
госпитальным инфекциям и лекарственной устойчивости микроорганизмов при
ЦНИИ эпидемиологии Минздрава РФ (Москва, 1993); Всероссийской Проблем
ной комиссии "Внутрибольничные инфекции и гнойно-септические заболевания"
(Москва, 1993).
Основные материалы диссертации доложены на межкафедральной конференции кафедр клинической фармакологии, фармакологии, детских болезней педиатрического факультета, детских болезней лечебного факультета, педиатрии ФУВ, детских инфекционных болезней, ЦНИИ Смоленского медицинского института с участием врачей отделения выхаживания и лечения недоношенных 1-й городской детской больницы, врачей-бактериологов Областного центра санитарно-эпидемиологического надзора (Смоленск, 1993).
Объем и структура диссертации