Введение к работе
Актуальность проблемы. Осложнения антибактериальной терапии являются частью проблемы лечения больных туберкулёзом лёгких. Частота побочных реакций на противотуберкулёзные препараты (ПТП) колеблется от 5% до 87% и имеет тенденцию к возрастанию (Убайдуллаев A.M. соавт., 1998; Хомснко А.Г., 1998; Devolo F.M., et al., 1997).
Среди факторов, способствующих их развитию, особое место занимают сопутствующие туберкулёзу заболевания (Пунга В.В. с соавт., 1997; Урсов И.Г. с соавт., 1994, 1998; Dossing М., 1996), которые встречаются в 12% - 89,1% случаев (Уварова О.А с соавт., 1994; Корсцкая Н.М., Москаленко Л.В., 1997; Aoyagi Т., 1987). По данным В.Л.Краснова и В.А.Поташовой (1992), у больных туберкулёзом из сопутствующих заболевании 2-3 являются прогрессирующими, а в 19,5% случаев приобретают роль основного процесса, что затрудняет проведение противотуберкулёзной терапии.
Из многочисленных сопутствующих туберкулёзу лёгких заболеваний необходимо выделить сахарный диабет - наиболее распространённую патологию эндокринной системы (Карачунский М.А. с соавт., 1996; Сидоров П.И. с соавт., 2001), хронический онисторхоз - краевую патологию Западной Сибири (Пальцев А.И., 1993, 1996, 2000), аллергические заболевания, рост числа которых отмечается повсеместно. (Пыцкий В.И. с соавт., 2000). Особое место среди больных туберкулёзом .занимают, лица пожилого и старческого возраста, как правило, обременённые несколькими хроническими, порой тяжело протекающими болезнями (Ху-душина Т.А., Маслакова М.Г., 1997; Балезина З.Н. с соавт., 2000; Chan C.H.S., 1995).
В настоящее время используются разные режимы приёма иротиво-тз'беркулёзпых препаратов - ежедневный и интермиттирующие. Сотрудниками Новосибирского НИИ туберкулёза и кафедры туберкулёза ФУВ Новосибирского государственного медицинского института (Урсов И.Г. с соавт., 1974, 1979, 1983; Кононеико В.Г., 1975; Боровинская Т.А., 1983) разработаны и внедрены в практику лечения больных туберкулёзом укороченные (6-7 месяцев) интермиттирующие - 3 и 2 раза в неделю режимы приёма ПТП. По данным И.Г.Урсова и А.И.Боровинского (1993), Й.Г.Урсова, Т.А.Брровинской (1994), В.Г.Кононенко (1998), И.Г.Урсова с соавторами (2001), у больных туберкулёзом лёгких, при ежедневном приеме препаратов внутрь, ВВК побочные реакции на ГПТ1 развиваются чаще, чем при интермитгирующлх приёмах, а при приёме препаратов 3 раза в неделю чаще, чем при приёме 2 раза в неделю.
Однако, частота возникновения и особенности проявлений лекарственных осложнений у больных туберкулёзом лёгких с перечисленными сопутствующими заболеваниями при их разной клинической выраженности, при ежедневном и интермиттирующих режимах приёма противотуберкулёзных препаратов недостаточно изучены. Решение этих вопросов значительно расширило бы возможности прогнозирования и профилактики развития осложнений противотуберкулёзной терапии.
Лекарственные осложнения могут проявляются в виде аллергических, токсических, сочстаиных реакций. Проявления аллергических лекарственных реакций многообразны - от достаточно легко диагностируемой эозинофилии до поражений органов и систем, нередко по клини-ко-рентгенологической картине принимаемых за наиболее распространённые формы туберкулёза лёгких - инфильтративный и диесеминиро-ванный (Синопальников А.И., 1996). Разработка безопасных, высокочувствительных экспресс-методов идентификации препаратов - виновников развития аллергии остаётся актуальной проблемой во фтизиатрии (Задо-рожный А.И., 1992; Пухлик Б.М. с соавт., 1993). На кафедрах медицинской физики Новосибирского государственного медицинского института для регистрации аллергических процессов были разработаны биофизические методы - иммунотсрмистография (ИТГ) и хемилюминометрня (ХЛМ) (Каменская В.В., 1975; Куликова Л.А., 1967), затем усовершенствованные в Сибирском отделении АМН СССР (Аутеншлюс А.И. с соавт., 1989). Эти методы были использованы и в диагностике лекарственной аллергии у больных туберкулёзом (Щуцкая Е.И. с соавт., 1982; Зелинский Ю.Г., 1982; ПряхинаВ.Н., 1987). Однако, представляется целесообразным изучение информативности исследования разных биологических сред, субстратов методами ИТГ и ХЛМ для идентификации препаратов-аллергенов в разные периоды лекарственной аллергии - доклинический, клинический, скрытой, сохраняющейся сенсибилизации.
Развитие на приём ПТП токсических реакций, в том числе, лекарственного поражения печени, заставляет прерывать лечение, проводить де-токсикационную терапию (Гурылева М.Э., Визель А.Н., 1993). В настоящее время получили распространение различные методы детоксика-ции: гемо-, лимфо-, плазмо-, ликворосорбция (Гуревич К.Я., Костючсн-ко А.Л., 1994; Любарский М.С. с соавт., 1997; Бородин Ю.И. с соавт., 1999). Перспективным направлением является использование энтеросор-бентов (БеляковД.А., 1991; 1994). В СО РАМН разработан и предложен для практического применения углеродминеральный энтеросорбент СУМС-1 (Рачковская Л.Н.,1996). Препарат получил положительную оценку в практике лечения больных терапевтического и хирургического
профиля (Габнтов В.Х. с соавт., 1995; Бородин Ю.И. с соавт., 1998 ), однако, изучение эффективности использования СУМС-1 у больных туберкулёзом лёгких с лекарственным поражением печени не проводилось.
Таким образом, расширение возможности прогнозирования, диагностики и купирования осложнений антибактериальной терапии представляет собой значительный резерв в совершенствовании и повышении эффективности лечения больных туберкулёзом, в особенности, наиболее сложной категории - с сопутствующими заболеваниями.
Многообразие аспектов проблемы лекарственных осложнений в клинике современного туберкулёза позволило сформулировать цель исследования.
Обоснование подходов к прогнозированию и предупреждению развития побочных реакций при разных режимах назначения противотуберкулёзных препаратов у больных туберкулезом лёгких с сопутствующими заболеваниями, а также разработка эффективных методов диагностики лекарственной аллергии и коррекции осложнений антибактериальной терапии.
-
Провести анализ частоты развития и характера побочных реакций на препараты у больных с наиболее часто встречающимися формами туберкулёза лёгких - инфильтративным и диссеминированным - в зависимости от клипико-лабораторпой выраженности сопутствующих заболеваний - сахарного диабета, хронического огшеторхоза, а также у лиц пожилого и старческого возраста с комплексом сопутствующих заболеваний при ежедневном и интермиттирующем - 3 и 2 раза в неделю назначении противотуберкулёзных препаратов.
-
Определить наиболее рациональные режимы и способы введения противотуберкулёзных препаратов для профилактики развития побочных реакций у больных туберкулёзом лёгких с сопутствующими заболеваниями - сахарным диабетом, хроническим описторхозом, лиц пожилого и старческого возраста.
-
Изучить частоту и особенности проявлений осложнений терапии у больных туберкулёзом лёгких с сопутствующими аллергическими заболеваниями - лекарственной, пищевой, лекарственно-пищевой и полиаллергией при разных режимах назначения противотуберкулёзных препаратов.
-
Выявить особенности течения и определить критерии диагности-
ки лекарственных поражений лёгких, имитирующих иифильтративный и диссеминированный туберкулёз.
-
Изучить информативность исследования сыворотки крови, мочи и лей кокон це нтрата биофизическими методами - иммунотсрмисто-графиеГги^хемилюминометрией для идентификации препарата-аллергена в период клипико-лабораторных проявлений аллергических реакцпіі, а также 'при латентной, сохраняющейся лекарственной сенсибилизации.
-
Изучить эффективность применения энтеросорбента СУМС-1 у больных туберкулёзом лёгких с лекарственными гепатопатиями для коррекции функционального состояния печени, её метаболической активности, а Также процессов перекисного окисления липидов и системы аиги-оксндаіітнби защиты.
Впервые показано, что частота и характер побочных реакций на противотуберкулезные препараты обусловлены клннико-лабораторными проявлениями туберкулёза и патогенетическими особенностями сопутствующих ему заболеваний - сахарного диабета, хронического опистор-хоза, аллергических заболеваний.
У лиц пожилого и старческого возраста с разной структурой сопутствующих туберкулёзу заболеваний впервые выявлены возрастно-по-ловые отличия лекарственных осложнений антибактериальной терапии.
Показано, что частота побочных реакций у больных туберкулёзом с сопутствующими заболеваниями была наименьшей при приёме противотуберкулёзных препаратов 2 раза в неделю.
Впервые установлено, что при ежедневном приёме противотуберкулёзных .препаратов побочные реакции развиваются у всех (100%) больных туберкулёзом лёгких с сахарным диабетом (тяжелым и среднетяже-лым), клинически выраженным хроническим оиисторхозом и у лиц старческого возраста с рядом сопутствующих заболевании.
Впервые изучены частота и характер, выявлены особенности проявлений побочных реакций на 1ГГП у больных туберкулезом лёгких с такими сопутствующими аллергическими заболеваниями, как лекарственная, пищевая, лекарственно-пищевая и полиаллергия. Показано, что наиболее тяжёлые реакции на препараты в виде генерализованного геморрагического васкулита, лекарственного поражения почек развиваются у больныд с сопутствующей полиаллергией. Впервые описаны клинико-лабораторнйе,'варианты течения лекарственной нефропатии - бессимптомный, клинически выраженный и тяжёлый. Установлено, что частота
развития побочных реакций у больных туберкулёзом лёгких с сопутствующими аллергическими заболеваниями не зависит от режимов назначения противотуберкулёзных препаратов.
Впервые установлено, что лекарственные аллергические поражения лёгких - эозшюфилыше пневмонии, принимаемые за инфильтративный и диссемшшровашшй туберкулёз, могут иметь острое, подострое и условно бессимптомное течение; разработаны критерии их диагностики.
Изучен н обоснован выбор различных биологических сред (сыворотка крови, моча, лейкоконцентрат) для идентификации препарата-аллергена биофизическими методами при различных проявлениях лекарственной аллергии. Установлено, что у больных с лекарственной латентной сенсибилизацией, эозинофнлией периферической крови наиболее эффективно исследование сыворотки крови. Исследование мочи, лейко-концентрата высоко информативно при тяжёлых проявлениях лекарственной аллергии, поражении почек, летких, при кожно-аллергическом синдроме. Показаны преимущества биофизических методов в диагностике лекарственной аллергии перед внутрикожными пробами, реакцией агломерации лейкоцитов.
На основе изучения частоты и характера побочных реакций на противотуберкулёзные препараты у больных с различными проявлениями сопутствующих заболеваний, оценки эффективности биофизических методов диагностики лекарственной аллергии впервые разработан комплексный подход к прогнозированию, диагностике и профилактике развития лекарственных осложнений у больных туберкулёзом легких с сахарным диабетом, хроническим описторхозом, аллергическими заболеваниями, а также у лиц пожилого и старческого возраста.
Впервые показана высокая эффективность использования энтеро-сорбента СУМС-1 с целью детоксикации в лечении больных туберкулёзом лёгких с лекарственными гепатопатиями. Изучены изменения фар-макокннетики изопиазида во взаимосвязи с изменением функциональных проб печени и активностью процессов ПОЛ на фоне приёма энтеро-сорбента СУМС-1, показано, что энтеросорбент способствует улучшению метаболической функции печени, снижению активности процессов ПОЛ в крови больных туберкулёзом лёгких с лекарственным поражением печени.
Больные туберкулёзом лёгких с сопутствующими заболеваниями - сахарным диабетом, хроническим описторхозом, аллергическими заболеваниями, а также лица пожилого и старческого возраста - являют-
ся группой риска по развитию лекарственных осложнений. Учёт анамнестических данных и клинико-лабораторных проявлений сопутствующих заболеваний позволяет прогнозировать варианты развития побочных реакций на противотуберкулёзные препараты и предупреждать их появление.
Выбор режима назначения и способа введения ПТП определяется не только распространёниостью и формой туберкулёзного процесса, но п клинико-лабораторными проявлениями сопутствующего заболевания.
Использование в лечении больных туберкулезом с сочеталной патологией (сахарный диабет, хронический описторхоз, комплекс заболеваний у лиц пожилого и старческого возраста) интермиттирующих режимов приёма ПТП с преимущественно парентеральным их введением предотвращает развитие побочных реакций на противотуберкулезные препараты или уменьшает частоту их возникновения.
Выделенные клинико-лабораторпые варианты лекарственных неф-ропатий у больных туберкулёзом лёгких дают возможность своевременно диагностировать их и проводить коррекцию антибактериальной терапии.
Установленные клинические варианты острых лекарственных эози-нофильных пневмоний, имитирующих инфильтративный и диссемнни-рованный туберкулёз лёгких, и сформулированные критерии их диагностики позволяют своевременно распознавать лекарственное поражение лёгких и проводить соответствующее лечение.
Применение для диагностики лекарственной аллергии биофизических экспресс-методов - иммунотермистографии и хемилюмшюметрии -позволяет быстро идентифицировать препарат-аллерген на доклиническом этапе её развития - при эозпнофилии периферической крови, при различных клинико-лабораторных её проявлениях и в период скрытой, сохраняющейся лекарственной сенсибилизаци, что особенно важно при необходимости повторного назначения противотуберкулёзных препаратов. В зависимости от выраженности аллергических реакций для исследования могут быть использованы сыворотка крови, лейкоконцентрат и моча. Сыворотка крови является универсальной диагностической средой и может быть использована для идентификации препаратов-аллергенов на разных этапах развития лекарственной аллергии. Исследование мочи и лейкоконцентрата высокоинформативно при ярко выраженных проявлениях лекарственных аллергических реакций. Биофизические методы более информативны, чем виутрикожные пробы, реакция агломерации лейкоцитов в диагностике лекарственной аллергии в разные периоды её развития. Своевременное выявление биофизическими методами препа-
ратов-аллергенов из комплекса принимаемых противотуберкулёзных средств даёт возможность своевременно корригировать лечение, не прерывая его. Методы безопасны для обследуемого.
Предложена простая и не вызывающая осложнений методика деток-сикации с включением углеродминерального энтеросорбента СУМС-1, которая позволяет в течение двух недель нормализовать состояние больных туберкулёзом лёгких с лекарственными гепатопатиями, улучшить метаболическую функцию печени и приступить к: формированию антибактериальной терапии.
-
Наличие сопутствующих заболеваний у больных туберкулёзом лёгких ассоциируется с высокой частотой и тяжестью побочных реакций на противотуберкулёзные препараты, что существенно ограничивает возможности антибактериальной терапии.
-
Проявления побочных реакций на антибактериальные препараты у больных туберкулёзом существенно различаются в зависимости от конкретного сопутствующего заболевания и характера его проявления.
-
Сравнение частоты и характера побочных реакций на противотуберкулёзные препараты при различных режимах их приёма у больных туберкулёзом лёгких с сопутствующими' заболеваниями свидетельствует о преимуществах интермиттнрующий парентеральной терапии.
-
Применение методов иммунотермистографии и хемилюмино-метрии значительно расширяет возможности диагностики лекарственной аллергии в разные её периоды - латентной сенсибилизации, доклиническом и клинико-лабораториых проявлений, что позволяет своевременно провести коррекцию антибактериальной терапии у больных туберкулёзом. Сыворотка крови является наиболее информативной биологической средой. При выраженных клинико-лабораторных проявлениях аллергических реакциях на противотуберкулёзные препараты высокорезультативным является проведение исследования мочи и лейкоконцен-трата. Одновременное исследование сыворотки, мочи, лейкоконцентра-та повышает результативность определения препарата-аллергена.
5. Развитие в процессе лечения лекарственного поражения пеуени у
больных туберкулёзом лёгких делает необходимым усилить детоксика-
ционную терапию применением углеродминерального унтеросорбента
СУМС-1. Энтеросорбент способствует улучшению функционального со
стояния и метаболической активности печени, снижению активности
процессов перекисного окисления липидов в крови больных.
Разработанные автором в диссертационном исследовании положения используются в практике клинических подразделений Новосибирского НИИ туберкулёза, Новосибирского областного противотуберкулёзного диспансера, Противотуберкулёзного диспансера N 1 НМУ СМ О "Фтизиатрия" г. Новосибирска.
Изданы методические рекомендации: "Лимфотропная терапия больных с патологией гепатобшшарной системы" (Бишкек-Новосибирск, 2000).
Результаты проведенного исследования используются в педагогическом процессе на кафедрах туберкулёза ФУВ и лечебного факультета Новосибирской государственной медицинской академии МЗ РФ.
Материалы исследования были доложены на 10 Всесоюзном съезде фтизиатров (Харьков, 1986), 5 и б Всесоюзных конференциях "Побочное действие лекарств" (Витебск, 1986, Астрахань, 1990), научно-практической конференции фтизиатров Крайнего Севера, Сибири и Дальнего Востока (Якутск, 1990), 1 и 2 Всесоюзных конгрессах по болезням органов дыхания (Киев, 1990, Челябинск, 1991), 6 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Новосибирск, 1996), 3 научно-практической конференции врачей "Новые методы диагностики, лечения и профилактики заболеваний", посвященной 100-летшо Новосибирска (Новосибирск, 1993), Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 70-летию противотуберкулезной службы Новосибирской области и 50-летию Новосибирского НИИ туберкулеза (Новосибирск, 1995), 1, 2, 3 Съездах Научно-медицинской ассоциации фтизиатров (С.-Петербург, 1992, Саратов, 1994, Екатеринбург, 1997), б и 7 Научно-практических конференциях врачей "Актуальные вопросы современной медицины" (Новосибирск, 1996, 1997); 4, 7 Национальных конгрессах "Человек и лекарство", (Москва, 1997, 2001); научно-практической конференции врачей и научных работников, посвященной 75-летию фтизиатрической службы Омской области (1998); 4 Съезде фтизиатров России, (Йошкар-Ола, 1999); 2 Всероссийском симпозиуме "Хроническое воспаление", посвященном памяти Д.Н.Маянского (Новосибирск, 2000); Научной сессии, посвященной 65-летию Новосибирской государственной медицинской академии (Новосибирск, 2000); 17th International congress of Allergology and Clinical
Immunology, (Sydney, Australia, 2000), 11 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2001).
По теме диссертации опубликовано 50 печатных работ.
ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация изложена на 288 страницах машинописного текста, содержит 39 таблиц и 19 рисунков. Работа состоит из введения, 11 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы содержит 366 отечественных и 152 зарубежных источников.
Данная работа является продолжением многолетних исследований, проводимых кафедрой туберкулёза факультета усовершенствования врачей НГМД иод руководством заведующего кафедрой члена-корреспондента РАМН, профессора Урсова И.Г. по теме "Клиническое течение и методы лечения туберкулёза в условиях эпидемиологического и экономического неблагополучия", номер государственной регистрации -0197.0004959, УДК 616-002.5-07-08-036.22. Работа выполнена на базе противотуберкулёзного диспансера N 1 объединения "Фтизиатрия" г.Новосибирска (главный врач - к.м.н. Дунтау А.П.) в течение 1982 -2000 гг. Весь материал, представленный в диссертации, набран и обработан автором лично.