Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Рефлюкс- нефропатия и механизмы с формирования нефросклероза у детей (Обзор литературы)
ГЛАВА 2. Методы и объем исследований С. 44
ГЛАВА 3. Особенности развития рефлюкс- нефропатии у детей
ГЛАВА 4. Диагностические критерии рефлюкснефропатии
ГЛАВА 5. Патогенетические основы ренопротективной терапии при пузырно-мочеточниковом рефлюксе у детей
ГЛАВА 6. Обсуждение результатов исследования
- Рефлюкс- нефропатия и механизмы с формирования нефросклероза у детей (Обзор литературы)
- Особенности развития рефлюкс- нефропатии у детей
- Диагностические критерии рефлюкснефропатии
- Патогенетические основы ренопротективной терапии при пузырно-мочеточниковом рефлюксе у детей
Введение к работе
Результаты различных популяционных исследований свидетельствуют о нарастании частоты заболеваний мочевой системы в детском возрасте (6, 9, 31,36).
Одно из ведущих мест в структуре нефропатий у детей и взрослых принадлежит пиелонефриту, возникающему на фоне нарушений уродинамики (55, 246). Пузырно-мочеточниковый рефлюкс в сочетании с инфицированием мочи, приводит к деструкции паренхимы органа и сморщиванию почки, т.е. развитию рефлюкс-нефропатии (4, 51, 52). При этом большое значение придается дифференцировке почечной ткани и состоянию местного имуните-та(26,55).
Распространенность рефлюкс-нефропатии, как правило, отождествляют с частотой пузырно-мочеточникового рефлюкса. Однако не во всех случаях при длительно существующем нарушении уродинамики и пиелонефрите развивается нефросклероз. С другой стороны у части больных с ПМР прогрес-сирование заболевания продолжается и после исчезновения рефлюкса (82, 83,246).
Исследованиями последних лет установлено участие ряда биологически активных соединений в развитии нефропатий у детей (44, 62, 162, 269). В настоящее время интерес исследователей все больше привлекают цитокины, факторы роста, компоненты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, способствующие возникновению воспалительной реакции и влияющие на процессы клеточной пролиферации. Считается, что именно эти соединения непосредственно участвуют в процессе фиброгенеза, определяя степень неф-росклероза (221,223,230).
Не менее важную роль в выраженности патологического процесса в почках играет апоптоз. При этом каскад реакций программированной гибели клеток развивается не только в очаге повреждения, но и в интактных тканях, что приводит к расширению зоны поражения (213).
Однако до настоящего времени недостаточно изучена степень участия различных регуляторов воспаления, фиброза и апоптоза в формировании и прогрессировании рефлюкс-нефропатии у детей, что представляется важным с точки зрения патогенеза, клиники и эффективности лечения этой патологии.
С клинических позиций наиболее значимым является определение критериев раннего выявления и обратного развития инфильтративно-воспалительных процессов в почечной паренхиме.
Решение указанных вопросов представляется необходимым, поскольку позволяет обосновать новые подходы к диагностике рефлюкс-нефропатии и разработке оптимальной терапевтической тактики, позволяющей предупредить прогрессирование нефросклероза.
Исходя из этого, была сформулирована цель исследования: установить закономерности формирования и прогрессирования рефлюкс-нефропатии у детей для обоснования методов ее эффективного лечения и предупреждения развития нефросклероза.
Для достижения цели были поставлены следующие задачи исследования:
1... Изучить клинические особенности и параклинические проявления пиелонефрита у детей с различной выраженностью и локализацией пузыр-но-мочеточникового рефлюкса
Определить структурно-функциональные критерии формирования рефлюкс-нефропатии у больных с нарушением уродинамики
Определить динамику продукции и выделения цитокинов и факторов роста при рефлюкс-нефропатии у детей
Установить изменения маркеров апоптоза и их роль в развитии нефросклероза у детей с пузырно-мочеточниковым рефлкжсом
Обосновать оптимальную тактику лечения рефлюкс-нефропатии для предупреждения прогрессирования нефросклероза у детей.
Научная новизна: На основании комплексного изучения структурно-функциональных изменений в почках при пузырно-мочеточниковом рефлюк-се сформулирована современная патогенетически обоснованная концепция формирования рефлюкс-нефропатии у детей.
Доказано, что в развитии и прогрессировании рефлюкс-нефропатии важную роль играют про- и противовоспалительные цитокины, гуморальные факторы роста, оксид азота, простагландины и компоненты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.
Впервые установлено, что существенным фактором формирования фиброза почечной паренхимы является гиперпродукция фактора некроза опухо-ли-а (ФНО-а) и интерлейкинов (ИЛ) ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10. Показано, что дисбаланс эндогенной продукции про- и противовоспалительных цито-кинов, проявляющийся преобладанием концентрации в моче ФНО-а над экскрецией ИЛ-10, является неблагоприятным прогностическим признаком, свидетельствующим о прогрессировании инфильтративно-склеротических изменений в почках у больных с пузырно-мочеточниковым рефлюксом.
Впервые определены особенности продукции гуморальных факторов роста у больных с эхографическими и рентгенологическими признаками рефлюкс-нефропатии, заключающиеся в повышении концентрации в крови трансформирующего фактора роста-Р (ТФР-Р) и фактора роста фибробластов на фоне снижения уровня инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) и свидетельствующие о прогрессировании заболевания.
Увеличение экскреции цитокинов и факторов роста у больных с редкими обострениями и небольшой продолжительностью пиелонефрита, сочетающееся с повышенной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы свидетельствует о наличии выраженного воспаления в интерстиции почек даже после достижения видимой ремиссии пиелонефрита.
Впервые в клинических условиях установлена значимость нарушений регуляции апоптоза в потере функционирующей паренхимы почек при реф-люкс-нефропатии у детей и показана зависимость изменений маркеров апоптоза (Fas-рецепторов и каспазы-1) от выраженности структурно-функциональных повреждений почек у больных с пузырно-мочеточниковым рефлюксом.
Определены клинико-лабораторные, эхографические и реносцинтигра-фические критерии выраженности инфильтративно-склеротических процессов в паренхиме почек при пузырно-мочеточниковом рефлюксе. Показаны преимущества ультразвукового и радиоизотопного исследований структурно-функционального состояния почек и мочевыводящих путей перед рентгеновскими методами.
Выделены группы больных высокого риска по развитию рефлюкс-нефропатии, к которым относятся дети с эхографическими признаками поражения почек и больные без визуальных изменений органа, отличающиеся неблагоприятным анамнезом жизни и заболевания и гиперпродукцией про-воспалительных цитокинов и факторов роста на фоне снижения эндогенного образования интерлейкина-10.
Установлено проапоптозное действие аминогликозидов (гентамицина) у больных с пиелонефритом и пузырно-мочеточниковым рефлюксом и доказана необходимость дифференцированного подхода к выбору антибактериальных препаратов для терапии инфекции мочевой системы с учетом их влияния на альтеративные процессы в почечном интерстиции.
Впервые проведен комплексный анализ эффективности ингибиторов ан-гиотензинпревращающего фермента (иАПФ) в лечении детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом и установлено ренопротективное действие иАПФ не только у больных с рефлюкс-нефропатией, но и у пациентов без рентгенологических признаков нефросклероза. Показана положительная динамика биорегуляторов воспаления, фиброгенеза и апоптоза у детей с нарушениями уродинамики после курсового лечения ингибиторами АПФ. У
9 больных с ультразвуковыми признаками поражения почек это сочетается с улучшением эхографических показателей анатомо-функционального состояния органа.
Практическая значимость:
Показатели эндогенной продукции и содержания в крови и моче биологически активных соединений, участвующих в формировании нефросклеро-за, могут служить прогностическими критериями развития и прогрессирова-ния рефлюкс-нефропатии у детей с нарушениями уродинамики.
Оригинальный способ диагностики рефлюкс-нефропатии у детей, основанный на динамическом определении в суточной моче содержания ФНО-а, ИЛ-8 и ИЛ-10, защищенный патентом РФ, рекомендуется применять в клинических условиях для выявления формирования рефлюкс-нефропатии у больных с пузырно-мочеточниковым рефлюксом.
Разработанная программа динамического наблюдения за больными с ПМР с использованием современных неинвазивных методов визуальной диагностики должна стать частью стандартного протокола обследования детей с различными формами патологии почек.
Для повышения эффективности ренопротективного лечения детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом следует использовать предложенную схему применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и дифференцированного выбора антибактериальных препаратов для терапии инфекции мочевой системы у детей с рефлюкс-нефропатией.
Внедрение результатов исследования: Результаты проведенных исследований внедрены в лечебную практику нефрологических отделений Мо-розовской детской клинической больницы г. Москвы и ГУ Научного центра здоровья детей РАМН, используются в материалах лекций и практических занятий для студентов, интернов и ординаторов Российского государственного медицинского университета. Издано информационно-методическое письмо по ранней диагностике рефлюкс-нефропатии у детей (Оренбург,
10 2002). Получено положительное решение о выдаче патента на изобретение «Способ диагностики рефлюкс-нефропатии» № 312 от 28.04.2004 г.
Основные положения диссертации обсуждены на VIII и X Съездах педиатров России "Современные проблемы педиатрии" (Москва 1998 г., 2003 г.), 33-, 34- и 36-м Конгрессах Европейского общества педиатров нефрологов (Прага 1999 г., Хельсинки 2000 г., Бильбао 2002 г.), 11 и 12-м Конгрессах Международной Ассоциации педиатров-нефрологов (Лондон 1998 г., Сиэтл 2001 г.), Всемирном конгрессе нефрологов (Берлин 2003 г.), VII Международной научно-практической конференции "Традиционные и нетрадиционные методы оздоровления детей" (Смоленск 1998г), 2 Конгрессе с международным участием "Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении" (Москва 1998 г.), 2 Съезде нефрологов России (Москва 1999 г.), Научно-практической конференции "Детская урология и перспективы ее развития" (Москва 1999 г.), 2 Научно-практической конференции педиатров-нефрологов России (Москва 2000 г.), Российской научно-практической конференции "Актуальные проблемы нефрологии: Инфекции мочевой системы у детей" (Оренбург 2001 г.), 2 Российского конгресса "Современные методы диагностики в детской нефрологии и урологии (Москва 2002 г.), VIII Конгрессе педиатров России "Современные проблемы профилактической педиатрии" (Москва 2003 г.), 2 Конгрессе "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии" (Москва 2003 г.), Всероссийском конгрессе "Нефрология и диализ сегодня", (Новосибирск 2003 г.), 3 Конгрессе педиатров-нефрологов России (С-Петербург 2003 г.)
Рефлюкс- нефропатия и механизмы с. 11 формирования нефросклероза у детей (Обзор литературы
Одно из ведущих мест среди нефропатий у детей принадлежит пиелонефриту, в возникновении которого значительную роль играют аномалии развития почек и мочевых путей (6, 26). Большое значение в формировании и хронизации воспалительного процесса в мочевой системе имеет рефлюкс-нефропатия (РН), занимающая второе место среди причин хронической почечной недостаточности у детей. (12, 28-30, 111) Распространенность РН, как правило, отождествляют с частотой пузыр-но-мочеточникового рефлюкса. По данным Smelly J.M., 1979, частота выявления первичного ПМР в общей популяции колеблется от 0,1 до 1%. Среди детей с клиническими проявлениями инфекции мочевой системы (ИМС), распространенность ПМР значительно выше и составляет 12-50% (245, 277). Данные по распространенности РН варьируют. Считается, что риск образования рубца в почечной паренхиме наиболее высок у детей первых лет жизни (19,8% до 2-х лет), значительно ниже - у больных 5-10 лет (4,6%). Формирование очага нефросклероза маловероятно у детей старше 10 лет (197).
С другой стороны, частота склеротических изменений в почках при наличии ПМР увеличивается с возрастом больного: 10% у новорожденных, 26% у детей до 8 лет, 47%- старше 8 лет и 94% среди взрослых (55, 82, 83).
Отмечается прямая зависимость между степенью ПМР и риском
Особенности развития рефлюкс- с. 70 нефропатии у детей
Последние годы интерес исследователей все больше привлекают цито-кины, представляющие собой биологически активные соединения, влияющие на возникновение воспалительной реакции и процессы клеточной пролиферации, осуществляющие эндогенную иммунорегуляцию.
Наиболее значимыми среди них являются фактор некроза опухоли-сс (ФНО- а) и интерлейкины (ИЛ) 10, 6, 8,10 (221, 269).
Учитывая, что именно эти соединения непосредственно участвуют в процессе фиброгенеза и определяют степень выраженности нефросклероза, мы исследовали состояние систем про- и противовоспалительных цитокинов у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом и хроническим пиелонефритом в стадии клинико-лабораторной ремиссии.
Всем детям проводилось определение суточной экскреции с мочой ин-терлейкинов ір, 6, 8, 10 и фактора некроза опухоли-ос (ФНО- а), а также исследование содержания этих соединений в крови -.
Анализ полученных данных выявил значительное повышение экскреции с мочой ФНО- а и ИЛ 8 у всех больных с ПМР по сравнению с таковыми у сверстников без нарушений уродинамики (р 0,05). При этом существенной разницы в показателях суточной экскреции ФНО- а и ИЛ -8 между группами не обнаружено (р 0,05 между группами) (рис. З.1.1.).
Такое увеличение содержания изучаемых соединений в моче у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом, по-видимому, является результатом привлечения макрофагов в почечный интерстиций и сохранения активности воспалительного процесса в почках у больных с нарушением уродинамики даже после достижения видимой ремиссии пиелонефрита.
Исследование показателей суточной экскреции с мочой провоспали-тельных ИЛ-1(3, ИЛ-6 и противовоспалительного ИЛ-10 выявило изменения продукции интерлейкинов у больных с ПМР в зависимости от выраженности структурно-функциональных изменений почек (рис.3.1.2, 3.1.3 и 3.1.4).
Диагностические критерии рефлюкснефропатии
Сложность ранней диагностики рефлюкс-нефропатии заключается в том, что начальная стадия заболевания не имеет характерных клинических проявлений.
Одним из первых признаков РН является артериальная гипертензия, которая в свою очередь приводит к повышению внутриклубочкового давления, гиперперфузии функционирующих нефронов и, соответственно, к продолжению склерозирования почечной паренхимы.
Раннее выявление признаков нефросклероза у больных с нарушением уродинамики и своевременная коррекция нарушений функционального состояния почек при данной патологии способствуют замедлению темпов про-грессирования процесса и уменьшения риска развития осложнений РН.
Для этого необходимо целенаправленное комплексное обследование больных с ПМР, включающее дополнительные лабораторные методы оценки почечных функций (осмоляльность мочи, суточная экскреция с мочой р2-микроглобулина и др.)
Наряду с биохимическим исследованием функционального состояния почек, большое значение придается визуальным методам диагностики, к которым относятся УЗИ, внутривенная урография, микционная цистография, радиоизотопное исследование почек и компьютерная томография (55, 77, 249). При выборе оптимального алгоритма обследования больного с хроническим заболеванием органов мочевой системы следует учитывать преимущества и недостатки каждого метода, которые приведены в сводной таблице 4.1(41,77).
Как видно из таблицы, большинство высокоинформативных методов исследования требуют инвазивной подготовки больного или отличаются высокой степенью излучения, что особенно актуально при обследовании детей и ограничивает их применение для длительного динамического наблюдения за функциональным состоянием почек и мочевых путей.
Патогенетические основы ренопротективной терапии при пузырно-мочеточниковом рефлюксе у детей
Инфекция мочевой системы (ИМС) является одним из основных факторов, приводящих к инфильтрации почечного интерстиция воспалительными клетками с последующей выработкой ими медиаторов воспаления и фиброгенеза. Каждое новое обострение воспалительного процесса расширяет зону поражения органа и активизирует процессы склерозирования. Большое значение при этом имеет влияние традиционных методов терапии ИМС на состояние паренхимы почек. Результаты исследовний El Mouedden М. с соавт. свидетельствуют, что кроме непосредственного нефротоксичного эффекта, аминогликозиды, часто используемые для лечения воспаления в органах мочевой системы, даже в малых дозах, обладают выраженным проапоптозным действием, осложняя процесс репарации почечной ткани и увеличивая вероятность развития нефросклероза (87). Авторы установили, что наиболее сильными побочными действиями отличался гентамицин. В меньшей степени на апоптоз влиял нетромицин.
С другой стороны, Bando М. с соавт. обнаружили, что пенициллиновая кислота ингибирует Fas-индуцированный апоптоз, блокируя самоактивацию (самозапуск) смерть-индуцирующего сигнального комплекса каспазы-8 (53).
На основании вышеизложенного нами был проведен анализ содержания маркеров апоптоза в крови в зависимости от класса антибактериальных препаратов, использованных для лечения эпизодов инфекции мочевой системы у детей с ПМР.
Наиболее часто ( в 80% случаев) для лечения дебюта и рецидивов ИМС у обследуемых больных использовались аминогликозиды (гентамицин) и полусинтетические пенициллины (ампициллин), реже препараты цефалоспори-нового ряда. В последнее время чаще стали использоваться защищенные пенициллины (амоксиклав). После купирования острого процесса все пациенты получали поддерживающую терапию уросептиками (фурагин).
Нами обнаружены отчетливые различия между уровнями Fas- рецепторов и каспазы-1 у больных, получавших различные антибактериальные препараты для купирования обострений ИМС.
![Показатели макро- и микроэлементного состояния у детей с хроническим пиелонефритом и дизметаболической нефропатией [Электронный ресурс]](/i/i/4480/177540.png "Показатели макро- и микроэлементного состояния у детей с хроническим пиелонефритом и дизметаболической нефропатией [Электронный ресурс] Кузнецова Екатерина Геннадьевна")