Введение к работе
атеросклеротическсго генеза являются одной из основных причин смертности 'и инвалидности населения особенно высокоразвитых стран. Несмотря на достигнутые успехи в лечении ИБС, атеросклероза периферических артерий, проблема борьбы с этими заболеваниями является одной из наиболее важных в современной медицине. Этим обусловлена и озабоченность ВОЗ, ведущих специалистов в области изучения атеросклероза, нацеливающая на дальнейшее развитие исследований патогенеза, профилактики и лечения атеросклероза и связанных с ним заболеваний сердечно-сосудистой системы (Люсов а А., Савенков М.П.,1988; Савельев ЕС. и соавт. ,1988; Чазов Е. И., 1991; WHO 1977-1980; Velican С. a Velican D. , 1981).
В последние годы активно разрабатывается тромбогенная теория атеросклероза, сформулированная еще в 1841 году Von Rokitansky. Ключевым звеном этой теории по современным представлениям признаются тромбоциты, которые в процессе взаимодействия с сосудистой стенкой выделяют тромбогенные, вазоактивные факторы, а также стимуляторы роста гладкомышечных клеток и Фибробластов. Процесс взаимодействия тромбоцитов с сосудистой стенкой, интенсивность внутрисосудистой ге-мокоагуляции и тромбообразования в значительной степени определяются способностью сосудистой стенки синтезировать антиагрегационные агенты, антитромбин III и активаторы фибриполиза, которые в совокупности формируют антитромбогенный потенциал сосудистой стенки ( Балуда В. П. и соавт. , 1987; toncada S. et. al. ,1976;Moncada S. , Vane J. R., 1980; Gryglewskl R.J., Szczeklik S. ,1981; 1984; Gryglewski R.J. ,1986; Al-laart C. F. et al. ,1990; Berber H.J. et al. ,1991; Corda С et al. ,
- 4 -1991; Grundy С. et al. ,1991; Grunebaum L. et al. ,1991; Rosendaal F.R., Heljboer H., 1991; Wlesel M.L. et al.. 1991).
Использование в отдельных случаях ингибитора агрегациии тромбо-
цитов-простациклина и сосудистого активатора плазминогена показало их клиническую эффективность при состояниях характеризующихся наклонностью к тромбофилии. Однако теоретические разработки о сосудистой стенке, как активном участнике процесса гемостаза и тромбооб-разования, а, следовательно, и патогенеза атеросклероза, не нашли должного применения в клинической практике. Не изучены потенциальные возможности сосудистой стенки у больных атеросклерозом предотвращать внутриеоеудистую агрегацию и адгезию тромбоцитов, а также процесс фибринообразования, не разработаны подходы к реализации антитромбо-генных сбойсте сосудистой стенки в патологии тромбофилического и атеросклеротического характера Поэтому представляется важным изучение потенциальных возможностей сосудистой стенки препятствовать агрегации тромбоцитов, их реакции освобождения и тромбообразованию, а также поиск регуляторов этих свойств сосудистой стенки среди фармакологических и физических факторов (Балуда а П. ,1986,1988; Савельев В. С. ,1988; Савенков М. В. и соавт. 1989;. Gryglewski R.J. ,1986; Shepherd J. Т., 1989).
Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы явилась разработка патогенетически обоснованной терапии атеросклероза артерий нижних конечностей и ИБО на основе исследований реального и потенциального антитромбогенного потенциала сосудистой стенки.
Для достижения поставленной цели были поставлены следующие задачи:
1. Изучить состояние антиагрегационной, антикоагулянтной и фиб-ршголитической активности сосудистой стенки у больных атеросклерозом артерий нижних конечностей и ИБО в состоянии покоя и при физиологи-
- 5 -ческой нагрузке на сосудистую стенку.
-
В опытах на животных разработать методы фармакологической активации антитрокбогенных свойет»> сосудистой стенки.
-
Изучить характер действия ультрафиолетового облучения крови на агрегацию тромбоцитов и связанные с этим процессом внутритромбо-цитарные метаболические реакции.
-
Изучить клиническую эффективность терапевтического комплекса, включающего фармакологические препараты, воздействующие на регуляторные механизмы антитромбогеэдого потенциала сосудистой стен-га у больных ААНК и ИБО.
-
Изучить характер ответной реакции системы гемостаза и, в первую очередь, сосудистой стенки на однократную и многократные процедуры АУФОК у больных ААНК и КВС, на основе этого разработать оптимальную терапевтическую схему применения АУФОК у данной категории больных.
Научная новизна.
Разработаны новые подходы к восстановлению нарушенного гоме-остзткческого баланса про- и аетикоагулянтных звеньев системы гемостаза у больннз ААНК и ИБО, основанные на использовании фармакологических средств и физических факторов активирушлх потенциальные возможности сосудистой стенки предотвращать агрегацию тромбоцитов, тромбообразованае, а также стимулировать фибринолиэ.
Впервые проведен сравнительный анализ функциональной активности и метаболизма тромбоцитов, а также состояния гнтитромбогенных свойств сосудистой стенки под влиянием фармакологических препаратов (аспирин, никотиновая кислота, компламин, изоптин, инстенон, динири-дамол), воздействующих на гемостаз. Подобран наиболее перспективный в отношении активации антитромСогенных свойств сосудистой стенки фармакологический комплекс, включаюдал дипиридаыол, фитин, глутами-
- 6'-новую кислоту (К-ДФГ). Показано, что применение данного комплекса на адреналиновой модели тромбофилии в эксперименте на крысах позволяет предупредить вызываемое адреналином снижение антиагрзгациошюй активности стенки сосуда
- Разработана лечебная схема для применения К-ДФГ в терапии
больных ААНК и ИВС к установлена ее клиническая эффективность,
обусловленная, главным образом, повышением исходно сниженной при
данной патологии антиагрегационной, антикоагулянтной и фибринолити-
ческой активности сосудистой стенки.
Теоретическая и практическая значимость работы.
- Разработан новый принцип лечения нарушений тромбофилического
состояния ААНК и ЛВС, основанный на необходимости активировать по
тенциальные возможности сосудистой стенки ингибировать процесс агре
гации тромбоцитов, тромбинообразования и активировать фибринолиз.
Для реализации этого принципа разработаны и ввнедрены в практическое эдравоохр&чение. дьа альтернативных способа восстановления ангитром-богенных свойств сосудистой стенки при ААНК и ИБО. Первый из которых основан на применении фармакологического комплекса включающего ДФГ, второй на использовании аутотранефузии ультрафиолетом облученной крови.
- Разработаны лабораторные критерии оценки эффективности антит-
ромбогенной терапии ААНК и ИБО методами повышающими антиагрегацион-
ную, антикоагулянтную и фибринолитическую активность сосудистой
стенки.
-Внесены дополнения в классификацию ААНК и ИБО на основе оценки функционального состояния сосудистой стенки и гемореологии, позволяющие корректировать тактику лечения больных ААНК и ИБО.
-Авторское свидетельство на изобретение N 959784 (1982) "Способ
- 7 -восстановления анткагрегационной активности стенки сосудов.
Внедрение результатов исследования в практику. Основные положения и выводы диссертации используются в практической работе краевого госпиталя для ИСВ г. Краснодара, Краснодарской больнице водников, 3-ем центральном клиническом военном госпитале им. А. А. Вишневского г. Москва. Маижеточкая проба в диагностике антитромбогенных свойств стенки сосудов и методические подходы к их восстановлению экспонировались на ВДНХ в г. Москве в 1987 г. и была удостоена Бронзовой медали ВДНХ.
Основные положения, выносите на защиту
-
У больных атеросклерозом артерий нижних конечностей и ИБО наблюдается выраженное снижение антитромбогенных свойств стенки сосудов (антиагрегашюнной, антикоагулянтной и фибринолитической), которые способствуют прогрессированию атеросклеротического процесса.
-
Сравнительное исследование состояния антитромбогенных свойств сосудистой стенки, функциональной активности и метаболизма тромбоцитов под влиянием фармакологических препаратов (ацетилсалициловая кислота, никотиновая кислота, компламин, изоптин, инстенон, дкпиридамол) выявило наиболее эффективное сочетание: дипиридамол, фитин, глутаминовую кислоту.
-
Разработана лечебная схема по применению К-ДФГ и предложен альтернативный способ коррекции сниженной антитромбогенной активности стекки сосуда-аутотрансфузия ультрафиолет-облученной крови (АУЮК) в терапии больных АЛНК и ИБО.
4. В механизме фармакологического комплекса ДФГ и АУЮК лежит повышение антитромбогенного потенциала сосудистой стенки, нормализация агрегационной функции тромбоцитов и их метаболизма (увеличение соотношения цАМФ/цГМФ, снижение уровня .в-TG и ТФ-4), повышение уровня AT- III, активатора плазмкногена и восстановление соотношения
- 8--ТхВг/6-кето-ПГ^.
5. Определение уровня антитромбогенного потенциала сосудистой стенки у больных атеросклерозом (ИБО и ААНК) дает возможность более полно охарактеризовать клинические стадии этих заболеваний и способствует выбору и корректировке тактики их лечения.
Апробация работы. Основные положения работы докладывались на XVIII сьезде терапевтов(1981), на Всесоюзной конференции "Актуальные проблемы гемостаза в клинической практике" (1987), на V Всесоюзном сьезде геронтологов и гериатров (1988), на III сьезде кардиологов Литвы (1990), на VI Европейском сьезде по хронобиологии (1990), на IX Международном симпозиуме по атеросклерозу (1991).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 19 печатных работ, в том числе 1 монография.
Объем и структуру диссертации. Диссертация изложена на 222 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 14 рисунками и 38 таблицами. Список литературы включает 118 отечественных и 193 иностранных авторов.
