Введение к работе
Актуальность темы
Артериальная гипертензия (АГ) представляет собой одну из ведущих проблем современной медицины, являясь значимой причиной инвалидизации и летальных исходов у лиц трудоспособного возраста. В Российской Федерации АГ служит ведущим фактором риска возникновения инфаркта миокарда и инсульта, которые составляют 40% в структуре причин смерти среди взрослого населения и более 80% всех случаев смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (Барсуков А.В., 2003).
В настоящее время значительно возрос интерес ученых всего мира к исследованию взаимосвязи АГ с метаболическими нарушениями (МН) или, так называемому, метаболическому синдрому (МС) G. Reaven, 1988)), который по своей распространенности (от 5% до 35%, по данным разных авторов) и последствиям для сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности может быть в полной мере отнесен к числу социально значимых заболеваний (Чазова И.Е., 2002, Шилов A.M., 2003, Ройтберг Г.Е., 2004, Bonora Е., 1998).
Сочетание АГ, абоминального ожирения (АО), сахарного диабета типа 2 СД), признанных Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) неинфекционными эпидемиями нашего времени, и дислипидемии (ДЛП), являющихся основными компонентами МС, обусловлено взаимосвязями между собой на биохимическом, физиологическом и генетическом уровнях, что значительно усугубляет их патогенность в отношении развития и прогрессирования атеросклеротических сосудистых заболеваний, в первую очередь, ИБС (Бутрова С.А., 2001; Чазова И.Е., Мычка В.Б., 2002; Аметов А.С., 2002). По данным ряда авторов, среди больных с МС смертность от ИБС в 2 - 4 раза выше, чем в общей популяции (Gerstein G.N., 1994).
В связи с тем, что МС представляет комплекс МН патогенетически связанных между собой, чрезвычайно сложно определить его первопричину. Выдвигается целый ряд гипотез, требующих экспериментального, патологоанатомического и нейрофизиологического подтверждения (Чазова И.Е., 2003).
Общепризнанной патогенетической основой МС считается инсулинорезистентность (ИР), однако, нельзя исключить запускающую роль АГ, которая может осуществляться через повышенную активность симпатической нервной системы (СНС), вторично индуцирующей ИР, что в дальнейшем, посредством многочисленных механизмов, может обеспечивать как повышение уровня АД (Шестаков М.В., 2001, Чазова И.Е., 2002), так и за счет снижения утилизации глюкозы скелетными мышцами и нарастания гиперинсулинемии (ГИ) приводить к нарушению углеводного обмена, кроме того, способствуя развитию дисфункции эндотелия сосудов, пролиферации гладкомышечных клеток, окислительной модификации липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), повышающей их атерогенные свойства, нарушению процессов гемокоагуляции, в кон*чнУМ Нді^ШЯ&,Л(^5Ш1собствовать
."gbfej.
БИБЛИОТЕКА С! О»
прогрессированию атеросклеротического повреждения сосудов и развитию ИБС (Бутрова С.А., 2001, Чазова И.Е., 2002, Никитин Ю.П., 2002).
Последовательное присоединение к АГ метаболических нарушений закономерно определят ряд особенностей в течении АГ. Работ, посвященных изучению особенностей течения АГ как на основании разовых измерений, так и на основании данных суточного мониторирования АД (СМАД), позволяющих судить об уровне и колебаниях АД в течение всех суток у больных АГ в рамках взаимосвязи с отдельными метаболическими компонентами, достаточно много (Кобалава Ж.Д., 2000, Котовская Ю.В., 2003, Чазова И.Е., 2003). Однако исследований, которые бы выявляли особенности течения АГ последовательно на этапах присоединения новых МН с учетом, как степени выраженности АГ, так степени выраженности МН и характера поражения "органов-мишеней" (гипертрофии миокарда и сосудов головного мозга) мы не нашли, поэтому данная проблема и стала предметом изучения в нашей работе.
Введение в практику метода параллельного СМАД и СМЭКГ предоставило возможность получать наиболее полную информацию о взаимосвязи суточного профиля АД и ЭКГ у больных с МС на этапе формирования ИБС, что позволяет объективно оценивать эффект гипотензивных и антиангинальных препаратов в различные периоды суток и повышает информативность результатов и достоверность выводов (Хромцова О.М., 2001, Рябыкина Г.В., 2002, Сырцова М.В, 2002, Кобалава Ж.Д, 2003).
В последние десятилетия в качестве дополнительного связующего звена между АГ и метаболическими нарушениями широко обсуждаться мембранно-клеточная концепция происхождения АГ с нарушением метаболизма внутриклеточного ионизированного кальция, который, являясь универсальным мессенджером, связывает внеклеточные стимулы с реакцией клетки (Постнов Ю В., 2001, Панченко Е.П., 2004, Schiffrin Е., 2001, Hauoz D., 2001). Особенности функционального состояния клеточных мембран у больных АГ с МН в определенной мере определяются степенью активации процессов свободно-радикального окисления липидов в мембранах клеток сосудистой стенки и элементов крови и, посредством накопления эндогенных липоперекисей, обладающих цитотоксическим действием на структуру и целостность клеточных мембран, приводят к нарушению внутриклеточных ионообменных механизмов (Александров А.А., 1996, Диденко В.А., 2000). Исходя из сказанного, исследование мембранных механизмов АГ на различных этапах МС, несомненно, позволит расширить представления о патогенезе заболевания.
Учитывая основные звенья патогенеза МС и развития его осложнений, преобладание нарушений того или иного вида обмена, в конечном итоге, определяет приоритетное направление в терапии конкретного больного (Зонис Б.Я., 2001, Карпов Ю.А., 2001., Дороднева Е.Ф., 2002). При недостаточной эффективности немедикаментозных мероприятий проблема выбора медикаментозного препарата для коррекции АД должна определяется главным образом наличием и степенью выраженности сопутствующих МН (Богачев Р.З., 2000, Верткин А.П., 2001, Задионченко B.C., 2001, Карпов Ю.А., 2003).
В связи с этим, повышенная активность РААС и симпатической нервной системы, как ключевых звеньев взаимосвязи АГ, ожирения и СД типа 2, определяет необходимость использования препаратов, способных вызвать прямое центральное ингибирование симпатического тонуса и улучшить метаболический профиль больных с АГ (Шляхто Е.В., Конради А.О., 2002). Применение препаратов, модулирующих активность СНС, у больных АГ с АО - эпросартана, блокатора рецепторов к ангиотензину II, а у больных АГ с СД типа 2 - моксонидина, агониста имидазолиновых рецепторов 1ь может стать не только патогенетическим, но и в определенной степени этиотропным лечением АГ на фоне метаболических расстройств (Гургенян СВ., 1998, Апарина Т.В., 2001, Бритов А.Н., 2001, Задионченко B.C., 2001, Галявич А.С., 2002, Конради А.О., 2002., Леонова М.В. 2003, Лебедева Н.В., 2003, Лиходей Н.А., 2004). В группе больных АГ с ИБС на фоне метаболических нарушений целесообразно наряду с традиционной антиангинальной терапией дополнительно использовать препараты тормозящие р-окисление свободных жирных кислот и оптимизирующие энергетический метаболизм клетки миокарда в условиях ишемии, каким является миокардиальный цитопротектор - триметазидин (Карпов Ю. А., 2000, Ланкин В.З., 2001, Жарова Е.А., 2002, Голиков А.П., 2003, Маколкин В.И., 2003).
Наряду с установленными основными патогенетическими механизмами действия выбранных препаратов (Мартынов А.И., 2000, Мильто А.С., 2001, Небиеридзе Д.В., 2001, Маркова Л.И., 2004), определенный интерес представляет изучение влияния эпросартана, моксонидина и комбинации эналаприла с триметазидином на мембранно-клеточные механизмы АГ и ИБС в рамках МС.
В соответствии с актуальностью изучаемой нами проблемы в данной работе поставлена цель — изучить особенности показателей суточного профиля АД во взаимосвязи с метаболическими и мембранно-клеточными нарушениями и оценить клинико - гемодинамические и биохимические аспекты эффективности монотерапии эпросартаном, моксонидином и комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином у больных АГ на различных этапах МС.
Задачи исследования
-
Изучить особенности показателей суточного профиля АД на основании данных СМАД (среднесуточные, среднедневные, средненочные показатели САД и ДАД, ИВ САД и ДАД, ИП САД и ДАД, ЧСС, ДП, вариабельность САД и ДАД, СИ АД, величину и скорость УП САД и ДАД) у больных АГ на различных этапах МС. Уточнить характер влияния степени выраженности АГ и МН на исследуемые параметры СМАД в изучаемых группах больных.
-
Проследить взаимосвязь показателей суточного профиля АД с факторами риска, клиническими и биохимическими проявлениями метаболических нарушений (ИМТ, выраженность АО, уровень гликемии, характер ИБС (болевая и безболевая ишемия миокарда), характер и уровень дислипидемии) у больных АГ на различных этапах МС.
3. Изучить характер изменений параметров окислительного метаболизма
(ПОЛ, АОЗ), активности ферментов трансмембранного транспорта ионов (Na+-
К+-АТФ-азы, Mg2+-, Са2+-АТФ-аз) и концентрации внутриклеточных ионов
(натрия, калия, кальция) в эритроцитах и тромбоцитах у больных АГ на
различных этапах МС.
-
Исследовать состояние "органов-мишеней" - миокарда ЛЖ, церебральных сосудов и оценить их взаимосвязь с показателями суточного профиля АД, метаболическими и мембранно-клеточными параметрами эритроцитов и тромбоцитов у больных АГ на различных этапах МС.
-
Изучить особенности показателей суточного профиля ЭКГ на основании данных СМЭКГ (среднесуточное, среднедневное, средненочное количество и продолжительность эпизодов болевой и безболевой ишемии миокарда, а также в период с 4 до 10 часов утра, при физических нагрузках и в состоянии покоя, глубину смещения сегмента ST) у больных АГ с ИБС в рамках МС.
-
Выявить клинико-биохимические маркеры развития ИБС у больных АГ с МН.
-
Изучить клиническую эффективность и возможность коррекции выявленных по исследуемым параметрам гемодинамических и биохимических нарушений эпросартаном, моксонидином, комбинацией эналаприла с триметазидином у больных АГ на различных этапах МС.
-
Разработать клинико-биохимические критерии, позволяющие прогнозировать клиническую эффективность эпросартана, моксонидина, комбинации эналаприла с триметазидином у больных АГ на различных этапах МС.
Научная новизна
.В настоящей работе проведено параллельное исследование параметров суточного профиля АД, суточного профиля ЭКГ во взаимосвязи с факторами риска, с клиническими и биохимическими проявлениями МН, с учетом степени их выраженности (в частности, ИМТ, степенью АО, уровнем гликемии, характером дислипидемии), с мембранно-клеточными параметрами (на примере двух клеток - эритроцита и тромбоцита) и состоянием "органов мишеней" (миокарда ЛЖ и сосудов головного мозга) в группах больных рандомизированных по возрасту, уровню офисного САД и ДАД, что позволило дать более четкую клинико-гемодинамическую характеристику больным АГ на различных этапах МС.
Установлена четкая закономерность изменений параметров суточного профиля АД в группах больных АГ по мере присоединения МН, в частности, достоверное повышение ЧСС и ДП во все временные интервалы суток, повышение средненочной вариабельности САД и среднедневной вариа'бельности ДАД, нарастание процента лиц с нарушенным суточным ритмом САД и ДАД у пациентов АГ с МН по сравнению с больными эссенциальной АГ и АГ с АО и достоверное снижение отдельных среднесуточных показателей ДАД, индекса "нагрузки давлением" ДАД, В ДАД, величины УП САД, ДАД при повышении среднедневного пульсового АД в группе больных АГ с ИБС в рамках МС по сравнению с больными в других
группах, что позволяет выделить группы АГ с МН и АГ с ИБС в рамках МС, как наиболее подверженные риску кардио- и цереброваскулярных осложнений.
Выявленные особенности мембранно-клеточных нарушений на двух клеточных моделях — эритроцитах и тромбоцитах, как в зависимости от суточного профиля СМАД, так и от степени выраженности АГ и метаболических нарушений, позволили выделить группу больных АГ с МН со II степенью АГ, как группу пациентов, обладающих максимальной степенью активации процессов ПОЛ и угнетения звеньев АОЗ, что определяет пациентов данной категории, как группу лиц с максимальным риском прогрессирования атеросклероза и развития ИБС.
На основании данных проведенного логистического регрессионного анализа нами впервые выделены клинико-биохимические маркеры ИБС у больных АГ с МН. Результаты исследования показали, что среднесуточные и средненочные показатели ЧСС и ДП, СИ САД, величина УП САД из параметров СМАД, а также уровень ОХС плазмы крови и ДК в мембранах тромбоцитах являются независимыми маркерами развития ИБС у больных АГ с МН. Рассчитанный методом логистической регрессии коэффициент вероятности события позволяет дифференцировать больных АГ с МН по признаку наличия у них ИБС.
Впервые параллельно оценен клинический эффект, метаболические, мембранопротективные свойства и влияние на центральную и церебральную гемодинамику представителя блокаторов рецепторов к ангиотензину II -эпросартана в средней суточной дозе 600 мг и агониста имидазолиновых рецепторов - моксонидина в средней суточной дозе 0,4 мг в сравнении с представителем ИАПФ - эналаприлом в индивидуально подобранной дозе у больных АГ с АО и больных АГ с МН. Установлена равноценная мембранопротективная и гипотензивная эффективность препаратов и более выраженное влияние эпросартана и моксонидина на отдельные показатели СМАД - ЧСС, В САД, СУП АД и СИ АД. Выявленное благоприятное влияние препаратов на церебральную гемодинамику, является одним из новых показаний для назначения эпросартана и моксонидина с целью ранней профилактики сосудистых осложнений у больных АГ с АО и АГ с МН.
В группе больных АГ с ИБС в рамках МС в условиях плацебо-контролируемого исследования впервые продемонстрировано благоприятное влияние комбинации эналаприла с триметазидином на отдельные параметры СМАД, в частности, показатели "нагрузки давлением" САД и ДАД. Кроме того, с учетом степени выраженности сопутствующих метаболических нарушений, установлен более выраженный антиишемический эффект комбинации препаратов в подгруппах больных с нарушенным СИ САД, удовлетворительной компенсацией СД, коэффициентом ОТ/ОБ более 1,0 и уровем ХСЛПВП менее 50 мг/дл.
Впервые в сравнительном аспекте изучено влияние комбинации эналаприла с триметазидином и эналаприла с плацебо на мембранно-клеточные параметры у больных АГ с ИБС в рамках МС. Более выраженное
мембранокорригирующее действие комбинации эналаприла с триметазидином является одним из механизмов гипотензивного и антиишемического эффектов терапии у больных в данной группе.
Методом многофакторного дискриминантного анализа впервые разработаны клинико-биохимические критерии, позволяющие прогнозировать клиническую эффективность и целесообразность назначения монотерапии эпросартоном, моксонидином и комбинации эналаприла с триметазидином у больных АГ на различных этапах МС при краткосрочной терапии. Практическая значимость работы
Проведение СМАД и СМЭКГ у больных АГ в рамках МС позволяет выявлять пациентов с высоким риском поражения "органов-мишеней", а, являясь методом адекватной оценки гипотензивного и антиангинального эффектов проводимой лекарственной терапии у больных, дает возможность предупредить развитие ряда сердечно-сосудистых осложнений.
Повышенный уровень ЧСС, ДП, В САД и ДАД, сниженный уровень СИ САД и ДАД во взаимосвязи с максимально выраженными мембранно-клеточными, метаболическими нарушениями и степенью поражения "органов-мишеней", определяющие группу больных АГ с МН как наиболее подверженную кардиоваскулярным и цереброваскулярным осложнениям, требует от врачей более раннего выявления больных подобной категории с целью разработки рациональной тактики вторичной профилактики сердечнососудистых осложнений.
Предложенный в данном исследовании способ диагностики ИБС у больных АГ с МН (на основании метода логистической регрессии с расчетом коэффициента вероятности события) может использоваться в качестве дополнительного метода выявления сопутствующей ИБС у больных с данной патологией.
Анализ данных проведенного обследования расширил представления о фармакологических свойствах эпросартана и моксонидина и обосновал их использование в группах больных АГ с АО и АГ с МН как высокоэффективных гипотензивных препаратов (гипотензивный эффект до 60,0% в обеих группах), благоприятно влияющих на показатели суточного профиля АД, обладающих церебропротективным и мембраностабилизирующим эффектами, что дает основание рекомендовать назначение препаратов на более ранних стадиях АГ с целью вторичной профилактики поражения "органов- мишеней" и развития кардио- и цереброваскулярных осложнений.
Комбинированная терапия эналаприлом с триметазидином, обладая антиишемическим эффектом действия, более выраженным в подгруппах больных с нарушенным СИ АД, удовлетворительной компенсацией СД, абдоминальным ожирением с коэффициентом ОТ/ОБ более 1,0 и уровнем ХСЛПВП менее 50 мг/дл., позволяет наиболее рационально использовать предлагаемую комбинацию препаратов у больных АГ с ИБС в рамках МС.
Антиишемическая эффективность комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином на фоне стабилизации мембранно-клеточных параметров определяет возможность использования данной комбинации
препаратов с целью патогенетической коррекции ИБС у больных АГ с ИБС в
рамках МС.
Предложены формулы расчета предсказательного коэффициента целесообразности проведения терапии с использованием клинико-биохимических показателей, оцененных до лечения и после лечения монотерапией эпросартаном, моксонидином и комбинацией эналаприла с триметазидином, что позволяет прогнозировать гипотензивную для монотерапии и антиангинальную для комбинированной терапии эффективность препаратов у больных АГ на различных этапах МС. Основные положения, выносимые на защиту
-
У больных АГ в рамках МС при условии рандомизации групп по возрасту и уровню офисного АД особенностью суточного профиля АГ являются - достоверное повышение ЧСС, ДП во все временные интервалы суток, повышение вариабельности среднедневного ДАД, нарастание процента больных с нарушенным СИ САД у пациентов АГ с МН и достоверное снижение в различные временные периоды суток показателей ДАД, "нагрузки давлением" ДАД, В ДАД, величины и скорости УП САД, ДАД при повышении среднедневного пульсового АД в группе больных АГ с ИБС в рамках МС.
-
Особенности суточного профиля АД в группах наблюдаемых больных в зависимости от степени АГ: в группе больных АГ с МН при АГ II степени -стойкая тенденция к повышению среднесуточного САД, ДП и достоверное повышение ЧСС во все временные интервалы, при III степени - снижение СИ САД и ДАД; в группе больных АГ с ИБС в рамках МС, как при II степени, так и при III степени АГ - достоверное снижение среднесуточных и среднедневных показателей ДАД, индекса "нагрузки давлением" ДАД и В ДАД, являются критериями повышенного риска развития кардио- и цереброваскулярных осложнений.
-
Показатели суточного профиля АД у больных АГ в рамках МС взаимосвязаны с факторами риска, метаболическими и мембранно-клеточными нарушениями. Характер взаимосвязи показателей суточного профиля АГ с параметрами мембранно-клеточного метаболизма в эритроцитах и тромбоцитах подтверждает патогенетическую значимость мембранно-клеточных нарушений в развитии АГ у больных АГ в рамках МС.
-
Состояние "органов-мишеней" (церебральных сосудов и/или миокарда ЛЖ) у больных АГ на различных этапах МС тесным образом взаимосвязано с показателями суточного профиля АГ, степенью выраженности МН, состоянием мембранно-клеточных параметров эритроцитов и тромбоцитов.
-
Выделение клинико-биохимических маркеров ИБС у больных АГ с МН - среднесуточные и средненочные величины ЧСС и ДП, СИ САД, величина УП САД,*ОХС плазмы крови и уровень ДК в мембранах тромбоцитов, позволяет классифицировать больных АГ с МН по признаку наличия или отсутствия ИБС.
-
Эпросартан и моксинидин обладают выраженным клиническим, метаболически нейтральным, мембраностабилизирующим и органо-протективным эффектами у больных АГ с АО и АГ с МН.
7. Комбинированная терапия эналаприлом с триметазидином по
сравнению с эналаприлом и плацебо обладает антиишемическим эффектом,
наиболее выраженным в подгруппах больных с нарушенным СИ САД,
удовлетворительной компенсацией СД, абдоминальным ожирением с
коэффициентов ОТ/ОБ более 1,0 и уровнем ХСЛПВП менее 50 мг/дл.
-
Параллельная коррекция клинических и мембранно-клеточных параметров у больных АГ на отдельных этапах МС при использовании эпросартана, моксонидина, комбинации эналаприла с триметазидином свидетельствует о мембранно-клеточном гипотензивном и антишемическом эффекте проводимой терапии.
-
Определение уровня диагностических коэффициентов с использованием многофакторного дискриминантного метода, уточняя предсказательную ценность монотерапии эпросартаном, моксонидином и комбинации эналаприла с триметазидином, дает возможность прогнозировать клиническую (гипотензивную и антиишемическую) эффективность терапии у больных АГ на различных этапах МС.
Внедрение в практику
Результаты исследования внедрены в практику работы научно-клинического отдела АГ и коронарной недостаточности Тюменского кардиологического центра, филиала ГУ НИИ кардиологии Томского научного Центра СО РАМН. Материал исследования используются в учебном процессе и лекционном курсе кафедры кардиологии ГОУ ВПО «Тюменской государственной медицинской академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», в лекционном курсе для слушателей семинаров и выездных циклов по кардиологии.
Апробация работы
Отдельные материалы диссертационной работы представлены на I конгрессе кардиологов Центральной Азии (Бишкек, 1993), Азиатско-Тихоокеанском (Дели, Индия, 1993) конгрессе по сердечной реабилитации, Международном симпозиуме "Фармакологическая коррекция кальциевого обмена" (Флоренция, Италия, 1994), IV Международном, II Азиатско-Тихоокеанском симпозиуме по ингибиторам АПФ и другим ингибиторам ренин-ангиотензиновой системы (Пекин, Китай, 1995), на ежегодных конференциях "Актуальные проблемы кардиологии" (Тюмень) в 2001-2004гг., на Всероссийской научно-практической конференции (Москва, 2001), на III терапевтическом форуме (Тюмень, 2002), на IV научной конференции СО РАМН (Новосибирск, 2002), на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2003), II Межрегиональной конференции (Омск, 2005).
Публикации
.По теме диссертации опубликовано 75 научных работ, из них 55 в отечественной печати, 20 в зарубежной печати.
Структура и объем диссертации
