Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1 Общая характеристика проблемы ЧКВ 12
1.2 Определение рестеноза и механизмы развития 16
1.2.1 Неоатеросклероз после имплантации стента 16
1.2.2 Рестеноз при голометаллических стентах 17
1.2.3 Рестенозы при стентах с лекарственным покрытием 20
1.2.4 Внутрисосудистое ультразвуковое исследование и виртуальная гистология для описания неоатеросклероза 23
1.3 Факторы развития неоатеросклероза и способы профилактики 24
1.4 Клиническое течение при рестенозах 27
1.4.1 Время возникновения рестенозов 27
1.4.2 Безболевая ишемия 27
1.4.3 Стабильная стенокардия 28
1.4.4 Инфаркт миокарда и смертельные исходы 29
1.5 Варианты реваскуляризации миокарда и влияние на исходы заболевания 30
1.5.1 Понятие полной и неполной реваскуляризации 30
1.5.2 Полная и неполная реваскуляризация при операции аорто-коронарного шунтирования и сравнение с операцией чрескожного коронарного вмешательства 31
1.5.3 Полная и неполная реваскуляризация при операциях чрескожного коронарного вмешательства 32
1.5.4 Определение полноты реваскуляризации с использованием фракционного резерва коронарного кровотока 34
1.6 Заключение по обзору литературы и предпосылки для исследования 35
Глава 2. Материалы и методы исследования 37
2.1 Материалы исследования 37
2.1.1 Дизайн исследования 37
2.1.2 Критерии включения и исключения 37
2.1.3 Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование 38
2.1.4 Ангиографическая характеристика пациентов 41
2.1.5 Критерии деления на группы 44
2.1.6 Критерии оценки различных показателей 48
2.2. Основные методы исследования 49
2.2.1 Коронарная ангиография 49
2.2.2 Чрескожное коронарное вмешательство 51
2.2.3 Биохимические методы обследования 52
2.3 Статистический анализ 53
Глава 3. Результаты исследования 55
3.1 Исходные клинические и ангиографические данные и развитие рестенозов в коронарных артериях после стентирования 55
3.1.1 Исходные данные при «INDEX-ЧКВ» 55
3.1.2 Исходные данные при «Follow-up КАГ/ЧКВ» 61
3.2 Сравнительная клиническая и ангиографическая характеристика пациентов в зависимости от наличия рестенозов, возникающих на различных этапах исследования в четырех группах 67
3.2.1 Характеристика клинических признаков на «INDEX-ЧКВ» 67
3.2.2 Характеристика клинических признаков на момент «Follow-up КАГ/ЧКВ» 72
3.2.3 Телефонный контакт на отдаленных сроках после «Follow-up КАГ/ЧКВ» 78
3.3 Динамика липидного спектра при развитии неоатеросклероза на после стентирования коронарных артерий 79
3.3.1 Спектр основных показателей липидного профиля на момент «INDEX-ЧКВ» 79
3.3.2 Спектр основных показателей липидного профиля на момент «Follow-up КАГ/ЧКВ» 80
3.4 Характеристика клинических признаков и факторов ССР в группах с различными стентами (DES и BMS) 82
3.4.1 Характеристика пациентов с BMS или DES на момент базового вмешательства (INDEX-ЧКВ) 82
3.4.2 Характеристика пациентов с BMS или DES на момент повторного вмешательства (Follow-up КАГ/ЧКВ) 85
3.5 Полная и неполная реваскуляризация, развитие рестенозов и прогрессирование атеросклероза 87
3.5.1 НПР и ПР при «INDEX-ЧКВ»: основные клинические показатели и ангиографическая характеристика 88
3.5.2 НПР и ПР «Follow-up КАГ/ЧКВ»: основная клиническая и ангиографическая характеристики и повторные ЧКВ 91
3.6 Определение риска развития нежелательных событий 95
3.6.1 Риски нежелательных событий «INDEX-ЧКВ» - «Follow-up КАГ/ЧКВ» 95
3.6.2 Риски нежелательных событий при отдаленном телефонном контакте 96
Глава 4. Обсуждение 104
4.1 Общая часть 104
4.2 Краткая характеристика материала и принцип деления на группы 106
4.3 Клинические проявления, ФССР и рестеноз на ранних сроках после стентирования. 108
4.4 Клинические проявления, ФССР и рестеноз на поздних сроках после стентирования и развитие неоатеросклероза в стентированных коронарных артериях 108
4.5 Суммарная характеристика течения ИБС после стентирования КА 109
4.6 Показатели липидного профиля и развитие рестенозов на различных сроках после ЧКВ со стентированием 110
4.7 Рестенозы после ЧКВ и стенты без и с лекарственным покрытием 112
4.8 Неполная реваскуляризация как значимый фактор клинического возврата болезни 113
4.9 Риски развития нежелательных событий 115
4.10 Критический анализ проведенного исследования 116
Выводы 119
Практические рекомендации 120
Список сокращений и условных обозначений 121
Список литературы 123
- Рестеноз при голометаллических стентах
- Исходные данные при «Follow-up КАГ/ЧКВ»
- НПР и ПР «Follow-up КАГ/ЧКВ»: основная клиническая и ангиографическая характеристики и повторные ЧКВ
- Критический анализ проведенного исследования
Рестеноз при голометаллических стентах
Ранее, рестеноз в стенте рассматривался как относительно стабильный процесс, и после периода быстрого роста в первые полгода, наблюдалось некоторое уменьшение его проявления в виде незначительного увеличения просвета сосуда в период через 1 год после стентирования, данный факт был также подтвержден в наблюдениях продолжительностью более трех лет [133,172].
Вероятной причиной регрессии неоинтимы на отдаленных сроках после вмешательства по данным гистологических срезов коронарных артерий является дозревание гладкомышечных клеток и трансформация экстрацеллюлярного матрикса [172]. Продолжительный мониторинг показал три фазы реакции стенки артерии при использовании голометаллического стента (BMS – стент без лекарственного покрытия): раннее рестенозирование ( 6 месяцев), регрессия рестеноза (6 месяцев – 3 года), позднее рестенозирование (от 1 до 4 лет и 4 лет) [131]. Стентами без лекарственного покрытия не удалось справиться с проблемами рестенозов на ранних этапах после вмешательства [53,76,144]. По некоторым наблюдениям было выявлено, что в отдаленные сроки треть больных c рестенозированием в BMS были прооперированы повторно по поводу острых клинических состояний – нестабильной стенокардии (НС) и острым инфарктом миокарда (ОИМ) [53].
По данным гистологических исследований неоинтима после имплантации стентов состоит из пролиферативных гладкомышечных клеток с экстрацеллюлярным матриксом богатым протеогликанами [35,55]. Inoue и соавт. при аутопсии выполняли гистологическое исследование у 19 пациентов, умерших от несердечных причин с выполненным ранее ЧКВ стентом «Palmaz-Schatz» [118]. Около балок стента был обнаружен воспалительный процесс, связанный с ответом сосуда на инородное тело и коррозией металла, что увеличивало скорость процессов образования атеросклероза в неоинтиме внутри стента. Hasegawa и соавт. проанализировали гистологические данные посмертной аутопсии 14 пациентов с рестенозированными BMS, рестенозы возникли через 5 лет после имплантации стентов [98]. Было показано, что ткани рестеноза, которые были получены методом направленной коронарной атерэктомии, включали в себя признаки вновь возникшего атеросклеротического процесса, находившегося в верхнем слое уже зажившей неоинтимы. Надо отметить, что 4 среза относились к пациентам с наличием клиники острого коронарного синдрома, а гистологическая морфология в интиме в стентированном участке была схожа с картиной нестабильной атеромы в непокрытых стентом коронарных артериях. При нескольких ангиоскопиях у 26 пациентов с BMS в периоды: при имплантации стента, через 6-12 месяцев, 48 и больше месяцев, обнаружены трансформации неоинтимы, которые различались по своему характеру - от зажившей неоинтимы до изменения в нестабильный атеросклероз, связанный с появлением желтой атеромы [225]. Также следует отметить повышение эпизодов обнаружения желтой бляшки в зависимости от времени до повторной ангиоскопии: 3 эпизода (4%) в период от 6 месяцев до 1 года, 15 эпизодов (58%) в период 4 года и более. Запоздалое суживание просвета артерии, связанное с увеличением диаметра стеноза между двумя временными пунктами мониторинга, было достоверно значительно выше в сегментах с желтой атеромой, при сравнении с другими сегментами, где бляшки не было (18,4% и 3,6%, р=0.011 соответственно). Данный факт указывает на новое развитие атеросклероза в неоинтиме BMS, что возможно содействует отдаленному возврату малого просвета артерии. Ueda и соавт. при выполнении последовательных ангиоскопий показали, что BMS (стент Wiktor, Medtronic) к 1-4 неделе после вмешательства были покрыты интимой не целиком, и тромбоз в таких случаях случался значительно чаще, к 65-142 дням же интима покрывала балки стента полностью, тромбоз в таком случае отмечался значительно реже – в 13% [215].
Еще одним наиболее важным методом исследования для постановки диагноза неоатеросклероза является оптико-когерентная томография (ОКТ). Методика заключается в визуализации стенок сосуда с помощью близкого инфракрасного света с очень высокой разрешающей способностью (10-20 мкм). Habara и соавт. проводили ОКТ в рестенозах 5 лет после ЧКВ с использованием BMS, в которых часто встречались изменения, характерные для неоатеросклероза (90,7%) – неоднородные зоны слабой интенсивности [93]. В рестенозах, которые определялись 1 года после имплантации BMS, неоатеросклеротические изменения выявлялись значительно реже (17,9% случаев). Разрывы и диссекции неоинтимы в значительной степени похожи на подобные явления, связанные с разрывом фиброатеромы в нестентированных коронарных артериях. Данные явления случались чаще в поражениях в стенте 5 лет (18,6%) после вмешательства, при наблюдении 1 года такие поражения не встречались (0%). Takano и соавт. показали ОКТ характеристики неоинтимы BMS на малых ( 6 месяцев) и длительных сроках наблюдения ( 5 лет) [206]. В ранние сроки неоинтимальные изменения на ОКТ обладали однородным строением, с небольшим количеством включения липидов. В противоположность этому, после длительного периода наблюдения по сравнению с ранним периодом образовавшаяся неоинтима чаще встречалась с большим объемом липидов (67% против 0%), неоинтимальный разрыв (38% против 0%), или тромб в просвете артерии (52% против 5%) (р 0.05). основываясь на этих данных можно сделать заключение, что неоинтима в BMS повреждается неоатеросклерозом в отдаленном периоде после вмешательства. Неоатеросклеротические изменения также предрасполагают к рестенозированию артерии и могут быть ведущей причиной в развитии ОКС на поздних сроках после ЧКВ с BMS.
Исходные данные при «Follow-up КАГ/ЧКВ»
В первой части исследования пациенты были подразделены зависимости от наличия или отсутствия рестеноза на момент «follow-up КАГ/ЧКВ». На момент повторной госпитализации (follow-up КАГ/ЧКВ) существенной разницы по рассмотренным признакам, кроме возраста, не обнаружено (Таблица 10). Повторные обследования были выполнены больным со стабильной стенокардией в группе А в 86,0% случаев, с ОКС в 14,0%, из них ОИМ 7,5%, в группе Б со стабильной стенокардией – 87,1%, с ОКС – 12,9%, из них ОИМ – 3,2%.
ЧКВ в момент «follow-up КАГ/ЧКВ» было выполнено в 70,97% случаев (в группе А – 68 (73,1%), в группе Б – 42(67,7%)).
Медиана времени наблюдения пациентов до этапа «follow-up КАГ/ЧКВ» составила 195 дней [78;523]. Медиана наблюдения в группе до 9 месяцев до «follow-up КАГ/ЧКВ» Ме 86,0 [59;162], после 9 месяцев Ме 632 [386;904]. На этапе при разделении пациентов по сроку до повторной катетеризации выявлены различия возрасту на момент «follow-up КАГ/ЧКВ», по основным клиническим состояниям, возможно приведшим к ухудшению состояния, достоверных различий не выявлено.
При разделении на группы по сроку до повторного вмешательства (follow-up КАГ/ЧКВ) не выявлено достоверных различий в ангиографических follow-up признаках между группами (таблицы 11, 12).
При разделении групп в зависимости от наличия рестеноза на повторном исследовании (follow-up КАГ) не выявлено значимых различий в возрасте, количеству дней до повторного наблюдения, и основным клиническим признакам (таблица 13).
При разделении на группы в зависимости от наличия рестеноза на этапе повторного исследования (follow-up КАГ/ЧКВ) не выявлено достоверных различий в ангиографических признаках между группами при рассмотрении признаков «follow-up КАГ» (таблица 14).
При рассмотрении ангиографических признаков «follow-up ЧКВ» и разделении на группы в зависимости от наличия рестеноза на этапе повторного исследования (follow-up КАГ/ЧКВ) повторное ЧКВ было достоверно чаще в группе с рестенозами (91%) по сравнению с группой без рестенозов; ЧКВ в области целевого сосуда и целевого сегмента также было более частым в группе с рестенозами (10% и 68% для ЧКВ в области целевого сосуда, 3% и 44% для ЧКВ в области целевого сегмента между группами без и с рестенозами соответственно, p 0.001 для каждого варианта ЧКВ) (таблица 15).
НПР и ПР «Follow-up КАГ/ЧКВ»: основная клиническая и ангиографическая характеристики и повторные ЧКВ
По нашим данным больные с НПР нуждались в более ранней регоспитализации, чем при ПР: тенденции в различиях между НПР и ПР отмечена по продолжительности до повторной госпитализации (follow-up КАГ/ЧКВ), которая при НПР наступила раньше, чем при ПР, также при сроках наблюдения более 9 мес. было больше пациентов при ПР, чем при НПР (таблица 31). Различия по ФССР при НПР и ПР не были существенными: в обеих группах был высокий процент больных с гипертонической болезнью, дислипидемией, сахарным диабетом. Из клинических данных: в равной степени при НПР и ПР было сохранение или возврат стенокардии, как причина регоспитализации, перенесенный инфаркт миокарда между 2-мя процедурами, но несколько чаще ОКС развивался в группе ПР. ХПН была незначительно чаще при НПР.
По ангиографическим данным при сопоставлении двух групп в конце срока наблюдения (таблица 32) рестеноз в стенте незначительно превалировал в группе НПР, при этом степень рестеноза в местах имплантации стентов была незначительно выше по медиане при НПР, чем при ПР. Мультифокальный рестеноз преобладал при НПР. По локализации рестенозов группы не различались. Количество значимо пораженных артерий снизилось в обеих группах по сравнению с базовыми показателями (сравнение таблицы 33 с таблицей 30). Несколько выделяется процент больных с внутрикоронарным тромбом в группе ПР, по сравнению с НПР. Если сопоставить соотношение двух признаков в группах, то при ПР клиническое ухудшение (условие включения) в большей степени зависело от прогрессирования нативного атеросклероза, а при НПР от прогрессирования рестеноза.
Большинству больных в обеих группах в период «follow-up» выполнено вновь ЧКВ, при этом: факт имплантация стентов, количество стентированных сосудов и область ранее установленного стента при НПР были чаще, чем при ПР.
Около половины больных в обеих группах в дальнейшем не имели значимых событий (таблица 34), в то время, как сочетание повторной рекатетеризации, инфаркта миокарда и смерти в группе первично НПР, как и отдельно рекатетеризация, наблюдались несколько чаще, чем при ПР.
Таким образом, на основании представленных данные указывают на некоторое преимущество ПР над НПР. Вопрос о возможности применения НПР, помимо ангиографических особенностей определяется не только статистикой отдаленных результатов, но и реальными возможностями, как технического, так и клинического плана. Практика применения НПР показывает, что получение клинического эффекта с проведением ЧКВ при многососудистом поражении с минимизацией рисков развития осложнений, является оправданной целью.
Критический анализ проведенного исследования
Возможности ретроспективного анализа ограничены рамками получения необходимой достоверной информации по ряду вопросов, касающихся выполнения рекомендаций по лекарственной терапии, которые не включены в задачи данного исследования. Амбулаторное лечебное воздействие не было системным, что в значительной степени связано с реальностью повседневной поликлинической практики и выводы могли быть подвергнуты объективной критике.
Высокая вероятность, что все больные принимали рекомендованные аспирин и клопидогрель в течении 3-9 месяцев в зависимости от типа установленных стентов. Фоновое клиническое состояние, факторы сердечно сосудистого риска и морфологическое состояние коронарного русла, как возможные факторы коронарного прогрессирования атеросклероза и рестенозирования рассмотрено в данной работе. Эти вопросы редко рассматривается в опубликованных источниках и, как правило, прогностические работы строятся на сопоставлении технологических вариантах стентирования и с точки зрения клинических ассоциаций менее изучены. В большинстве исследований обоснованно наибольшее внимание уделено конечным точкам, определяющим течения болезни, таким как инфаркт миокарда, инсульт, повторная реваскуляризация и смерть, но не всегда рассматриваются вопросы общей динамики атеросклеротического процесса и состояния целевой стентированной артерии, приводящих к повторным вмешательствам. В данном исследовании не получено подтверждения достоверной значимости традиционных факторов сердечно-сосудистого риска, но просматривается определенная тенденция в их краткосрочном прогнозе после ЧКВ со стентированием.
Эти замечания согласуются с выявленными парадоксами по результатам исследований [49]. Вместе с тем, на основании проведенного исследования рассматривается определение неоатеросклероза, как элемента единого атеросклеротического процесса с некоторой взаимосвязью с традиционными факторами сердечно сосудистого риска, липидными маркерами и клиническими проявлениями. То, что не удалось доказать влияние ФССР на течение коронарной болезни при длительных сроках наблюдения после стентирования, вероятно, связано со спецификой анализируемой группой пациентов. Такие значимые факторы риска, как гипертоническая болезнь являлась практически доминирующем фактором во всех наблюдаемых группах, что затруднило дифференциацию групп. Гипертоническая болезнь, как факт не исчезала из диагнозов за время наблюдения, а новые случаи были лимитированы правильной организацией лечебного процесса в стационарном лечении и выданных врачебных рекомендациях.
Большие ожидания в отношении дифференциации групп были связаны с изучением традиционного липидного спектра. В нашем исследовании оценивались традиционные показатели липидов, связь которых с базальным атеросклерозом известна, но не с неоатеросклерозом. В наших наблюдениях больные, рассматриваемые как пациенты очень высокого или крайне высокого риска в исходном состоянии, до процедуры ЧКВ и, в основном, не имели показателей, превышавших возрастную норму.
В процессе наблюдения, несмотря на четкие письменные рекомендации при первой госпитализации и, судя по выписным документам, с настоятельной рекомендацией в приеме адекватных доз статинов получены весьма не утешительные в отношении целевых показателей, хотя в целом наблюдалось достоверное снижение холестерина ЛНП, и лишь в единичных случаях, показатель соответствовал современным рекомендациям по гиполипидемической терапии для больных экстремально высокого риска, имея ввиду стентированных больных (ниже 1,5 мг/дл). Что касается ЛВП, то он не проявился, как защитный фактор при поздних рестенозах. Безусловно на нашем материале невозможно вычленить влияние липидов на развитие неоатеросклероза отдельно от базального атеросклеротического процесса, так как все объединено единым биологическим процессом возрастного атеросклероза. Не ограничиваясь рассмотрением липидного фактора, необходимо учитывать, что в процессе вазодилятации и внедрения металлического каркаса, возможны разнообразные ответы иммунного характера; и поздний рестеноз, наряду с определенными признаками атеросклероза, развивается на сниженных, но ранее существовавших воспалительных изменениях [27].