Введение к работе
Актуальность проблемы. Более 200 лет считалось целесообразным применение препаратов, улучшающих сократимость миокарда и насосную функцию сердца в качестве осноьных средств лечения декомпенсации. В 80-е годы на смену сердечным гликозидам, единстЕенним отрицательным свойством которых по мнению многих авторов, было недостаточное увелпчиние сократимости миокарда, пришли более мощные инотропные препараты неглнкозндного ряда. Эффективность проводимого лечения ставились в прямую зависимость от степени возрастания сократимости миохарда и сердечного выброса. Лишь с внедрением в практику в 80-х годах крупных многоцентровых исследований, оценизсюшпх выживаемость пациентов, приоритеты были сменены.
После опубликования результатов многоцентровего исследования
PROMISE (Prospective Randomized Milrinone Survival Evaluation)
значительно ослаб интерес к назначению положительных
изотропных средств н, прежде всего, ингибиторов фосфодизегеразы у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [Packer М.,1991]. Было установлено, что коррекция сниженной насосной функции миокарда негликозкднымн инотропными средствами не только гл улучшает, но даже может и ухудшить отдаленный прогноз у больных с ХСН, поэтому ряд авторов рассматривают тпкой подход как "тупиковый" [Cohn J.N. 1989]. Параллельно, начиная с 70-х годов развивалось направленно по "разгрузке" сердечной деятельности у декомпенсированных больных. В начале речь шла о чисто гемодинаі.:нческих аспектах н использовались периферические сосудорасширяющие средства, так гак недостаточность кровообращения считалась не изолированы» заблеванием сердца, а нарушением вазанмодействия сердца и периферических сосудов. В 80-е годы в клиническую практику вошли ингибиторы АПФ, сочетавшие в себе гемодинамическую активность вазодилататоров и одновременно блокировавших нейрогуморальные факторы, способствующие развитию н прогресенрованию декомпенсации. И, наконец, в конце 80-х годов A.Katz [Kart2 A.M., 1990] выдвинул концепцию о ведущей роли "кардномиопатни перегрузки" в развитии ХСН, т.е.изменениях хардиомиоцитов, находящихся в состоянии гиперконтрактилькостн, переполненных кальцием и потребляющих избыточное количество
кислорода к энергии длл поддержания насосной функции сердца.'. то же время усиливается и диастоличеекий компонент СН. Поэтом большой интерес приобретает использование отрицатель;:*! ннотропных средств при ХСН - бета-адреноблокатороа антагонистов Са++> которые потенциально спосеО'ьы " защитит! кардкомиоциты от преждевременной гибели. Подтверждение; целесообразности назначения препаратов последних двух групп больных с ХСН могут служить ресульташ открытых, & тек» двойных слепых рандомизиропэьиых исследовании, виполненны ранее [Figulia H.R. 1990, Giibeit Е.М., 1991. Раскд М., І5УІ, Waagstei F., 1975, 1939]. Вместе с тем, в ряде нееяецозаннй по применениі бета-блохаторов при СН фиксировались отрицательные результаті Нельзя не отметить и негативизм врачей, многие из которых к признают целесообразности применения бета-адренсблокаторов пр ХСН. С другой стороны, отношение к антагонистам Са++, особенно ннфедипину, гораздо более блггппри^тое, т.к. эти препарат рассматриваются как преимущественно сосудорасширяющие, с ;; отрицательное ннотропкое действие считается выраженным слгб< Однако мы не встретили нссльдозанкй .;о среьнительнэму изучсііч: бета-блохаторов и кальциевых sinexc «.стоп г лі.-;гиші больные ХСН.
Целэ> исследования. Изучить динамику ф^пхцнг^липого состояк: сердца у больных с серийной недостаточное гыо Ї-' функционального класса при длительном лечении селективным Ї адреноблохаюром мстопрололом н кальциевым антагонисте дилтнаэемом.
Задачи исследования:
-
Сравнительная оценка влияния мггопрелола и дилтназема і показатели центральной гемодинамики, лиастсчкчсской фунзди сердца при 2-х недельном и 6-тн месячном лечении каждым \ препаратов.
-
Сравнительная оценка глиянил метопролола и дилтиазема ь толерантность к физической нагрузке і: уровень анаэробного порога больных с умеренной сердечігоі' недостаточностью при 2-недельном и 6-ти месячном лечении ха .дым кэ препаратов.
3. Изучение влияния метопролола ;: дилтиазема на качество хеизни
динамику сердечной недостаточности при 2-х недельном к 6-і
месячном лечении каждым из препаратов.
-
Сравнительная оценка влияния мето... уровень активности катехоламинов и ангиотензл.. умеренной сердечной недостаточностью при 2-х не„ 6-ти месячном лечении каждым из препаратов.
-
Сравнительная оценха ьлняния метопролола и днлтназема ні периферическое кроьсобрашение и барорефлекторный ответ при 6 месячном лечении каждым из препаратов.
Научная ::овнзна. В ходе работы на , большом хлиническок материале было проведение сравниннтельное исследование дау) групп препаратов, обладающих отрицательным инотропныь действием, у больных с исходно сушествуюшей дисфунхцие{ сердечной мышцы. Было доказано преимущество селективного бета блокатора метопролол» перед кальцевым антагонистом дилтиаземом Мстопролол лишь при кратковременном приеке пызвал снижеккі сердечного Еыброса, что могло способствовать гоннзеенню уревю АД. При длительном лечении, селективный в-блокатор улучиш систолическую функцию сердца н сердечны.1 виброс вследствие РОСТ! сократимости, несмотря на существенное снижение ЧСС Гемодшіамнческие эффекты дилтиазема были недостоверными Впервые ви.чалгча способность метопролола нормализовать структур; диастолы у декемплщирсванных больных, в то время как дилтиаэем і большой степени улучшал скоростные показатели ранней диастолы Язное улучшение клинического состояния больных подтБрсждалоа ростом толерантности к нагрузкам и их кислородного обеспечения. И і этом случае метопролол превосходил по эффективности днлтназем.
Было доказано, что эффект метопролола мозееть бить связан ках і отрицательиьт инотропным и хронотропным дейстЕнем, так И і ннгибирозанкем активности нейро-гуморальныг. факторов, играюши: ведущую роль в патогенезе хронической сердечной недостаточности Впервые доказані способность в-блскаторов нормализировав бзрорефлекторный ответ, нарушенный при ХСН. Показано, чт< дилтиаэем не оказывает влияния ка барорефлекс и не иэменке достоверно активность нейрогуморальних систем, принимаюши: участие в патогенезе ХСН.
Практическая значимость. Полученные результаты позволилі обосновать целесообразность применения кардиосглехтивных в блокаторов в комплексном лечении больных с умеренной ХСН. I ходе работы была доказана необходимость титрования дозь
метопролола, начиная с 12,5 мг во избежание развития побочны эффектов (гипотония, брадикардия). Малые начальные! дозы I блокаторов позволяют свести до минимума потенциальное опаенс сцижение сократительной функции левого желудочка и сердечног выброса, наблюдаемое в первых 2 недели лечения. Это требуе контроля клинического состояния больных и показателе гемодинамики в первые дни лечения. Длительное примспени дилтиазема у больных с декомпенсацией ограничено в связи возможной стимуляцией ваэоконстрикторных кейро-гумеральны систем к отрицательным ннотропным действием, сохраняющимся пр длительном применении, что и требует контроля со стороні гемодинамики и показателей систолической функции.
Внедрение в практику. Полученные теоретические и практически данные внедрены в практику лечебной и научной деятельности отдел заблеваний миокарда и сердечной недостаточности Институт кардиологии им.АЛ.Мясникова КНЦ российской АМН.
Апробация диссертации состоялась 3 декабря 1993 г. м межотделенческой конференции Института кардиологии нм.АЛ Мясникова КНЦ РАМН. Диссертация рекомендована к защите.
Публикации. Основные положения работы были доложены на:
1. международном конгрессе « XVth Congress of tns Europcai
Society of Cardiology » 1993 Nice France.
2. научной сессии КНЦ РАМН: « Хроническая сердечна
недостаточноегь »-1993,г.Москва.
3. международном симпозиуме « 2nd international symposium oi
heart failure-Mechnisms and management.» 1993 Geneva, Switzerland.
4. международной конференции « XI Biennial Internationa
conference of Cardiology » 1993,Rawalpindi, Pakistan.
Объем ti структура работы. Диссертация изложена на страница
машинописного текста и состоит из введения, обзора литратуры
материалов и методов, раздела собственных результатов, обсуждения
выводов, практических рекомендаций и указателя лнтратуры, которы!
содержит источников. Работа содержит таблиц і
рисунков.
В исследование были включены 30 мужчин с симптомами ХСН 1-І функциональных классов по классификации Нью-Йоркскоі Ассоциации сердца (NYHA) и консчно-диастолическим раэмерол
левого желудочка (ЛЖ) > 6.0 см. Возраст больных колебался от 18 до 60 лет (средний возраст 45+ 3.9 лет). У 25 больных СН была обусловлена днлатацнонной кардиомиопатией (ДКМП), а у 5 больных - ишемической болезнью сердца (ИБС). Показатели систолической и диастолической функции миокарда ЛЖ определяли методами двухмерной и допплерзхокардио- графин на аппарате "Ultramark-8" фирмы ATL (США) с датчиком 3.0 Мгц. Регистрация изображения велась в М- и В- и импульсоволновом допплеровском режимах на видеокассету со скоростью 100 см/сек с синхронной записью ЭКГ.
Показатели систолической функции (сердечный индекс - СИ,
ударный индекс - УИ, фракцию выброса - ФВ, а также конечно-
диастолический и конечно-систолический размеры ЛЖ (КДР, КСР)
определяли по стандартной методике. Съемка спектра
трансмитрального диастолического потока проводилась из
верхушечной 4-х камерной позиции с расположением контрольного
объема в устье митрального клапана для получения наибольших
скоростей потока. В качестве показателей диастолической функции
сердца использовали: Ve максимальную скорость раннего
диастолического потока; Атах ускорение потока в период раннего
диастолического наполнения ; Va- максимальная скорость позднего
диастолического потока; АРН-степень снижения максимальной
скорости раннего диастолического потока; Ve/Va - соотношение
скоростей раннего и позднего диастолического потоков. Рассчет
показателей выполнялся с видеокассеты на кардиоанализаторе "Cardio
- 200" фирмы "Kontron" (Швейцария). Толерантность к физической
нагрузке, а также параметры газообмена определялись методом
спировело- эргометрии (использовался модифицированный для
больных с ХСН Naughton протокол). Определялось время
выполнения нагрузки в сек (ВН). Для проведения нагрузочного теста
использовался велоэргометр "Ergo-Metries 900" фирмы Elema (ФРГ)-
Потребление кислорода на максимальной нагрузке (V02max)
фиксировали на газоанализаторе "Охусоп Beta" фирмы Mijnhardt
(Нидерланды). Для косвенной оценки потребления сердцем кислорода
определялось двойное произведение, по формуле ДП= АД X ЧСС/100
и тройное произведение по формуле ТП=АД X ЧСС X AS/1000.
Концентрация норадреналина (НА) и адреналина (А) в плазме крови
определялась методом высокоэффективной жидкостной
хроматографии, использовался электрохимический детектор "Bio-Systems" (США).
Концентрацию аигиотензина II (All) и вазопрегсина (AVP) в плазме крови определяли радиоиммунньш методом с помощью наборов фирмы Buhlmann Lab AG (Швейцария). Качество жизни больных оценивали согласно Мнннесотского опросника качества жизни больных с ХСН [Rector T.S.,1987).
Рандомизированное назначение метопролола и диптнаэема производилось после контрольного і:г;:.уоді«,длиїшегося 7 дней Терапию метопрололом начинали с 12.5 мг в суі~н с постепенным ч: увеличением каждые 3-5 дней на 12.5 мг. Критериями прекращен!!.* увеличения суточной дозы метопролола яшіялись снижение АД мене< 90/60 мм рт.ст., урежение ЧСС менее 60 уд/мин, а тахже уенленж симптомов СН. Терапию дилтназемом начинали с пробной дозы ЗО мі в сутки отсутствии снижения АД менее 90/60 мм рт. ст. и усиленш симптомов СН суточная доза препарата доводилась до 9С>.*г б сутки Длительность кратковременной терапии рря каждого препараті составила 15 дней. После контрольных исследований препараті отменялись сроком на 7 дней с последующей ііх сменой у каждой больного (перекрестный режим). Через 15 дней позторно проводница контрольные исследования, а затем препараты назначались к; длительный срок (6 месяцев). Статистическая обработка ргэультрто исследования осуществлялась с помощью пакета статистически: программ SAS (1991).