Введение к работе
Актуальность проблемы. Широкая распространенность нарушений ритма сердца (НРС) «е только при сердечно-сосудистых заболеваниях, но и при патологии других органов и систем, высокий риск развития внезапной смерти, у.худшение «качества жизни» больных, недостаточная эффективность антиаритмической терапии определяют значительный интерес л проблеме аритмий и побуждают к дальнейшему изучению их этиопатогенеза, поиску новых методов коррекции электрической нестабильности миокарда (Н. А. Мазур, 1988; А. С. Смегнев, 1991; А. П. Голиков, 1992, М. С. Кушаковский, 1992; С. Ф. Соколов, 1993; С. П. Голицын, 1993; А. А. Гросу, 1993 и др.)- Большое число клинико-экоперимен-тальных исследований, .проведенных в последнее десятилетие, убедительно показали важную роль стрессорных расстройств нейрогуморальної"! регуляции деятельности сердца в происхождении аритмий (Ф. 3. Меерсон и соавт., 1984—1991; Е. И. Соколов, 1983— 1989; Б. А. Сидоренко и соавт., 1989; Б. М. Федоров, 1991; В. Lown, 1992; R. Verrier, 1992 и др.). В соответствии с концепцией Ф. 3. Ме-ерсона (1984—1990) одним из ведущих механизмов развития подобного рода НРС является диссонанс во взаимоотношениях центральных и локальных стресс-реализующих и стресс-лимитирующих систем организма и, в частности, угнетение, истощение или физиологическая неполноценность последних. Снижение активности стресс-лимитирующих систем (СЛС), играющих ключевую роль в адаптации к сгрессорным воздействиям, ограничивает устойчивость организма к стрессу, создает условия и зачастую предопределяет возникновение ишемии и ишемических повреждений миокарда, аритмий сердца, в том числе фибрилляции желудочков. При этом, как показано в экспериментальных исследованиях, подавление или ограничение избыточного адренергического влияния на сердце и устранение аритмий может быть достигнуто путем введения в организм фармакологических активаторов СЛС — естественных модуляторов, их метаболитов или синтетических аналогов (Ф. 3. Меерсон, 1984—1990).
Таким образом, одним из новых перспективных направлений
борьбы с расстройствами сердечного ритма может стать мобилизация стресс-лимитирующих систем организма, позволяющая восстанавливать нарушенную адаптацию к стрессу и электрическую стабильность сердца. Однако остаются нерешенными многие вопросы, связанные с фармакотерапией активаторами СЛС, имеющие теоретическое и практическое значение. Не исследована в сравнительном аспекте антиаритмическая эффективность фармакологических модуляторов различных стресс-лимитирующих систем, в том числе при длительном их применении в комбинации с антиаритмическими препаратами. Отсутствуют четкие критерии отбора больных с аритмиями ишемического и функционального генеза Для .проведения фармакотерапии активаторами СЛС и индивидуализированный прогноз эффективности стрссс-лимитирующей терапии. Остаются неизученными многие аспекты клинической фармакологии активаторов стресс-лимитирующих систем и, в частности, механизм их антиаритмического действия, фармакодинамическое взаимодействие, выбор наиболее эффективного и безопасного препарата, режим дозирования и методы контроля фармакотерапии. Для решения этих вопросов требуется углубленное и детальноеклпничсское исследование.
Цель работы. Разработка клинических аспектов использования активаторов стресс-лимитирующих систем в тера-пии нарушений ритма сердца различного'генеза.
Задачи исследования
'У ' >
1. Оценить толерантность больных с НРС к психоэмоционально
му стрессу и ею влияние на частоту аритмии, .показатели вегета
тивной регуляции сердечного ритма, гемодинамику и систему пере- '
кисного окисления липидов при функциональной и органической
патологии сердца. . , .
- 2. Провести сравнительный анализ эффективности лечения
аритмий активаторами центральных и локальных стресс-лимити
рующих систем (ГАМК-ергической, ссротонипергической, опиоидер-
гической, антиоксидантной), антиаритмическими и алтиангиналь-
ными 'препаратами.
3. Исследовать влияние активаторов стресс-лимитирующих,систем на электрофизиолотические свойства проводящей, системы сердца, гемодинамику, вегетативную регуляцию ритма, психоэмоциональный статус и перекисное окисление липидов у больных с аритмиями.
- 4. Изучить эффективность лечения аритмий комбинациями акти
ваторов различных стресс-лимитирующих систем, а 'также "при"их
сссмест.гсм использовании-с известными а.нтиарлтмическими препа
ратами. ' -
5. Разработать тактику, алгоритмы выбора наиболее эффективных препаратов и определить критерии отбора больных для проведения стресс-лимигирующей фармакотерапии аритмий.
Научная новизна. Впервые выявлено достаточно выраженное антнаритмическое действие ряда активаторов стресс-лимитирующих систем. При психоэмоциональном стрессе у больных с'нарушениями ритма сердца различного генеза показана высокая антиаритмическая эффективность большинства изученных препаратов, активирующих стресс-лимитирующие системы:
Впервые изучен, в том .числе в условиях фармакологической «денервации» сердца, электрофизиологический механизм развития антиэритмнческого эффекта активаторов стресс-лимитирующих систем п установлено прямое кардиотропное действие препаратов с центральным ГАМК- и серотонинпозитивным эффектом (гидазс-пам, феназепам, бефол).
Показана сравнительно низкая терапевтическая эффективность традиционных антиаритмических и аитиангинальпых препаратов в условиях психоэмоционального стресса и установлено их нсблаго-приятное-действие- на гемодинамику, вегетативную регуляцию сердечного ритма, систему пероксидации-антиоксидацни липидов при стрессорных нагрузках.
Выявлено повышение эффективности лечения аритмий при сов
местном использовании активаторов различных стресс-лимитирую
щих систем, а также в комбинации с традиционными антиаритми-
камн. , . . ."
Впервые установлено, что применение активаторов стресс-лимитирующих систем в комбинации с этацизином или кинилентином позволяет уменьшить неблагоприятные кардиальные и экстракарди-альные эффекты антиаритмических препаратов.
На основе проведенного комплексного исследования разработаны и апробированы в клинической іпрактике тактика, алгоритмы выбора, препаратов и критерии отбора больных для проведения стресс-лимитирующей фармакотерапии.
Практическая значимость. Использование пробы с моделированным психоэмоциональным напряжением позволяет выявлять среди больных с нарушениями ритма сердца достаточно большой контингент лиц с низкой толераитностыо к стрессорным воздействиям, которым показано .назначение активаторов стресс-лимитирующих систем.
Комплексное исследование кардиальных и экстракардиальных эффектов активаторов различных СЛС, выявившее их модулирующее .электрофизиологическое, гемодинамическое, вегеторегулирую-
щее, психотропное, антиоксидаитноё и антиаритмогенное действие, в том числе при ртрессорных нагрузках, позволяет рекомендовать стресс-лимитирующую фармакотерапию больным с аритмиями сердца.
Установленная в настоящей работе более высокая по сравнению с ионотерапией эффективность лечения аритмий при совместном использовании традиционных антиаритмиков и активаторов СЛС позволяет рекомендовать данный вариант фармакотерапии для клинического применения преимущественно больным ИБС. Комбинированная терапия антиаритмическими и стресс-лимитирующи-ми препаратами дает возможность снизить в 1,5—2 раза дозы лекарственных средств, уменьшить частоту и риск развития их побочных эффектов, обеспечить длительную эффективную и безопасную фармакопрофилактйку нарушений сердечною ритма. Целенаправленное дифференцированное и индивидуализированное лечение фармакологическими активаторами СЛС может осуществляться .на основе разработанной тактики, алгоритмов и критериев отбора больных с расстройствами ритма сердца.
Внедрение основных результатов научных исследований
Результаты исследований внедрены и применяются в практике кардиологических и терапевтических отделений клинической больницы скорой медицинской поімощи, городского муниципального
ЛеЧебнО-ДИаГНОСТИЧеСКОГО обгеДИНеНИЯ, бОЛЬНИЦЫ 'ЕОДНИКОВ
(г. Краснодар), республиканской больницы (г. Майкоп), республиканского и краевого кардиологических диспансеров (г. Майкоп, г. Краснодар), поликлиниках № 4, 5, 9, 10 г. Краснодара. Материалы работы используются на кафедрах терапии и фармакологии Кубанского медицинского института имени Красной Армии при проведении занятий, чтении лекций, подготовке методических пособий.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на Всесоюзном симпозиуме «Коррекция острых невротических состояний с помощью оксибутирата лития» (г.Таллинн, 1983); XIX Всесоюзном съезде терапевтов (г. Ташкент, 1987); VI Всероссийском съезде терапевтов (г. Горький, 1989); XV Международной конференции по клинической фармакологии (г. Волгоград, 1990); Республиканской научно-практической конференции кардиологов (г. Уфа, 1990); IV Всероссийском съезде кардиологов (г. Пенза, 1991); X пленуме Всероссийского научного общества терапевтов (г. Махачкала, 1991); Всесоюзном пленуме геронтологов (г. Ростов-на-Дону, 1992); 4-й научной конференции кардиологов Северного
Кавказа (г. Ростов-на-Дону, 1992); XI пленуме Всероссийского научного общества терапевтов (г. Казань, 1992); 1-м Международном Панславянском конгрессе и 3-й Всероссийской конференции по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца (г. Санкт-Петербург, 1993); заседаниях краевого научного общества терапевтов (г. Краснодар, 1992, 1993).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 37 работ, получены положительные решения на выдачу 4 патентов.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, главы, посвященной материалу и методам исследования, 9 глав собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы и приложения. Работа изложена па 460 страницах машинописного текста, иллюстрирована 80 таблицами и 44 рисунками. Библиографический указатель включает 461 источник, из «их 246 работ отечественных и 215 иностранных авторов.