Содержание к диссертации
ВВЕДЕНИЕ 5
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1 Система гемокоагуляции. Современные представления 11
1.2 Фибриноген и его роль в системе гемокоагуляции 16
Значение изменения концентрации фибриногена в крови. 23
Фибриноген и свободные радикалы 25
Фибриноген низкого молекулярного веса 27
1.6Сахарный диабет П-го типа, атеросклероз и тромбогенез.... 31 ГЛАв'а-2і МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Клиническая характеристика больных, включенных в исследование 35
Методы исследования.
Определение фибриногена низкого молекулярного веса (ФНМВ) 43
Определение показателей активности ферментативного фибринолиза 45
2.3 Статистическая обработка полученных данных 50
ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ....
3.1. Оценка уровня фибриногена низкого молекулярного веса
в обследованных группах пациентов 53
3.2 Оценка активности ферментативного фибринолиза в об
следованных группах пациентов 59
3.2 Оценка корреляционной зависимости активности фермен
тативного фибринолиза и уровнем фибриногена низкого мо
лекулярного веса в обследованных группах пациентов 73
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ... 75
ВЫВОДЫ 81
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 83
ЛИТЕРАТУРА 85
Список используемых сокращений.
АПг - активатор плазминогена
ГР - гидроксильный радикал
ИБС -ишемическая болезнь сердца
ИФ- ингибиторы фибринолиза
ЛНП - липопротеины низкой плотности
МБК - макромолекулярный белковый комплекс
ОФА - общая фибринолитическая активность
П - плазмин
Пг - плазминоген
СД - сахарный диабет
СР-свободные радикалы
ФВМВ - фибриноген высокого молекулярного веса
ФНМВ - фибриноген низкого молекулярного веса
ФПВ- фйбриноподобное вещество
ФФ- ферментативный фибринолиз
Введение к работе
Атеротромбоз является одной из актуальных проблем современной
медицины, осложняющее течение ряда заболеваний и являющееся одним
из важнейших факторов, приводящих к гибели больных. ^
Атеросклеротическое повреждение артерий в организме всегда бывает распространенным, при наличии ишемии одного из органов сердца, мозга, конечностей - следует ожидать скорого поражения и другого органа из приведеннойгруппы. Главной опасностью для жизни человека является, не сам атеросклероз, в подавляющем большинстве случаев протекающий с очень слабой клинической симптоматикой или совсем с отсутствием симптомов, а наслаивающийся на него тромбоз, который приводит к острой ишемии жизненно важных органов и часто заканчивающийся летально [36,44,51].
По данным ВОЗ [The World Health Report 2001], в 2000 году доля смертей от сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний составила 53% в структуре общей смертности, превосходя онкологическую патологию (24%) и инфекционные заболевания (19%). Около 34 млн. человек в мире страдают ишемической болезнью сердца (ИБС), инсульт перенесли более 30,9 млн. человек.
Не менее актуальной проблемой является понимание механизма возникновения сосудистых поражений и их тромботических осложнений, развивающихся при сахарном диабете. По данным Комиссии Экспертов ВОЗ, сахарным диабетом страдает около 100 млн. человек, причем рост заболеваемости ежегодно составляет 6-10% , а каждые 10-15 лет удваивается и к 2025г может достигнуть 300 млн. чел. [12]. Примерно 80-90%) больных сахарным диабетом приходится на долю диабета тип 2. [13]. Частота смертности среди больных диабетом в зависимости от пола и возраста пациентов почти в 4 раза превышает таковую в общей популяции [13,45,49,54,123,125].
5 Наиболее частой причиной смерти больных сахарным диабетом считается поражения артерий сердца [66,75,78,107], мозга и нижних ко-нечностей[128]. В основе макрососудистых осложнений при сахарном диабете является развитие атеросклероза. Атеросклеротические изменения сосудов у данных больных отличаются большей распространенностью и развитием в более молодом возрасте [1,8]. Риск развития ишемической болезни сердца при данной нозологии возрастает в 2 раза [2,117]. Выживаемость после перенесенного инфаркта миокарда значительно снижается: смертность от инфаркта миокарда увеличивается на 50% по сравнению с лицами, не страдающими сахарным диабетом [49,71, 123,145,126,145]. У данной группы пациентов увеличивается и риск развития безболевой ишемии миокарда [45,75,78,107, 117,121,138,163]. Поражение крупных артерий другой локализации при сахарном диабете типа 2 также развивается чаще, чем при отсутствии данной болезни. Тромбоз сосудов головного мозга встречается в 2 раза [6] чаще, а гангрена нижних конечностей в 20 раз [8, 128].
В настоящее время известно, что одной из причин развития атерот-ромбоза является отложение тромботических масс на атеросклеротической бляшке вследствие нарушения процессов свертывания крови.
Кроме того, в образовании атеротромбоза особая роль также отводится избыточному образованию свободных радикалов, которые вносят свой вклад в прогрессирование данного поражения сосудов. В многочисленных исследованиях in vitro и на экспериментальных моделях животных были получены убедительные доказательства того, что реактивные формы кислорода не только вызывают перекисное окисление липидов, но и стимулируют рост гладкомышечных клеток и запускают экспрессию провоспали-тельных веществ, причем все эти факторы вносят определенный вклад в развитие и прогрессирование атеросклероза [155]. Избыточная генерация
свободных радикалов ответственна за развитие дисфункции эндотелия, модификации липопротеидов, гипервязкости и гиперкоагуляции [57,67].
Фибриноген считается одним из наиболее значимых факторов риска развития атеротромбоза. Он также является одним из наиболее чувствительных белков к повреждающему действию свободных радикалов. [93]
В. Lipinski проводил исследования направленные на изучение изменений фибриногена при воздействии на него свободных радикалов. В: ходе данных работ были обнаружены модификации» молекулы фибриногена приводящие к формированию макромолекулярного белкового комплекса (МБК) и фибриногена низкого молекулярного веса (ФНМВ). Особенностями МБК и ФНМВ являлась их устойчивость к протеолитическому расщеплению ферментами плазминовой системы [82], что приводит к активации процессов внутрисосудистого свертывания крови. В. Lipinski с соавт. также выявил повышение уровня ФНМВ у больных с СД в более значимой форме, чем у пациентов, не страдавших сахарным диабетом. [88]
Исходя из вышесказанного, нам представлялось важным изучить значение фибриногена, измененного воздействием свободных радикалов, у больных, имеющих нарушение артериальной проходимости, страдающих и не страдающих сахарным диабетом типа 2, а также оценить состояние ферментативного фибринолиза у данной группы пациентов.
Цель исследования - изучение роли ФНМВ и состояния ферментативного фибринолиза у больных атеротромбозами сосудов сердца, головного мозга, нижних конечностей в зависимости от отсутствия или наличия у пациентов сахарного диабета типа 2.
7 Задачи исследования.
Для достижения поставленной цели в ходе работы решались следующие задачи:
Изучить показатели ФНМВ у лиц, страдающих атеротромбозами сосудов сердца, головного мозга, нижних конечностей
Изучить показатели ФНМВ у лиц, страдающих атеротромбозом различных локализаций и имеющих СД тип 2
Изучить взаимосвязь между уровнем ФНМВ и показателями ферментативного фибринолиза: общей фибринолитической активностью, активностью активатора плазминогена, активностью плазминогена и плазмина у лиц, страдающих атеротромбозом различной локализации, а также у больных сахарным диабетом тип 2 и имеющих клинические проявления атеротромбоза различной локализации.
Изучить взаимосвязь между уровнем фибриногена низкого молекулярного веса и активностью фибринолиза у лиц с атеротромбозом, а также у лиц имеющих сочетание атеротромбоза с сахарным диабетом тип 2.
Научная новизна.
В ходе проведенной работы впервые были изучены и сопоставлены показатели фибриногенов низкого молекулярного веса у больных с атеротромбозом, а так же у больных атеротромбозом, сочетающимся с СД тип 2. Результаты исследования показали, что повышение уровня фибриногена низкого молекулярного веса совпадает с увеличением частоты артериальных тромбозов различной локализации. Выявленные изменения в плазменном звене гемокоагуляции являются неблагоприятным признаком, говорящем о прогрессе атеротром-
8 боза, и должны учитываться для оценки риска развития повторных эпизодов атеротромбозов.
Практическая значимость.
Полученные в работе данные достоверно указывают на возможность возникновения и течения артериальных тромбозов у больных с поражением артерий сердца, головного мозга, нижних конечностей. В зависимости от уровня фибриногена низкого молекулярного веса в плазме крови больного человека имеются определенные различия в тяжести течения атеротромбоза. Сочетание атеротромбоза с сахарным диабетом тип 2 у одного и того же пациента является неблагоприятным фактором, выражающимся в увеличении уровня ФНМВ при сниженном фибринолизе, что может приводить к более тяжелому течению заболевания и развитию его макрососудистых осложнений у данного контингента больных.
Внедрение в практику
Результаты работы докладывались на конференции Всероссийской ассоциации тромбозов, геморрагии и патологии сосудов им. А.А.Шмидта-Б.А.Кудряшова в июне 2007г.,а так жена заседании Межрегиональной Обющественной организации специалистоа по изучению тромбозов, геморрагийи патологии сосудов им. А.А.Шмидта-Б.А.Кудряшова. Результаты исследования используются в педагогическом процессе и внедрены в практику на кафедре госпитальной терапии №1 ММА им. И.М.Сеченова. Апробация работы
Официальная апробация диссертации проведена 7 декабря 2006года на совместном заседании кафедры госпитальной терапии №1 лечебного факультета ММА им. И.М.Сеченова.
9 ПУБЛИКАЦИИ.
Основные положения диссертации отражены в 5 печатных публикациях.
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ.
Диссертация изложена на 96 страницах машинописного текста и со
стоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекоменда
ций, указания литературных источников, содержания работы, 20 таблиц,
10 рисунков. Библиография содержит 174источник (13 работы отече-
ственных и 161 зарубежных авторов).
Положения выносимые на защиту.
Повышенный уровень ФНМВ является прогностически неблагоприятным фактором развития и прогрессирования атеротромбоза.
Повышение уровня ФНМВ достоверно сочетается со снижением активности ферментативного фибринолиза, что может способствовать развитию атеротромбоза различной локализации.
У больных атеротромбозом, сочетающимся с СД тип 2, имеет место достоверное повышение уровня ФНМВ и угнетение ФФ, что способствует и определяет тяжесть острой артериальной ишемии различной локализации.
Степень повышения уровня ФНМВ не имеет четкой корреляции с показателями общей фибринолитической активностью крови, активностью плазмина, активатора плазминогена и ингибитора активатора плазмино-гена.