Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 18
1.1. Факторы риска неинфекционных заболеваний: влияние на состояние здоровья, сердечно-сосудистой системы и качество жизни детей подросткового возраста 18
1.2. Современные представления о формировании артериальной гипертензии у детей с избыточной массой тела и ожирением 31
1.3. Субклиническое поражение органов-мишеней у детей с артериальной гипертензией в сочетании с ожирением на раннем этапе сердечно-сосудистого континуума 36
Глава 2. Материалы и методы исследования 44
Глава 3. Гендерные особенности частоты встречаемости факторов риска неинфекционных заболеваний у организованных детей 15-17 лет 60
3.1. Гендерные особенности частоты встречаемости модифицируемых факторов риска неинфекционных заболеваний у городских и сельских детей подросткового возраста 60
3.2. Комплексная оценка компонентов здорового образа жизни и ассоциаций факторов риска неинфекционных заболеваний 73
Глава 4. Частота встречаемости повышенного АД и предикторы формирования высокого нормального АД и артериальной гипертензии у детей 15-17 лет 77
4.1. Гендерные особенности частоты встречаемости нормального АД, высокого нормального АД и артериальной гипертензии у городских и сельских детей подросткового возраста 77
4.2.Оценка диагностической значимости отношения систолического и диастолического АД к росту 82
4.3. Г ендерная характеристика средних показателей АД 83
4.4. Связь уровня АД с показателями полового и физического развития 85
4.5. Регрессионный логистический анализ ассоциаций между высоким нормальным АД, артериальной гипертензией и различными градациями индекса массы тела и окружности талии 89
4.6. Связь уровня АД у детей с отягощенным семейным анамнезом и модифицируемыми поведенческими ФР НИЗ 91
4.7. Многофакторный анализ ассоциаций высокого нормального АД и артериальной гипертензии с немодифицируемыми и модифицируемыми ФР НИЗ 93
4.8. Показатели АД в зависимости от комплексной оценки факторов, определяющих здоровый образ жизни 96
4.9. Частота нарушений ритма сердца и проводимости по данным ЭКГ покоя 98
Глава 5. Влияние модифицируемых факторов риска неинфекционных заболеваний на показатели качества жизни у детей 15-17 лет 103
5.1. Гендерные особенности параметров качества жизни детей 15-17 лет 103
5.2. Влияние на показатели качества жизни модифицируемых ФР НИЗ 105
5.3. Сравнительная характеристика показателей качества жизни в зависимости от комплексной оценки факторов образа жизни 113
Глава 6. Клинико-функциональные особенности различных вариантов повышенного артериального давления у детей подросткового возраста с избыточной массой тела и ожирением 116
6.1. Клинико-анамнестическая характеристика и оценка немодифицируемых и модифицируемых факторов риска при различных вариантах повышенного АД у детей с избыточной массой тела и ожирением 116
6.2. Факторный анализ клинико-анамнестических показателей при высоком нормальном АД и различных вариантах артериальной гипертензии у детей с избыточной массой тела и ожирением 126
6.3. Особенности показателей суточного мониторирования АД при различных вариантах повышенного АД у детей с избыточной массой тела и ожирением 128
Глава 7. Коморбидные кардиометаболические нарушения при различных вариантах повышенного артериального давления у детей подросткового возраста с избыточной массой тела и ожирением 135
7.1. Традиционные метаболические факторы риска и дополнительные биомаркеры при высоком нормальном АД и артериальной гипертензии у детей с избыточной массой тела и ожирением 135
7.2. Факторный анализ взаимосвязей между метаболическими нарушениями и дополнительными биомаркерами при различных вариантах повышенного АД у детей с избыточной МТ и ожирением 157
Глава 8. Оценка субклинического поражения органов- мишеней (сердце, почки) при различных вариантах повышенного артериального давления у детей подросткового возраста с избыточной массой тела и ожирением 164
8.1. Структурно-функциональное состояние миокарда при различных вариантах повышенного АД у детей с избыточной массой тела и ожирением 164
8.2. Оценка альбуминурии и расчетной СКФ при различных вариантах повышенного АД у детей с избыточной массой тела и ожирением 179
8.3. Взаимосвязи субклинического поражения сердца и почек у детей с избыточной массой тела и ожирением 183
Глава 9. Предикторы и биомаркеры стабильной артериальной гипертензии, высокого кардиоваскулярного риска и субклинического поражения органов-мишеней у детей подросткового возраста с избыточной массой тела и ожирением 186
9.1. Математические модели для прогнозирования стабильной артериальной гипертензии у детей с избыточной массой тела и ожирением 186
9.2. Взаимосвязи между модифицированной оценкой кардиоваскулярного риска, традиционными факторами риска и новыми биомаркерами у детей с избыточной массой тела и ожирением 194
9.3. Предикторы и биомаркеры субклинического поражения органов-мишеней у детей с избыточной массой тела и ожирением 202
Заключение 209
Выводы 237
Практические рекомендации 240
Ограничения и преимущества исследования 244
Список литературы 248
- Современные представления о формировании артериальной гипертензии у детей с избыточной массой тела и ожирением
- Частота нарушений ритма сердца и проводимости по данным ЭКГ покоя
- Особенности показателей суточного мониторирования АД при различных вариантах повышенного АД у детей с избыточной массой тела и ожирением
- Предикторы и биомаркеры субклинического поражения органов-мишеней у детей с избыточной массой тела и ожирением
Современные представления о формировании артериальной гипертензии у детей с избыточной массой тела и ожирением
Несмотря на определенное плато, наблюдавшееся в последнее десятилетие по распространенности АГ у детей, ведущие специалисты считают, что ее частота для педиатрической популяции в настоящее время неприемлемо высокая [191, 212, 343]. Чрезмерное увеличение веса, по-видимому, является одним из основных факторов риска развития АГ [3, 83, 108, 210]. Ожирение достигло масштабов эпидемии и продолжает оставаться серьезной проблемой общественного здравоохранения во всем мире [46, 70, 121, 195, 198]. Ожирение и АГ у детей в молодом возрасте определяется процессами перинатального программирования [68, 97, 148, 374].
Как и для взрослых людей [24, 26, 294], избыточная МТ и ожирение напрямую влияют на уровень АД у детей [25, 43, 112, 155]. В когортном исследовании детей с рождения до 20 лет показано, что ожирение в детстве ассоциировано с траекторией повышенного АД для позднего пубертного периода [325]. В проспективном исследовании отражена 32-летняя динамика и прогностическая значимость исходных уровней АД у мальчиков [4, 136]. При изучении было показано, что пациенты с ожирением имели более высокий исходный уровень АД и АГ спустя годы, по сравнению с участниками с низкими показателями ИМТ [343].
Влияние ожирения на показатели АД у детей отражено в нормативных таблицах, используемых для диагностики гипертензии. Учитывая, что у 20% детей ИМТ соответствует избыточному весу, Американская академия педиатрии для учета гипертензии у детей разработала новые расчетные таблицы на основе данных, полученных у детей с нормальной МТ, снизив цифры АД на несколько мм рт.ст. [250, 252]. Связь выраженности ожирения с характером АД и формированием АГ у детей и подростков отражена в отечественных исследованиях [16, 100, 159, 162, 178] и зарубежных публикациях [219, 228, 343]. Существует несколько возможных патофизиологических объяснений связи ожирения с повышенным АД [30, 209]. Ключевая роль в формировании АГ у детей с избыточной МТ и ожирением отводится инсулинорезистентности [37, 94, 100 161]. Инсулинорезистентность отдельно или в сочетании с гиперлептинемией активирует симпатическую нервную систему (СНС), что вызывает вазоконстрикцию с уменьшением почечного кровотока. Активация СНС действует на все органы, но при ожирении преимущественно вовлекаются кровеносные сосуды почек с высвобождением ренина [210, 286].
В дополнение к сосудосуживающему эффекту, активность СНС приводит к повышенному АД и гипертонии за счет увеличения активности РААС. Активность РААС напрямую увеличивает АД и опосредованно через канальцевую реабсорбцию натрия и воды, вызванную ангиотензином II и альдостероном и задержку воды антидиуретическим гормоном. Активность РААС еще больше увеличивается с увеличением массы жира: адипоциты также секретируют РААС-гормоны и минералокортикоидные стимулирующие вещества, причем суммарный вклад этих факторов напрямую зависит от количества жировой ткани . При ожирении происходит избыточное отложение жира в околопочечной висцеральной клетчатке, в связи с чем, повышается давление в интерстиции и замедление скорости тока жидкости в канальцах почек, в свою очередь, приводящее к увеличению реабсорбции натрия и увеличению внутрисосудистого объема жидкости. [267].
Важная роль в патогенезе АГ при ожирении принадлежит дисфункции адипоцитов, также опосредующей нейрогормональную активацию СНС [28, 229]. Для поддержания гомеостаза жировая ткань выделяет различные гормоны и цитокины, известные как адипокины [292, 414]. Активация СНС, опосредованная лептином, по- видимому, зависит от экспрессии рецепторов лептина на нейронах проопиомелакортина в мозге [255]. Роль гиперлептинемии в развитии АГ при ожирении как у взрослых, так и у детей показана в многочисленных публикациях [96, 162, 255].
Наряду с хорошо известной непосредственной стимуляцией лептином активности СНС, к другому механизму развития гипертонии под влиянием лептина при ожирении относят нарушение функции эндотелиальных клеток. Лептин приводит к секреции провоспалительных цитокинов, таких как TNF-a и IL-6 и свободных радикалов, вероятных промоторов гипертонии. Лептин увеличивает высвобождение вазоконстриктора эндотелина-1 в основном в эндотелиальных клетках, но также в кардиомиоцитах, фибробластах и макрофагах, что также приводит к повышению АД [255].
Ассоциация адипонектина и соотношения лептин/адипонектин у детей и подростков с ожирением и повышенным АД остается малоизученной [76, 115, 120, 236, 254]. Опубликованные исследования у взрослых показали, что адипонектин сохраняет нормальную физиологию кардиоваскулярной системы, защищая кровеносные сосуды от атеросклероза, воспалительного и окислительного стресса [376]. Адипонектин инициирует АМФК-опосредованную активацию eNOS, приводящую к производству оксида азота (NO) [44, 243]. Этот механизм имеет важные физиологические последствия для регуляции АД и антиатеросклеротической защиты через ингибирование пролиферации сосудистой стенки [239, 407]. Состояние адипонектина особенно привлекает внимание исследователей как к возможный предиктор развития АГ и потенциальная мишень для терапевтического воздействия [255, 299].
Дислипидемия, особенно повышение холестерина ЛПНП и низкий уровень холестерина ЛПВП, часто сопутствует ожирению [206, 208, 344]. Повышенный уровень холестерина является известным фактором риска ССЗ, но его вклад в повышение АД и гипертонию является достаточно сложным [39]. В дополнение к формированию атеросклероза, повышенный уровень ХС ЛПНП, вызывает хроническое воспаление, активирует СНС и увеличивает активность РААС [256].
Мочевая кислота (МК) также может участвовать в патогенезе гипертензии, вызванной ожирением. Значимая связь уровня МК с уровнем АД у детей и подростков показана в ряде исследований [25, 100, 125, 162]. Однако в ходе линейного регрессионного анализа значимость связи между МК и АД, как правило, исчезала; но при этом, отмечена тесная ассоциация сывороточного уровня МК со степенью ожирения и другими кардиометаболическими нарушениями [129]. Как показано в исследованиях [275, 322, 415] повышение уровня МК также связано с риском развития неалкогольной жировой болезни печени (НЖБП).
В ряде работ, исследующих причины развития гиперурикемии при ожирении, наибольшая роль отводится инсулинорезистентности [129, 314, 370]. Показано, что высокие концентрации инсулина снижают почечную экскрецию уратов, а также приводят к увеличению внеклеточного аденозина, что в свою очередь - способствует увеличению синтеза МК. Установлено, что МК способствует развитию АГ через двухступенчатый механизм: повышая сосудистое сопротивление за счет активации РААС и подавляя продукцию оксида азота [277, 372]. В последнее время, высказано предположение, что связь между ожирением и повышенным АД может быть связана с употреблением простых углеводов [338].
Мочевая кислота справедливо привлекает внимание исследователей как возможный предиктор развития АГ и потенциальная «мишень» для терапевтических воздействий [247, 280, 409]. В опубликованных работах показано, что у взрослых повышенная сывороточная МК была ассоциирована с прегипертензией [279], а в 5летнем когортном исследовании доказано, что МК является маркером риска развития АГ у лиц с прегипертензией [278, 293]. Препараты, снижающие уровень МК, способны снижать показатели АД у подростков с АГ [316].
Интересно исследование, в котором оценивались концентрации липидных фракций и МК у нормотензивных детей от родителей с АГ. Результаты свидетельствовали, что концентрация МК были выше у нормотензивных детей от родителей с АГ (4,6 против 3,6 мг/дл, р 0,01), а ХС и ТГ оставался одинаковым в обеих группах. Также зафиксировали положительные корреляции между уровнем МК и возрастом, МТ, ИМТ, САД и ДАД у детей от родителей с АГ. Исследователи пришли к выводу, что мониторинг уровня МК у детей может обеспечить профилактику и более раннее лечение АГ [410].
Недавние сообщения показывают, что в патогенезе гипертонии у взрослых и детей с ожирением широко задействованы провоспалительные цитокины и путь окислительного стресса [215, 357, 380], способствующие повышению сосудистой дисфункции [238, 276, 334]. В некоторых исследованиях сообщается, что вч-СРБ повышается у детей с ожирением и повышенным АД и имеется корреляция уровня вч- СРБ с риском ССЗ [157, 259, 361]. Воспаление и повышенное АД при ожирении способствуют развитию атеросклероза [218]. Со временем дисфункция адипоцитов приводит к дисбалансу с повышением активности провоспалительных адипокинов и хроническому воспалительному состоянию [333].
Частота нарушений ритма сердца и проводимости по данным ЭКГ покоя
Для выявления аномалий ритма сердца и проводимости и других ЭКГ-феноменов у детей 15-17 лет, учащихся средних школ Тюменской области, проведён анализ данных 2207 ЭКГ покоя 1292 городских подростков (642 мальчиков и 650 девочек) и 915 сельских подростков (446 мальчиков и 469 девочек). Соотношение детей, проживающих в городе и в сельской местности, составило соответственно 59% и 41%, а соотношение по полу - 1088 (49%) мальчиков и 1119 (51%) девочек. Данные анализа ЭКГ покоя у подростков в зависимости от возраста и пола представлены в табл. 4.24.
В большинстве случаев на ЭКГ как у мальчиков, так и у девочек, основным источником ритма был синусовый узел: у 936 (86%) мальчиков и у 988 (88,3%) девочек. Синусовый ритм с частотой сердечных сокращений (ЧСС), не выходящей за пределы допустимых значений - 2 и 98%о возрастного распределения ЧСС [110], зарегистрирован у 792 (72,8%) мальчиков и 870 (77,7%) девочек; при этом физиологический феномен синусовой дыхательной аритмии отмечен у 253 (23,3%) мальчиков и у 172 (15,4%) девочек. Выраженная синусовая брадикардия с ЧСС 2%о выявлена в целом у 6,8% детей и почти в 2 раза чаще диагностирована у мальчиков, чем у девочек: 8,8% против 4,8% (х2=13,294, df=1, р 0,001).
Для адекватной оценки ЧСС рекомендуется кроме возраста, принимать во внимание уровень физической активности. При сравнительном анализе медиан и межквартильного размаха показателей ЧСС на ЭКГ покоя у детей, занимающихся в спортивных секциях отмечены статистически значимо низкие показатели ЧСС, по сравнению с показателями детей с недостаточной физической активностью у мальчиков (80 [73;89] в мин. против 84 [77;92], р 0,001 для кр. Манна-Уитни), и у девочек (84 [76;91] против 84 [76;94] в мин., р 0,001). У мальчиков, занимающихся спортом, на ЭКГ покоя чаще отмечалась выраженная синусовая брадикардия с ЧСС 2%о для конкретного возраста (10,6%), по сравнению со сверстниками физическая активность которых была ограничена только занятиями физкультурой в школе (5,8%) (х2=7,507, df=1, р=0,006). У девочек, занимающихся в спортивных секциях, по сравнению с физически малоактивными сверстницами, на ЭКГ покоя также прослеживалась тенденция к большей частоте регистрации выраженной синусовой брадикардии: 6,6% против 4,1% (х2=2,594, df=1, р=0,107). Данное обстоятельство указывает на необходимость регулярного динамического ЭКГ контроля с проведением функциональных проб у детей, занимающихся в спортивных секциях и имеющих снижение ЧСС ниже допустимой границы.
Феномен миграции суправентрикулярного водителя ритма, в том числе с эпизодами регистрации медленного предсердного эктопического ритма, выявлен в 12,8% случаев: у 152 (14%) мальчиков и у 131 (11,7%) девочек. Этот феномен достаточно часто отмечается российскими детскими кардиологами [110]. В то же время, в западных странах на минимальные изменения амплитуды зубцов Р, как правило, не обращают должного внимания [38]. Дисфункция синусового узла у обследованных детей во всех случаях носила обратимый характер с восстановлением синусового ритма в ортоположении. Синусовая тахикардия, выходящая за пределы верхних допустимых значений свыше 98%о для соответствующего возраста, среди обследованных детей регистрировалась в 5,1% случаев с почти равной частотой в зависимости от пола - у 48 (4,4%) мальчиков и 64 (5,7%) девочек. При сопоставлении данных ЧСС, полученных при ЭКГ исследовании, с данными аускультации в спокойном состоянии в положении сидя, у подростков не отмечалось устойчивого сохранения выраженной тахикардии. Это позволяет заключить, что, несмотря на предпринятые усилия по созданию комфортной для ребенка обстановки при проведении планового ЭКГ исследования, регистрация синусовой тахикардии, по-видимому, может отражать уровень состояния стресса школьников старших классов вообще и при проведении исследования - в частности.
Эктопические нарушения ритма сердца регистрировались на ЭКГ покоя у детей относительно редко - у 10 (0,5%) школьников. Желудочковая экстрасистолия зарегистрирована на 7 (0,3%) ЭКГ покоя. Наджелудочковые экстрасистолы отмечены на ЭКГ у одной девочки 15 лет и двух мальчиков 16 и 17 лет. Наиболее частым нарушением проводимости у обследованных подростков были неполные блокады правой ножки пучка Гиса (НБПНПГ) (9,7%). Так у мальчиков НБПНПГ встречалась почти в два раза чаще, чем у девочек: 135 (12,4%) против 80 (7,1%), соответственно полу (х2=16,758, df=1, р 0,001). У девочек НБПНПГ отмечена сравнительно редко и наиболее низкое выявление в возрасте 17 лет может свидетельствовать о раннем завершении формирования проводящей системы сердца, по сравнению с мальчиками. У 15-летней девочки и одного 16 летнего подростка в нашем исследовании зарегистрирована полная блокада правой ножки пучка Гиса (0,09%).
Для всех других вариантов нарушения проводимости сердца характерны изменения механизма проведения возбуждений по атриовентрикулярной системе. Так, случаи замедления предсердно-желудочковой проводимости до атриовентрикулярной блокады первой степени зарегистрированы по ЭКГ покоя в 4,2% случаев, и выявлено с одинаковой частотой у мальчиков (у 41 человека - 3,8%) и у девочек (у 51 человека - 4,6%). Нарушений проведения возбуждения более высокой степени в нашем исследовании не зарегистрировано. Паттерн ЭКГ-феномена Вольфа-Паркинсона-Уайта зарегистрирован в 4 случаях (0,2%): у одного 16 летнего мальчика и трех девочек - одной 17-летней и двух 16-летних. Синдром преждевременной ранней реполяризации желудочков в нашем исследовании выявлен на ЭКГ покоя в 12,3% случаев: у 159 (14,6%) мальчиков и у 113 (10,1%) девочек (критерий х2=9,996, df=1, р=0,002). Выявление данного ЭКГ-феномена в подростковом возрасте связывают с преобладанием парасимпатического влияния и несовершенства нейро-вегетативной регуляции над электрической активацией сердца [38].
Зубец Т у всех обследованных был положительным для стандартных, усиленных и грудных отведений, а его инверсия отмечалась только AVR и V1 отведениях. Неспецифические изменения фазы реполяризации (зубца Т, сегмента ST) на ЭКГ покоя в 1,5 раза чаще регистрировался у мальчиков - у 350 (32,2%), по сравнению с девочками - у 243 (21,7%) (х2=30,147, df=1, р 0,001). Высокоамплитудный зубец Т «ваготонический» в три раза чаще отмечался у юношей, по сравнению с девочками - у 28,3% против 8,6% (х2=142,275 c одной степенью свободы, р 0,001). В то же время, уплощённая форма зубца Т в 3,5 раза чаще отмечена у девушек: 13,1% против 3,9% у мальчиков (х2=59,445, df=1, р 0,001). Общепризнано, что в основе подобных функциональных нарушений у детей фазы реполяризации в проводящей системе сердца, лежит дисбаланс высших отделов вегетативной нервной системы с гиперсимпатикотоническим влиянием и повышенная чувствительность миокарда к нейрогуморальному воздействию [38, 87].
Данные по частоте встречаемости тех или иных феноменов ЭКГ вполне сопоставимы с данными других исследований и, в частности, с результатами «ЭКГ- скрининга детей в РФ» (2010) [111]. Однако, в нашем исследовании, по сравнению с приведенными в литературе данными российского исследования в возрастной группе «условно здоровых» детей 13-18 лет, оказалась выше частота таких вагозависимых ЭКГ- феноменов как миграция суправентрикулярного водителя ритма (соответственно, у мальчиков - 14% против 4,2% и у девочек - 11,7% против 3,7%) и атриовентрикулярной блокады I степени (соответственно, у мальчиков - 3,8% против 1,1%, у девочек - 4,6% у девочек против 1,4%). Последнее, возможно, объясняется высокой частотой проявлений синдрома вегето-сосудистой дисфункции по ваготоническому или смешанному типу, на что косвенно указывает характер жалоб обследованных нами подростков 15-17 лет.
Таким образом, при скрининге у детей 15-17 лет обнаруживается высокая частота регистрации номотопных нарушений и неспецифических изменений процессов реполяризации сердечного ритма. В старшем школьном возрасте отчётливо проявляются половые различия встречаемости отдельных нарушений. Для мальчиков, в сравнении с девочками, статистически чаще выявляется синусовая брадикардия и неполная блокада правой ножки пучка Гиса. Также чаще у мальчиков встречаются вагозависимые изменения фазы реполяризации проводящей системы, отмечаемые на ЭКГ высокоамплитудными зубцами Т и синдромом ранней реполяризации желудочков сердца.
Резюме. Частота встречаемости высокого нормального АД и АГ по данным динамического наблюдения с трехкратным измерением АД и оценкой по унифицированным критериям среди мальчиков 15-17 лет была значимо выше, чем среди девочек. При этом частота различных оценок повышенного АД у городских и сельских школьников не имела статистически значимых различий. Показатели САД и ДАД были меньшими у детей, соблюдающих 3 линии здорового поведения и имеющих нормальный ИМТ и характеризовалось линейным ростом с наиболее высокими параметрами в группе с низкой приверженностью к соблюдению ЗОЖ.
Особого внимания требуют школьники с выявленным высоким нормальным АД и транзиторным повышением АД, ассоциированным с другими ФР НИЗ. Схожий профиль предикторов для АГ и высокого нормального АД у детей: избыточная МТ и ожирение, мужской пол, отягощенный семейный анамнез по ССЗ предполагает в последующем риск развития гипертензии у подростков с высоким нормальным АД. Это требует разработки эффективной стратегии профилактики формирования гипертензии у детей с высоким нормальным АД при организации современной модели школьноориентированного здравоохранения.
Особенности показателей суточного мониторирования АД при различных вариантах повышенного АД у детей с избыточной массой тела и ожирением
Проведен сравнительный анализ показателей данных СМАД в выделенных в зависимости от повышенного АД группах детей с избыточной МТ и ожирением (табл. 6.12). Сравнительный анализ средних величин САД как за сутки, так и в дневные часы показал статистически значимые высокие показатели в группах с высоким нормальным АД и АГ, по сравнению с группой детей, имеющих нормальное АД. При сравнении средних величин ночного САД и суточного ДАД, как и дневного и ночного раздельно, значимые отличия от аналогичных показаний у детей с нормальным АД, были получены только для лиц с различными вариантами АГ.
Медианы показателей ИВ САД и ИВ ДАД как в дневные, так и в ночные часы у подростков с повышенным АД закономерно имели статистически значимые межгрупповые отличия (р 0,001). Статистически значимые отличия (р 0,05) при парных сравнениях получены для показателей ИВ САД днем и ночью, ИВ ДАД ночью в группах с АГ, по сравнению с показателями детей с нормальным и высоким нормальным АД (табл. 6.13).
Средние показатели вариабельности САД за сутки, а также по отдельности - в дневные и ночные часы и ДАД за сутки и в ночные часы у подростков с различными фенотипами повышенного АД имели статистически значимые межгрупповые отличия (р 0,001). При множественном парном сравнении получены значимые отличия для показателей вариабельности САД за сутки для пациентов с нестабильной и стабильной АГ в отличие от детей с нормальным АД. В равной степени, данное обстоятельство относится и к детям с стабильной АГ, при их сравнении со сверстниками, имеющими высокое нормальное АД или нестабильную форму АГ. Для величины суточной вариабельности ДАД, значимые отличия выявлены для детей со стабильной АГ в сравнении с группами с нормальным, высоким нормальным АД и нестабильной АГ (табл. 6.14). Результаты исследования согласуются с работами [347, 365].
Среди дневных показателей вариабельности статистически значимые различия получены для показателя САД как в дневные, так и в ночные часы у пациентов со стабильной АГ по сравнению со сверстниками с нормальным и с высоким нормальным АД и нестабильной АГ, а для детей с высоким нормальным АД и с нестабильной АГ - по сравнению с нормотензивными детьми. Показатель вариабельности ДАД в ночные часы имел отличия по высоким параметрам у лиц с стабильной АГ, по сравнению с детьми с нормальным, высоким нормальным АД и нестабильной АГ. Показатели вариабельности ДАД в дневные часы не имели существенных различий между сравниваемыми группами (табл.6.14).
Средние показатели ВУП САД у подростков с различными типами повышенного АД, как следует из данных, приведенных в табл. 6.15, имели выраженные статистически значимые межгрупповые отличия при р 0,001. Статистически значимые превышения показателя ВУП САД для детей со стабильной АГ отмечены в сравнении с группами c нормальным и высоким нормальным АД, и нестабильной АГ (р 0,001). Медианы СУП САД у подростков с различными вариантами повышенного АД также имели статистически значимые межгрупповые отличия (р 0,001).
Частота встречаемости различных типов ночного снижения САД и ДАД у подростков с избыточной массой тела в выделенных в зависимости от оценки АД группах представлена в табл. 6.16. У детей с высоким нормальным АД, по сравнению с группой нормотензивных сверстников, несколько чаще отмечены нарушения циркадного ритма с недостаточным снижением АД («non-dippers») для САД (59,4% против 31,8%, соответственно группам) и для ДАД - с чрезмерным снижением АД в ночные часы («over-dippers») практически у каждого четвертого подростка (25% против 4,5%).
Дети с нестабильной АГ, по сравнению с нормотензивными лицами, характеризовались аналогичными описанным выше тенденциями с частотой выявления профиля «non-dippers» для САД в 51,5% случаев и «over-dippers» для ДАД (18,4%) с дополнительным выявлением у каждого пятого (21,4%) профиля «non-dippers» для ДАД. Паттерн «night-peakers» установлен у двух детей (1,9%) для САД и ДАД. Корреляционная взаимосвязь параметров СМАД с антропометрическими показателями у детей с повышенным АД в сочетании с избыточной МТ и ожирением приведена в табл. 6.17.
Для детей с ожирением и избыточной МТ со стабильной АГ, по сравнению с показателями нормотензивных детей, характерен более широкий спектр нарушений для САД: наряду с паттерном «non-dippers» (28,9%), у 7 детей установлены «over-dippers» (5,2%) и у 6 человек - «night-peakers» (4,4%); и более высокая частота «over-dippers» для ДАД (29,9%), выявляемая практически у каждого третьего пациента. При этом, существенных отличий по типам ночного снижения САД и ДАД, у детей в выделенных группах не выявлено. В целом, можно отметить, что положительные линейные связи умеренной силы существуют для показателей дневного и ночного САД с массой, длиной тела и ОТ, а для дневной вариабельности САД - только с массой тела и ОТ.
Резюме. Таким образом, большинство детей с избыточной МТ и ожирением и повышенным АД имели сочетание неблагоприятных немодифицируемых и модифицируемых ФР раннего формирования ССЗ. В пубертатном периоде у большинства наблюдаемых детей прогрессирование ожирения происходило на фоне имевшейся ранее избыточной МТ. Повышение АД впервые выявлялось в пубертате уже на фоне отмеченной ранее избыточной МТ или ожирения. Наличие АГ у детей линейно коррелировало с длительностью анамнеза ожирения и с антропометрическими показателями, характеризующими степень выраженности избыточной МТ.
По результатам СМАД суточный профиль АД у детей с избыточной МТ и ожирением в сочетании с высоким нормальным АД характеризовался высокой частотой нарушения циркадного ритма САД в виде недостаточного его снижения в ночные часы по типу «non-dipper» в двух третях случаев и избыточного снижения ДАД по типу «over-dipper» у каждого четвертого. Недостаточное снижение CАД в ночные часы регистрировалось также у трети детей с избыточной МТ и ожирением с нормальным АД. Для детей с нестабильными формами АГ в половине случаев были характерны нарушения суточного профиля с преимущественным недостаточным снижением САД в ночные часы и повышенная вариабельность показателей САД и ДАД в дневные и ночные часы. Предполагается, что главным патогенетическим фактором для указанных нарушений является вегетативная дисфункция [71, 305, 307].
СМАД позволило выявить определенные особенности стабильного варианта АГ у детей с избыточной МТ и ожирением: преимущественно систолическая дневная и систоло-диастолическая ночная гипертензия с повышением соответствующих индексов нагрузки (ИВ) в дневные и ночные часы по САД и ДАД. У каждого третьего ребенка отмечены нарушения суточного профиля АД «non-dipper» или «night-peakers» типы для САД и «over-dipper» для ДАД. Также определены наиболее высокие показатели вариабельности САД и ДАД как днем, так и ночью, и такие параметры как ВУП и СУП САД, отражающие избыточный утренний подъем АД.
Предикторы и биомаркеры субклинического поражения органов-мишеней у детей с избыточной массой тела и ожирением
Предикторы и биомаркеры гипертрофии и диастолической дисфункции миокарда ЛЖ. Для определения прогностической ценности изученных показателей в прогнозе формирования гипертрофии и признаков нарушения диастолической функции миокарда ЛЖ у подростков с избыточной МТ и ожирением в сочетании с повышенным АД 120/80 мм рт.ст. проведен однофакторный регрессионный анализ (табл. 9.16). Согласно его данным, наиболее вероятностными факторами формирования гипертрофии ЛЖ являются: длительность анамнеза ожирения, возраст набора избытка МТ, статус курения (активного и пассивного), выраженность ожирения, оцениваемая по ИМТ и Z-score ИМТ и выраженность абдоминального жироотложения по данным ОТ; из биомаркеров - индекс HOMA-IR, уровень вч-СРБ.
При помощи метода операционных характеристик (ROC-анализа) дается оценка прогностической значимости показателей в отношении наличия/отсутствия признаков гипертрофии ЛЖ у детей с избыточной МТ и ожирением в сочетании с повышенным АД (табл. 9.17, рис. 9.7). Согласно принятой экспертной шкале оценки значений AUC, хорошим прогностическим качеством характеризуются - длительность анамнеза ожирения и ИМТ, а средним качеством - возраст начала ожирения и показатель ОТ. По результатам ROC-анализа спектра биомаркеров среди них можно выделить только базальную инсулинемию и уровень вч-СРБ в сыворотке крови, относимых по оценке качества к неудовлетворительным, но все-таки близким к границе, соответствующей средней оценке качества модели (0,6) (табл. 9.18). Все другие изучаемые лабораторные параметры отнесены к неудовлетворительной оценке по результатам ROC-анализа.
Результаты суточного профиля АД по данным СМАД, ассоциированных с формированием гипертрофии миокарда ЛЖ у детей с избыточной МТ и ожирением при повышенном АД с проведенным ROC-анализом, представлены в табл. 9.19. При этом отмечено, что средней прогностической ценностью характеризуются показатели суточного САД и ПАД, дневного САД и ПАД, ночного САД, дневного и ночного ИВ САД и дневной вариабельности ПАД днем. При рассмотрении изучаемых показателей в качестве прогностических критериев для диастолической дисфункции миокарда ЛЖ у подростков с избыточной массой тела и ожирением и повышенным АД при ROC- анализе установлена значимая роль только расчетного показателя эхокардиографии - ОТС ЛЖ (рис. 9.8).
Расчетный показатель ОТС ЛЖ может потенциально рассматриваться как маркер наличия какого-либо из признаков диастолической дисфункции ЛЖ (Е/А ЛЖ 1,28, IVRT ЛЖ 180 мс, Dt ЛЖ 68 мс). Площадь под ROC-кривой оценивается значением как 0,67 с 95% ДИ от 0,59 (нижняя граница) до 0,75 (верхняя граница) при р 0,001. Показатель ОТС ЛЖ 0,44 может рассматриваться как маркер диастолической дисфункции миокарда ЛЖ (при специфичности 60%, достигается чувствительность в 59,8%).
Ассоциации альбуминурии с метаболическими ФР CC3 и биомаркерами. При сравнительном анализе изучаемых метаболических ФР ССЗ и дополнительных биологических маркеров у детей с избыточной МТ и ожирением при альбуминурии в зависимости от повышенного АД, значимых отличий не получено, за исключением показателя уровня нитритов в группе пациентов с АГ. При субклиническом поражении почек по величине альбумин/креатинин 30 мг/г у детей с ожирением и избыточной МТ сочетаной с АГ (n=22 чел), отмечен низкий уровень нитритов в эритроцитах, по сравнению с детьми без альбуминурии (n=145 чел): 7,0 [5,64;8,0] мкмоль/л против 7,44 [5,64;10,2] мкмоль/л (р=0,041).
В целом, независимо от вариантов повышенного АД среди детей с избыточной МТ и ожирением, уровень нитритов в эритроцитах менее 25%о при повышенной альбуминурии имели 90,5% детей, по сравнению с 51,3% детей с нормальным уровнем альбуминурии. Для проведения корреляционного анализа данные детей были объединены (независимо от оценки АД). При этом, у подростков с повышенной альбуминурией уровень нитритов в эритроцитах положительно коррелировал с суточным индексом САД и ДАД: rs =+0,479 (р=0,038) и rs=+0,46 (р=0,047), указывая на истощение синтеза оксида азота как возможное патогенетическое звено при формировании устойчивой нагрузки и раннего повреждения почек. Уровень вазоконстрикторного медиатора (эндотелина-1) в сравниваемых группах значимо не различался: 0,38 [0,33;0,40] против 0,39 [0,26;0,55] фмоль/мл (р 0,05). Однако у лиц с альбуминурией имеется выраженная корреляция отношения альбумин/креатинин к эндотелину-1, равная: rs =+0,636 (р=0,035), что говорит о влиянии данного фактора в раннее поражение почек.
Для сравнения можно привести детей с нормальным уровнем альбуминурии и сопоставимых ИМТ и АД, однако, аналогичная корреляция оказалась менее выражена (rs=+0,371, р=0,052). Для детей с повышенной альбуминурией, по сравнению с пациентами с оптимальным ее уровнем, характерны более сильные корреляционные связи уровня вч-СРБ с показателями прогрессирования абдоминального ожирения: ИМТ rs=+0,444 (р=0,057) против rs=+0,289 (р=0,003), ОТ - rs=+0,610 (р=0,006) против rs=+0,214 (р=0,027), ОТ/ОБ - rs=+0,529 (р=0,02) против rs=+0,138 (р=0,159), что косвенно свидетельствовало о вкладе прогрессирования абдоминального ожирения через хроническое воспаление в формирование раннего поражения почек у лиц с избыточной МТ и АГ.
Предикторы и биомаркеры почечной гиперфильтрации. Для определения прогностической ценности изученных показателей для формирования гиперфильтрации (ГФ) (4-й квартиль расчетной СКФ) у детей с избыточной МТ в сочетании с повышенным АД 120/80 мм рт.ст. был сделан однофакторный регрессионный анализ (табл. 9.20).
Наиболее вероятными факторами формирования ГФ являлись длительность анамнеза ожирения, выраженность ожирения, оцениваемая по ИМТ и Z-score ИМТ и выраженность абдоминального жироотложения по данным ОТ, наличие УЗИ признаков жирового гепатоза. Из лабораторных маркеров основные - базальная гликемия и инсулинорезистентость, оцениваемая по индексу HOMA-IR, снижение уровня ХС ЛПВП и повышение коэффициента атерогенности и отношения ТГ/ХС ЛПВП, гиперурикемия, повышение уровня вчСРБ в сыворотке крови, повышение АЛТ и снижение АСТ/АЛТ.
При помощи ROC-анализа нами проведена прогностическая оценка изученных показателей с точки зрения разделения детей в зависимости от наличия или отсутствия почечной гиперфильтрации (4 квартиль для расчетной СКФ по формуле Шварца). Результаты ROC-анализа представлены в табл. 9.21. и на рис. 9.9.
Согласно экспертной шкале значений AUC, хорошим прогностическим качеством характеризовались показатели Z-score ИМТ, ОТ и ОТ/рост. По результатам ROC- анализа изучаемого спектра биомаркеров выделили базальную гликемию, наличие инсулинорезистентности по индексу НОМА-IR, дислипидемию с пониженным уровнем ХС ЛПВП и повышенным уровнем соотношения ТГ/ХС ЛПВП, гиперурикемию, повышение уровня вч-СРБ в сыворотке крови (табл. 9.22). Результаты ROC-анализа показателей суточного профиля АД по данным СМАД, ассоциированных с формированием почечной гиперфильтрации у детей с избыточной МТ и ожирением в сочетании с повышенным АД, представлены в табл. 9.23.
Резюме. К предикторам субклинического поражения органов-мишеней у детей с избыточной МТ и ожирением в сочетании с повышенным АД по результатам ROC- анализа отнесены длительность ожирения и его выраженность по индексу массы тела и окружности талии, гемодинамические параметры суточного профиля АД.
Диагностически значимыми биомаркерами для гипертрофии ЛЖ являются базальная гиперинсулинемия и повышение вч РБ в сыворотке крови; для почечной гиперфильтрации: метаболические нарушения - базальная гипергликемия, дислипидемия со снижением ХС ЛПВП и повышением соотношения ТГ/ХС ЛПВП, гиперурикемия, из биомаркеров - инсулинорезистентность по индексу НОМА-IR и повышение вч-СРБ в сыворотке крови.