Введение к работе
Актуальность теми. Проблема кардиомиопатии является одной из наиболее актуальных в совремэнной кардиологии. Неясность этиологии и патогенеза, нерешенные вопросы диагностики и лечения, практически безнадежный прогноз при некоторых формах кардиомиопатии определяют большую медицинскую и социальную значимость данной проблемы (Мухарлямов Н.М., 1984, 1987; Сумароков А.В. с соавт., 1984; Амосова Е.Н., 1988; Палеев Н.Р. с соявт., 1989; Жаров 15.И. с соавт., 1989; Моисеев СВ. с соавт., 1989; Goodwin J.Р., 1984, 1990; Abelmann W.H., 1985,1991; Kawal С. et al.,1987; Bender J., 1991).
Согласно классификации ВОЗ (1984) различают дилатационную (ДКМП), гипертрофическую (IKM) и рестриктивную кардиомиопатии. Наиболее тяжелой в клиническом и прогностическом аспектах является ди-латационкая кардиомиопатия, для которой характерно диффузное поражение миокарда с дилатацией всех камер сердца и быстрым развитием симптомов выраженной застойной сердечной недостаточности.
За последние годы в изучении кардиомиопатии достигнут определенный прогресс, однако большинство вопросов остаются неясными.
Хотя ведутся интенсивные исследования, направленные на поиск причин ДКМП (обсуждается роль вирусов, экзогенных и эндогенных токсических влияний, иммунологических нарушений) и разработку диагностических критериев, окончательной концепции заболевания нет (Попович М.И., 1987; Александрова В.Н., 1988; Новиков Ф.5., 1989; Кипшидзе ., 1990; Насонов Е.Л. с соавт., 1990; Anderson J.L., et al., 1985; Leroy 0. et al., 1986; Komajda M., Groagogfat Y., 190G; Koga Y. et al., 1989; Archard L.C. et al., 1992).
Некоторые аспекты проблемы ДКМП представляются особенно важными и требующими наиболее интенсивного изучения. Так, несмотря на внимание ряда авторов к иммунологическому статусу этих больных, полученные результаты во многом противоречивы (Чумбуридзе В.Б., 1987; Самсонов М.Ю. с соавт., 1987; Насонов Е.Л. с соавт., 1990; Poulea R.K. et al., 1978; Eckstein R. et al., 1982; Takamoto T. et al., 1990; Caforlo A.L.P., 1990; Llmaa G.J. et al., 1991). Основной недостаток указанных исследований заключается в отсутствии сопоставлений иммунологических особенностей с динамикой болезни (прежде всего под влиянием терапии). Для суждения о патогенезе заболевания недостаточно использовались экспериментальные модели. Последние оценивались только с точки зрения нарушений функции сердца, но не иммунных расстройств или новых возможностей терапии.
Из-за многообразия форм и вариантов течения заболевание рлспі нается, как правило, лишь на поздних стадиях, когда уже развивав' ся тяжелая сердечная недостаточность. Причины клинического полим< физма остаются неясными. По современным представлениям объяснить клиническое разнообразие болезней только средовыми факторами невс можно. Поэтому представляется обоснованным проводимый в последние годы поиск причин клинического полиморфизма среди генетических факторов. Для ДКМІ это может иметь особенно большое значение, пос кольку гены главного комплекса гистосовместимооти сцеплены с ген? ми иммунного ответа, во многом определяющими лрсдрлололоженность к заболеваниям (в том числе аутоиммунным).
В то же время вопросы взаимосвязи основных генетических марке ров - антигенов системы ньа с ДКМП пока не решены, соответствую!] Исследования единичны (Гуния М.Г., 1989; Anderson J.L. et al., 1984; Carlquist J.P. et al., 1991).
Наименее разработанными оказываются вопросы терапии ДКМЇ. До настоящего времени проводится лишь симптоматическое лечение, нап-равлэнное на уменьшение симптомов недостаточности кровообращения. Патогенетические подходы к терапии по существу полностью отсутствуют.
В связи с изложенным целью настоящего исследования было изуче ние клинико-иммунологических и иммуногенетических механизмов развития ДКМП и разработка оптимальных путей иммунокорритирующего ле чения с использованием различных по механизму действия иммунотроп ных препаратов.
Исходя из актуальности проблемы, степени ее изученности и пос тавленной цели решались следующие задачи:
-
Оценка значения иммунных нарушений при экспериментальных кардиомиопатиях (аутоиммунной и токсической), их корреляционная связь с показателями функционального состояния сердечно-сосудисто системы.
-
Изучение особенностей клинического полиморфизма и состояна основных звеньев иммунной системы у больных ДКМИ с анализом корре лятивных связей между ними.
-
Определение значения антигенов системы ША и их сочетаний у больных ДКШ, вычисление относительного риска развития заболева-ния при выявленных ассоциациях.
-
Изучение функционального состояния сердечно-сосудистой системы при ДКШ и его коррелятивной связи с иммунным статусом и имм;
ногенетическими маркерами.
-
Анализ влияния иммунотропной и противовоспалительной терапии на патологические процессы при экспериментальных моделях кар-диомиопатий.
-
Обоснование, применение и исследование сравнительной эффективности новых методов лекарственной терапии больных ДКШ.
Научная новизна. На основании рассмотрения ДКШ как клинико-иммунологической проблемы предложена новая концепция патогенетической терапии этого заболевания.
Впервые дана комплексная оценка состояния иммунной системы не только у больных ДКШ, но и при экспериментальных моделях кардио-миопатий, отражающая не только количественные но и функциональные ее характеристики. Установлена недостаточность клеточного эвена иммунитета. Выраженность этой недостаточности обнаруживала определенный параллелизм с течением болезни и сократительной функцией миокарда.
Проведенные исследования впервые позволяют прогнозировать вероятность развития ДКШ в молдавской популяции. Установлена ассоциативная связь между антигенами системы hla и развитием ДКШ. Генетическими маркерами предрасположенности к заболеванию оказались антигены A3, Bgg и DR4 . Впервые отмечена связь НЬА антигенов с тяжестью течения процесса. Наличие HLA A3. Ag, В^, В35 следует расценивать как признак быстрого прогрессирования болезни, в то время как обнаружение HLA. А2, Bg, Bjg и Bg7 характеризует медленное прогрессирование болезни. Впервые молекулярно-генетическими методами установлена значительная ассоциация между ДКШ и геном НЬА dq А1, который возможно детерминирует развитие болезни.
Впервые доказана целесообразность применения и продемонстрировано положительное лечебное действие иммуномодулирующих препаратов на течение и прогноз ДКШ в клинических и экспериментальных условиях.
Среди препаратов этой группы доказано преимущество диметилсуль-фоксида и Д-пеницилламина, которые сочетают регулирующэе влияние на иммунную систему с иными механизмами действия, в частности с мембранопротективным, антиоксидантним и антифиброзным эффектами.
Особенности механизма действия и клинического эффекта рассмотренных иммунокорригирувдих препаратов позволили отнести их к категории базисных лекарственных средств для лечения ДКШ.
Практическая ценность. Проведенные исследования открывают воз-
можность использования иммунологических методов для более ПОЛНОІ характеристики больных ДКМП.
Обнаруженная ассоциативная связь hla антигенов с наличием ДКМП, а также выявление разных антигенов при медленно и быстро
Прогрессирующем ТечеНИИ бОЛезНИ ПОЗВОЛЯеТ ИСПОЛЬЗОВаТЬ МеТОД HLi
типирования не только для выявления лиц с повышенным риском разї тия ДКМП, но и для прогнозирования течения и исходов ДКМП с пров дением целенаправленной диспансеризации и дифференцированной тер пии.
Разработанные в данной работе новые методы лекарственного ле чения существенно улучшают качество жизни и прогноз этой тяжелой категории больных.
Лучшим препаратом для лэчения ДКМП следует считать ДМСО, эф$ которого особенно заметно проявляется у наиболее тяжелых больных ІІБ и III стадии ХНК. На второе место по выраженности эффекта мо жет быть поставлен Д-пеницилламин. Левамизол показан только при НА стадии ХНК. Тактивин наименее эффективен, но в связи с налич ем иммуностимулирующих свойств этот препарат, как и левамизол, м жет использоваться у больных с сопутствующими инфекциями.
Реализация работы в практике. Результаты комплексного изучен клинических, иммунологических, иммуногенетических и гемодинамичеі ких показателей использованы для улучшения диагностики ДКМП и от ки эффективности лечения.
Результаты работы внедрены в практическую деятельность кардиі логического диспансера и клинику кардиологии Молдавского НИИ профилактической и клинической медицины МЗ РМ, иммунологической лаб( ратории Республиканской клинической больницы. На основании проведенных исследований внесены 11 рационализаторских предложений.
Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедры терапии факультета усовершенствования врачей Кишиневского государственно] медицинского университета им. А.Тестимицану. Положения, выносимые на зашиту
-
В патогенезе ДКМП существенное значение имеют иммунологические нарушения (преимущественное снижение количества и функции клеточного звена), в основе которых лежат генетические факторы.
-
Новые методы лекарственной терапии, разработанные с учето» установленных патогенетических закономерностей, способны достовеї но улучшить течение и прогноз ДКМП и могут рассматриваться как средства лекарственной базисной терапии этого заболевания.
3. Препаратами выбора среди рекомендуемых патогенетических лекарственных средств являются диметилсульфоксид и Д-пеницилламин.
Публикации и апробация работы. По теме диссертации опубликовано 20 печатных работ. Издан указатель отечественной и зарубежной литературы по проблеме кардиомиопатии и методические рекомендации: "ДНК-диагностика наследственных заболеваний", "Диметилсульфоксид в ревматологии и кардиологии".
Материалы диссертации доложены на II Всесоюзном съезде медицинских генетиков (Алма-Ата, 1990 ?г.), ІУ Всесоюзном съезде ревматологов (Минск, 1991 г.), ІУ Всесоюзном съезде специалистов по клинической лабораторной диагностике (Ивано-Франковск, 1991 г.), ІУ Всесоюзной научной конференций по экологической генетике растений, мивотных, человека (Кишинев, 1991 г.), У Национальном румынском съезде по ревматологии (Клуж4іапока, Румыния, І99І г.). Учредительном конгрессе Международного общества по патофизиологии (Москва, 1991 г.), ПУ Всесоюзной конференции специалистов по электронной микроскопии (Москва, 1992 г.)
Объем и структура работы. Диссертация изложена на стра-