Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
1.1 Распространенность сердечно-сосудистых заболеваний 13
1.2 Атеросклероз – как основа сердечно-сосудистых заболеваний 15
1.3 Каротидный атеросклероз как маркер поражения коронарных артерий 19
1.4 Нарушения биохимических параметров крови как маркер коронарного
атеросклероза 22
1.4.1 Система транспорта липидов 22
1.4.2 Субфракционное распределение липопротеинов низких плотностей как маркер коронарного атеросклероза 24
1.4.3 Система углеводного обмена 28
1.4.4 Метаболические изменения висцеральной жировой ткани 31
1.4.5 Воспалительные изменения сосудистой стенки 33
1.4.6 Система гемостаза 36
1.4.7 Изменения биохимических параметров среди пациентов, находящихся на фоне терапии статинами 39
Глава 2. Материал и методы исследования 43
2.1 Клинические методы обследования 43
2.1.1 Клинико-антропометрические показатели 44
2.1.2 Дуплексное сканирование каротидных артерий 45
2.1.3 Проба с дозированной физической нагрузкой 46
2.1.4 Коронароангиография 47
2.2 Биохимические методы обследования 48
2.2.1 Липидный профиль 48
2.2.2 Субфракционный спектр липопротеинов низких плотностей 49
2 2.2.3 Система углеводного обмена, связанного с дислипидемиями 50
2.2.4 Параметры функционирования висцеральной жировой ткани 50
2.2.5 Система воспалительных изменений в сосудистой стенке 51
2.2.6 Система гемостаза 51
2.3 Статистический анализ 51
Глава 3. Результаты собственных исследований 53
3.1 Клинико-антропометрические характеристики пациентов 53
3.2 Выбор ангиографической шкалы для опреления тяжести коронарного атеросклероза 55
3.2.1 Сравнительная характеристика различных ангиографических шкал 55
3.2.2 Выбор отрезных точек для шкалы GS
3.3 Характеристика пациентов в группах, в зависимости от приема статинов 65
3.4 Аналитические характеристики параметров, характеризующих каротидный атеросклероз, для диагностики наличия и оценки выраженности коронарного атеросклероза 70
3.5 Значение параметров, определяемых при пробе с дозированной физической нагрузкой, для определения риска коронарного атеросклероза 79
3.6 Аналитические характеристики определяемых в крови биохимических показателей для диагностики наличия и оценки выраженности коронарного атеросклероза 81
3.6.1 Анализ субфракционного распределения апо В-содержащих липопротеинов в зависимости от наличия и выраженности коронарного атеросклероза 84
3.6.2 Оценка нарушений обмена углеводов, связанного с дислипидемиями
3.6.3 Оценка метаболических нарушений висцеральной жировой ткани 95
3.6.4 Оценка воспалительных изменений в сосудистой стенке 97
3.6.5 Оценка нарушений в системе гемостаза 99
3.7 Применение мультимаркерного подхода для формирования интегрированного биомаркера 99
3 3.7.1 Метод логистической регрессии с определением отношения шансов в однофакторных и многофакторных моделях 100
3.7.2 Кумулятивный подход к формированию биомаркеров для опреления состояния коронарного русла 106
3.8 Результаты среднесрочного проспективного наблюдения (48 месяцев) 114
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 118
Глава 5. Заключение 143
5.1 Выводы 146
5.2 Практические рекомендации 148
Список литературы 149
- Субфракционное распределение липопротеинов низких плотностей как маркер коронарного атеросклероза
- Клинико-антропометрические показатели
- Выбор отрезных точек для шкалы GS
- Кумулятивный подход к формированию биомаркеров для опреления состояния коронарного русла
Введение к работе
Актуальность проблемы. Начиная с середины XX века, основными причинами смерти населения всех стран мира, в т. ч. и России, являются ХНИЗ, среди которых ССЗ занимают лидирующее место и составляют 53,5% в структуре общей смертности. Общепризнано, что высокая распространенность ССЗ обусловлена как наследственными факторами, так и особенностями образа жизни (курение, нездоровое питание, низкая физическая активность, злоупотребление алкоголем), которые приводят к развитию артериальной гипертонии, гиперхолестеринемии, СД и ожирения, способствующих развитию и прогрессированию основных ССЗ (Оганов Р.Г. и др., 2012).
В основе большинства ССЗ лежит атеросклероз, который в течение многих лет протекает бессимптомно и к моменту проявления клинической симптоматики, как правило, достаточно выражен. Внезапная сердечная смерть или острый ИМ > в 50% случаев являются первыми симптомами КБС, т.е. развиваются на субклинической стадии атеросклероза. Также около 20% всех сосудистых событий происходит в отсутствие традиционных факторов риска, а половина из них – у лиц без выраженного нарушения липидного спектра (Бокерия Л.А. и др., 2002; Гуревич В.С., 2006; Оганов Р.Г. и др., 2012; Greenland P, 2003; Khot UN, 2003; Fruchart JC, 2008; Wong ND, 2013).
Традиционно известно, что для пациентов с КБС прогностическим фактором развития сердечно-сосудистых осложнений является тяжесть коронарного поражения, и это подтверждается результатами клинических исследований и длительными проспективными наблюдениями (Friesinger GC,1970; Brymer JF, 1974; Humphries JO, 1974; Proudfit WL, et al., 1978). Вместе с тем показано, что в 68% случаев ИМ развивается при поражении коронарных артерий <50% и только в 18 и 14% – при поражении коронарных артерий 50-70% и >70%, соответственно (Falk E, et al., 1995).
Таким образом, актуальной является разработка алгоритмов неинвазивной диагностики поражения коронарных артерий, начиная с самых ранних стадий, и до выраженных поражений с высокой степенью стенозов, с целью стратификации риска и уточнения показаний к проведению инвазивного обследования.
Различные шкалы позволяют классифицировать пациентов в категории низкого,
умеренного и высокого риска развития ССЗ. В Европе для прогнозирования суммарного
фатального 10-летнего риска ССЗ были введены шкалы HeartScore, SCORE (Conroy RM, et
al., 2003). В США валидизировано большое количество шкал риска, однако наиболее
широко используются шкалы, построенные на основании результатов Фрамингемского
исследования, а также шкала риска Американского общества кардиологов (Goff Jr DC, et
al., 2014).
Проявления субклинического атеросклероза тоже служат независимым
предиктором повышенного кардиоваскулярного риска. Отсутствие атеросклероза связано
с ежегодным риском коронарных событий <1%, тогда как наличие субклинического
атеросклероза увеличивает риск до 1-3% (Greenland Р, et al., 2003; Weissler AM, 2004).
Оценка сердечно-сосудистого риска, которая базируется на выявлении традиционных
факторов риска, обладает высокой прогностической значимостью на популяционном
уровне, однако в плане предсказания индивидуального риска оказывается мало
информативной. В последние годы появился целый ряд так называемых новых
биологических маркеров - биохимических, структурных, функциональных, генетических,
но до сих пор нет единого мнения относительно их использования в клинико-
диагностической практике, их прогностическая значимость не до конца установлена
(Helfand М, et al., 2003; Khot UN, et al., 2003; Vasan RS, et al., 2006; Mancia G, et al., 2007;
Schiendorf KH, et al., 2009; Steyerberg EW, et al., 2010; Langlois MR, 2012). Применение
циркулирующих биомаркеров, отражающих различные патофизиологические пути,
которые участвуют в атерогенезе, в настоящее время может привести лишь к
незначительному улучшению прогнозирования риска (Vasan RS, 2006; Helfand М, 2009). В
литературе содержатся данные, свидетельствующие об улучшении прогнозирования риска
развития и степени выраженности коронарного атеросклероза при помощи двух
различных подходов: либо применение дополнительных биохимических маркеров, либо
использование неинвазивных методов визуализации субклинических
атеросклеротических изменений сосудов.
Методики неинвазивной диагностики субклинического атеросклероза занимают особое место в стратификации риска развития КБС у пациентов при отсутствии симптомов. Относительно умеренный результат применения каждого биомаркера отдельно для прогнозирования риска свидетельствует об актуальности изучения возможности применения мультимаркерного подхода. В литературе представлены результаты нескольких исследований, объединивших визуальные и циркулирующие биомаркеры или включающих использование циркулирующих, генетических и/или визуальных маркеров (Framingham Heart Study, Malmo Diet and Cancer Study, Cardiovascular Health Study) (Wang TJ, et al.,2006; Bao JJ, et al., 2007; Melander O, 2009; Blankenberg S, 2010). Однако даже в сочетании, большинство биомаркеров показали минимальные улучшения в диагностике заболевания (Wang TJ, 2011).
Таким образом, проведенный нами анализ литературных источников отечественных и зарубежных авторов по использованию индивидуальных клинико-инструментальных и
биохимических маркеров в оценке риска наличия и выраженности коронарного атеросклероза продемонстрировал их умеренную эффективность, что свидетельствует об актуальности поиска неинвазивных интегрированных биомаркеров атеросклеротического поражения коронарных артерий и оценки степени его выраженности.
Цель исследования. Выявить и изучить сочетания визуальных и биохимических параметров и разработать панели интегрированных биомаркеров для неинвазивной диагностики коронарного атеросклероза и оценки его выраженности.
Задачи исследования:
-
Выбрать метод количественной оценки поражения коронарных артерий на основе сравнительного анализа ангиографических шкал; предложить и обосновать отрезные точки для их использования в клинической практике в качестве критериев наличия и выраженности коронарного атеросклероза.
-
Оценить аналитические характеристики параметров каротидного атеросклероза, выявляемого с помощью ДС, для диагностики наличия и оценки выраженности коронарного атеросклероза.
-
Оценить аналитические характеристики определяемых в крови биохимических показателей нарушений функционирования метаболических систем, участвующих в атерогенезе, для диагностики наличия и оценки выраженности коронарного атеросклероза.
-
Изучить связь между характером субфракционного распределения апо В-содержащих липопротеинов и наличием и выраженностью коронарного атеросклероза.
-
С помощью мультимаркерного подхода разработать и предложить интегрированный биомаркер для оценки риска наличия и выраженности коронарного атеросклероза.
-
При среднесрочном проспективном наблюдении (48 мес.) изучить возможность оценки риска развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с коронарным атеросклерозом любой степени выраженности, наличие которого можно диагностировать с помощью интегрированного биомаркера.
Научная новизна работы. Впервые с использованием мультимаркерного подхода выполнено комплексное изучение взаимосвязей между наличием и выраженностью коронарного атеросклероза, визуальными характеристиками сосудистой стенки и уровнем биохимических маркеров.
Впервые проанализирован субфракционный спектр ЛНП, позволивший
предложить коэффициент (К), который отражает повышенную атерогенность апо В-
содержащих ЛНП и позволяет диагностировать наличие риска коронарного атеросклероза даже при нормолипидемии.
Сформирован и предложен интегрированный биомаркер (i-BIO), доступный для
определения в практическом здравоохранении, позволяющий проводить
дифференциальную неинвазивную диагностику коронарного атеросклероза и оценку его выраженности с целью выбора тактики дальнейшего обследования и лечения.
Практическая значимость. У пациентов с коронарным атеросклерозом
целесообразно использовать балльную шкалу GS для оценки степени его выраженности.
Разработанный коэффициент К=((ЛОНП+ЛНП2+ЛНП3-7)/ЛНП1) целесообразно определять у пациентов при нормолипидемии на фоне приема статинов для оценки атерогенности ЛНП с целью определения повышенного риска наличия коронарного атеросклероза.
На основании комбинации клинико-инструментальных методов и биохимических маркеров, доступных в практическом здравоохранении, разработан неинвазивный интегрированный биомаркер для индивидуальной дифференциальной верификации наличия и выраженности коронарного атеросклероза с целью уточнения показаний к проведению инвазивных методов исследования и лечения, применение которых позволит оптимизировать диагностику, возможности прогнозирования и выбор стратегии терапии КБС.
Публикации. Основные положения диссертации и результаты исследования были доложены и обсуждены на II Международном медицинском научно-практическом форуме «Ангиология: инновационные технологии в диагностике и лечении заболеваний сосудов. Интервенционная кардиология» (25-28 февраля 2013, Челябинск), Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология: от науки – к практике» (24-27 сентября 2013, Санкт-Петербург), 81 Конгрессе EAS (2-5 июня 2013, Лион, Франция), 4 Санкт-Петербургской школе по диагностике и лечению атеросклероза (20-21 февраля 2014, Санкт-Петербург), на EuroPrevent 2014 (08-10 мая 2014, Амстердам, Нидерланды), 82 Конгрессе EAS (31 мая-3 июня 2014, Мадрид, Испания), Российском национальном конгрессе кардиологов (24-26 сентября 2014, Казань), 3 ежегодной конференции «Противоречия современной кардиологии: спорные и нерешенные вопросы» (7-8 ноября
2014, Самара), VII ежегодной научно-практической конференции «Атеросклероз –
плотина на реке жизни» Научного общества по атеросклерозу (25 ноября 2014, Москва), 5
Санкт-Петербургской школе по диагностике и лечению атеросклероза (25-26 февраля
2015, Санкт-Петербург), XI Всероссийском конгрессе «Артериальная гипертония: от
теории к практике» (18-20 марта 2015, Кемерово), IV Международном форуме
кардиологов и терапевтов (30 марта-01 апреля 2015, Москва), EuroPrevent 2015 (14-16 мая
2015, Лиссабон, Португалия), 83 Конгрессе EAS (22-25 марта 2015, Глазго,
Великобритания), 17 Международном симпозиуме по атеросклерозу ISA (23-26 мая 2015,
Амстердам, Нидерланды), Российском национальном конгрессе кардиологов (22-25
сентября 2015, Москва), 14 Европейском конгрессе терапевтов (14-16 октября 2015,
Москва), X Национальном конгрессе терапевтов (14-16 октября 2015, Москва), 4
ежегодной Всероссийской конференции «Противоречия современной кардиологии:
спорные и нерешенные вопросы» (16-17 октября 2015, Самара), Межрегиональной
конференции кардиологов и терапевтов (10-11 ноября 2015, Саратов), 6 Санкт-
Петербургской школе (с международным участием) по диагностике и лечению
атеросклероза (25-26 февраля 2016, Санкт-Петербург), V Международном форуме
кардиологов и терапевтов (29-31 марта 2016, Москва), 84 Конгрессе EAS (29 мая–01 июня
2016, Инсбрук, Австрия), Симпозиуме IAS «Дни Аничкова» (02-04 июня 2016, Санкт-
Петербург), EuroPrevent meeting 2016 (14-15 июня 2016, София Антиполис, Франция),
Российском национальном конгрессе кардиологов (20-23 сентября 2016, Екатеринбург).
По теме диссертации опубликовано 30 печатных работ в российских и зарубежных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК России (16 статей и 13 тезисов, 1 патент на изобретение).
Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в научно-практическую работу Отдела изучения биохимических маркеров риска ХНИЗ и Отдела клинической кардиологии и молекулярной генетики ФГБУ «ГНИЦПМ» Минздрава России; включены в учебный план кафедры биохимии ФГБУ «РМАПО» Минздрава России; получен патент на изобретение №2601117 от 06.10.2016.
Апробация материалов диссертации состоялась на заседании Ученого совета ФГБУ «ГНИЦПМ» Минздрава России «29» сентября 2016 г.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 190 страницах, состоит из введения, 5 глав, включающих обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение, заключение, выводов, практических рекомендаций и списка использованных источников, состоящего из 54 отечественных и 256 зарубежных работ; иллюстрирована 31 таблицей и 30 рисунками.
Субфракционное распределение липопротеинов низких плотностей как маркер коронарного атеросклероза
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) приняла глобальную стратегию по снижению смертности от ХНИЗ на 25% к 2025 г. [7; 276]. Однако в настоящее время очевидно, что во многих странах Европы сердечно-сосудистая смертность продолжает существенно снижаться и внесет существенный вклад в достижение поставленной цели.
В основе большинства ССЗ лежит атеросклероз, который в течение многих лет протекает бессимптомно и, как правило, достаточно выражен к моменту проявления клинической симптоматики [52]. Одной из основных характеристик атеросклероза выступает мультифокальность поражения с одновременным вовлечением одного или нескольких сосудистых бассейнов. Сочетанные формы атеросклероза c поражением коронарных, сонных и периферических артерий установлены в 30-65% случаев [15]. Более того, полагают, что атеросклеротическое поражение одного из сосудистых бассейнов может служить фактором риска развития поражения других бассейнов [15; 24; 281]. Возникает вопрос о возможности прогнозирования развития и выраженности поражений коронарного русла на основе совокупной оценки данных о традиционных факторах риска и результатах неинвазивных визуальных исследований, в первую очередь, каротидных артерий. 15
Атеросклероз представляет собой хроническое, прогрессирующее заболевание артерий среднего и крупного калибра. Субклиническим считается бессимптомное атеросклеротическое поражение, когда формирование АСБ находится в начальной стадии, и степень сужения кровеносных сосудов не достигает гемодинамической значимости [50].
Выявление каротидного и коронарного атеросклероза на субклинической стадии улучшает определение риска и реклассификацию пациентов по сравнению с диагностикой с помощью традиционных факторов риска [68].
Точная оценка сердечно-сосудистых рисков необходима для принятия клинических решений и выбора соответствующих персонализированных стратегий. Различные шкалы позволяют классифицировать пациентов в категории низкого, умеренного и высокого риска развития ССЗ. В Европе для прогнозирования суммарного фатального 10-летнего риска ССЗ были введены шкалы HeartScore, SCORE [105]. В США валидизировано большое количество шкал риска, однако наиболее широко используемыми являются шкалы, построенные на основании результатов Фрамингемского исследования, а также шкала риска Американского общества кардиологов [138]. Оценка сердечнососудистого риска, которая базируется на выявлении традиционных факторов риска, обладает высокой прогностической значимостью на популяционном уровне, но в плане предсказания индивидуального риска оказывается мало информативной. Оценка сердечно-сосудистого риска, которая базируется на выявлении традиционных факторов риска, включая атерогенные дислипопротеинемии, повышенное артериальное давление (АД), курение, сахарный диабет (СД), обладает высокой прогностической значимостью на популяционном уровне, но в плане предсказания индивидуального риска оказывается мало информативной.
Недопустимо высокий уровень субклинического и невыявленного заболевания связан с почти 45% случаями внезапной смерти у лиц с КБС без предварительно доказанного заболевания [215]. Единственным надежным методом диагностики атеросклеротического поражения коронарных артерий в настоящее время считается коронароангиография (КАГ). Однако проведение КАГ сопряжено с определенным риском для пациента; по разным данным, он составляет от 0,1 до 2% и четко коррелирует с опытом оператора, отбором пациентов для исследования и используемой техникой [281]. Наличие известных факторов риска – артериальной гипертонии (АГ), дислипидемии, СД, курения, стресса – не позволяет достоверно прогнозировать тяжесть коронарного атеросклероза. Основные недостатки, связанные с применением КАГ, приведены в Таблице 1. Возникает 17 необходимость поиска новых ранних маркеров атеросклероза, в первую очередь субклинического.
Клинико-антропометрические показатели
КАГ является важным инструментом для качественной и полуколичественной оценки тяжести поражения коронарных сосудов при КБС как в клинической практике, так и в научных исследованиях [255]. Более того, в настоящее время она служит единственным надежным методом диагностики атеросклеротического поражения коронарных артерий. Различные шкалы, построенные на основе данных КАГ, дают однонаправленную, но различно выраженную информацию о состоянии коронарного русла [219]. В то же время применение ангиографических шкал оценки поражения коронарных артерий в качестве информативных показателей определения тяжести КБС при невозможности использования внутрисосудистого ультразвукового исследования вполне оправдано.
Для определения тяжести поражения артерий рядом исследователей были предложены различные варианты шкал [133, 219, 253, 272]. Комбинированные шкалы позволяют получить прогностические результаты с большей чувствительностью и надежностью по сравнению с обычной оценкой степени стеноза в процентах. Практически все шкалы достоверно коррелируют между собой (коэффициент корреляции Спирмана 0,79-0,98, р 0,0001) [219] и базируются на 3 основных положениях: учитывается количество основных эпикардиальных сосудов с дополнительными артериями, с присвоением большего значения более значимым для кровоснабжения миокарда сосудам; детализированная оценка степени стенозов с использованием принятых критериев поражения (то есть, 50%); определение функциональной значимости поврежденного миокарда, кровоснабжение которого осуществляется стенозированными артериями, с присвоением большего значения большему количеству пораженных артерий.
В Таблице 4 приведены сведения о наиболее широко используемых ангиографических шкалах для оценки степени тяжести поражения коронарных артерий. CASS – исследование хирургии коронарных артерий; BARI – исследования реваскуляризации с помощью ангиопластики. Количество вовлеченных сосудов: +++ включает все эпикардиальные артерии и все ветви, ++ включает только все эпикардиальные артерии, + не учитывает все эпикардиальные артерии (например, не учитывается основной ствол левой коронарной артерии). Тяжесть поражения: +++ включает разную степень стеноза, различную значимость стеноза, в соответствии с принятыми в каждой шкале критериями, ++ учитывает одну степень стеноза, учитывает значимость стеноза в соответствии с принятыми в каждой шкале критериями, + учитывает одну степень стеноза, не учитывает функциональную значимость стеноза.
Функциональная значимость (зона миокарда, кровоснабжаемого стенозированной артерией): +++количественные показатели функциональной значимости миокарда, пострадавшего от стенозирующего поражений для крупных эпикардиальных артерий и ветвей, ++ количественные показатели функциональной значимости миокарда, пострадавшего только от оцениваемых в каждой шкале артерий, + не учитывая функциональную значимость миокарда Количество упоминаний в MEDLINE/ Google Shcolar
Варьирует в зависимости от анатомии коронарных артерий Шкала Coronary Artery Surgery Study (CASS) была разработана Ringqvist и соавт. [253]. Каждой из 3 магистральных коронарных артерий при стенозе 70% присваивается 1 балл, стеноз 50% ОС ЛКА приравнивается к поражению двух сосудов и ему присваивается 2 балла. Итоговый результат складывается из суммы всех пунктов и это аналогично одно-двух-трехсосудистому поражению коронарного русла. В анализе используют две версии обсчета: в оригинальном варианте учитывается поражение коронарных артерий 70%, а в модифицированной версии – 50%.
Шкала Sullivan Score представляет собой 3 отдельные шкалы, разработанные Sullivan [219] с целью полноценного анализа различных аспектов атеросклеротического поражения. Ранжирование артерий от 0 до 3 применимо к артериям только со стенозами 70%. Стеноз ОС ЛКА оценивается как самостоятельное поражение. Показатель Extent score учитывает вклад каждого сосуда, оценивая неровности просвета, умножая на коэффициент значимости артерии. Максимальное количество баллов – 100.
По шкале Jenkins [219] коронарное русло разделяют на 8 сегментов, присваивая поражению каждого сегмента баллы, основываясь на максимальной степени стеноза только лишь в проксимальном отделе коронарных артеий. Количество баллов суммируется.
Шкала Friesinger Score разработана Friesinger и соавт. [219] и модифицирована Humphries [219]. Однако в данной шкале учитываются лишь три области – передняя межжелудочковая артерия (ПМЖА), огибающая артерия (ОА), правая коронарная артерия (ПКА). В зависимости от количества и тяжести поражения коронарных артерий присваиваются баллы от 0 до 5: 0 – нет поражения, 1 – 50% сужения сосуда, 2 – однососудистое поражение 50 90% сужения, 3 – многососудистое поражение 50 90%, 4 – 90%, 5 – 100% – полная окклюзия. Максимальная сумма баллов – 15.
Шкала Duke Jeopardy была разработана Dash и соавт. и модифицирована Califf [219]. При анализе при помощи данной шкалы коронарное русло делится на 59 6 сегментов: ПМЖА, диагональные ветви ПМЖА, септальные ветви, ОА, ветвь тупого края и задняя нисходящая артерия. Каждому сегменту при стенозе 70% присваивается 2 балла. Максимально возможное количество баллов – 12.
Шкала SYNTAX (Synergy between percutaneous coronary intervention with Taxus and cardiac surgery) – система балльной оценки, используемая для распределения пациентов по степени поражения в зависимости от количества и локализации стеноза коронарных артерий с учетом наличия изменений ОС ЛКА, наличия трехсосудистого поражения, особенностей бифуркационного поражения, наличия тотальной окклюзии коронарных артерий и тромбоза, их извитости и оценкой наличия кальцификации стенок коронарных артерий (Рисунок 6). При подсчете баллов по шкале SYNTAX рекомендуется воспользоваться компьютерным алгоритмом количественной оценки поражения, который учитывает все вышеуказанные параметры. Следует отметить, что при использовании шкалы SYNTAX оцениваются артерии более 1,5 мм в диаметре при их поражении 50%. По данным шкалы SYNTAX, пациенты подразделяются на 4 группы: нормальные коронарные артерии (0), незначительное поражение (1-22), поражение средней степени (23-32), тяжелое поражение коронарных артерий ( 32) [272].
Выбор отрезных точек для шкалы GS
Значение ТИМ 0,9 мм сопряжено с более высоким значением индекса GS (10,0 против 35,0 баллов; р=0,002), что свидетельствует о более тяжелом поражении коронарных артерий у этой категории пациентов.
В группе с отсутствием поражения коронарных артерий (GS=0) две трети пациентов (62,5%) имели утолщение ТИМ 0,9 мм. В группе с умеренным поражением коронарных артерий (GS=1-34) преобладали пациенты со значением ТИМ 0,9 мм (75,0%), аналогичная картина наблюдается в группе с выраженным поражением коронарных артерий (35 баллов) пациенты распределились следующим образом: ТИМ 0,9 мм – 12,9%, ТИМ 0,9 мм – 87,1% (р=0,005).
Степень поражения коронарных артерий, оцениваемая по шкале GS в баллах, коррелирует со значением ТИМ – коэффициент корреляции Спирмана R=0,190 (р=0,006).
Выявлена статистически значимая связь между количеством АСБ в каротидных артериях и значением баллов по шкале GS. В группе с АСБ=0 количество баллов по шкале GS=3, что статистически не отличается от пациентов с АСБ=1-2 (GS=22, р=0,215), однако имеются статистически значимые различия от группы с АСБ 3 (GS=38, р=0,003). Анализ зависимости наличия и количества АСБ в каротидных артериях от выраженности коронарного атеросклероза, показал, что в группе с отсутствием 74 поражения коронарных артерий (GS=0) АСБ в каротидных артериях отсутствуют почти у половины пациентов (47,8%), тогда как в группах с умеренным (GS=1-34) и выраженным (GS35) поражением коронарных артерий АСБ в каротидных артериях не выявляются лишь в четверти случаев (26,1%). При отсутствии поражения коронарных артерий (GS=0) в 39,3% случаев по данным ДС каротидных артерий пациенты имели АСБ3 в каротидных артериях, в то время как при наличии коронарного атеросклероза любой степени выраженности (GS 0), наличие АСБ3 в каротидных артериях встречалось в 1,6 раза чаще (61,8%). В группе с выраженным поражением коронарных артерий (GS35) преобладали пациенты с АСБ3 в каротидных артериях – 61 чел (65,6%).
Следует отметить, что по характеру поражения АСБ в каротидных артериях преобладали гетерогенные АСБ по сравнению с гомогенными – 83,9% (n=120) против 16,1% (n=23). Выявлена статистически значимая связь между характером АСБ в каротидных артериях и тяжестью поражения коронарных артерий, оцениваемой при помощи шкалы GS (р=0,004): в группе с отсутствием поражения коронарных артерий гетерогенные каротидные АСБ выявлены у 57,5% пациентов, в то время как при наличии поражения коронарных артерий количество пациентов с гетерогенными АСБ в каротидных артериях возрастает (GS=1-34 – 76,4%; GS35 – 83,9%). Степень поражения коронарных артерий, оцениваемая по шкале GS в баллах, коррелирует со значением ТИМ – коэффициент корреляции Спирмана R=0,190 (р=0,006).
Поражение каротидных артерий 45% среди пациентов с отсутствием поражения коронарных артерий (GS=0) встречается в 7,1% случаев, а среди пациентов с наличием коронарного атеросклероза любой степени выраженности у 24,3% пациентов.
В настоящем исследовании анализ локализации поражения в каротидных артериях показал, что в 65,4% отмечается комбинированное поражение. Изолированное поражение ОСА, области бифуркации ОСА и ВСА отмечается в 3,4%, 8,7% и 11,2%, соответственно. Среди комбинированного поражения каротидных артерий можно выделить следующие комбинации. Сочетанное поражение ОСА и ВСА отмечено у 4,4% пациентов, поражение ОСА и области бифуркации ОСА встречается у 3,4%. У каждого пятого пациента встречается поражение ВСА и области бифуркации ОСА – 22,9%. В трети случаев отмечено сочетанное поражение всех трех локализаций – ОСА, ВСА, бифуркация ОСА – 34,6%.
При оценке выраженности атеросклеротического поражения каротидных артерий отсутствие поражения ОСА встречалось у 54,1% пациентов, ВСА – у 26,8%, бифуркации ОСА – 30,2%.
Атеросклеротическое поражение ОСА, ВСА и области бифуркации ОСА 50% встречалось у большинства пациентов – в 42,5, 62,9 и 64,9% случаев, соответственно (Рисунок 11).
Для определения вероятности наличия и выраженности коронарного атеросклероза использовали ROC-анализ. Расчеты показали, что значение площади под кривой (AUC ) достоверно отличается от 0,5 (соответствующей 76 «нулевой» гипотезе) [19] для таких маркеров как ТИМ, количество АСБ и степень стеноза каротидных артерий.
Рисунок 12 демонстрирует значение ТИМ в определении вероятности наличия и выраженности поражения коронарных артерий по шкале GS. Оказалось, что при использовании значения ТИМ 0,9 мм в качестве отрезной точки для определения вероятности наличия поражения коронарных артерий, оцениваемой по шкале GS 0, чувствительность теста составляет 87,0%, специфичность метода – 23,0%. Для определения выраженного поражения GS35 значение ТИМ 0,9 мм оказалось неинформативно (р=0,088).
Кумулятивный подход к формированию биомаркеров для опреления состояния коронарного русла
Многофакторный и однофакторный анализ определения риска наличия коронарного атеросклероза (GS 0), включающий параметры метаболизма висцеральной жировой ткани не показал значимости ни одного из параметров (р=0,549).
Однако при включении в многофакторный анализ параметров липидного профиля, метаболизма висцеральной жировой ткани и углеводного обмена модель оказалась высоко значима (р=0,0002, n=428), совокупный вклад вносят уровень ТГ1,7 ммоль/л (ОШ=2,7, 95% ДИ 1,3-5,6, p=0,006), уровень апо В100 мг/дл (ОШ=0,4, 95% ДИ 0,2-0,8, р=0,009) и лептина 20 нг/мл (ОШ=0,4, 95% ДИ 0,2-0,7, р=0,003). При проведении однофакторного анализа независимый вклад вносят уровень апо В 100 мг/дл (ОШ=0,4, 95% ДИ 0,2-0,8, р=0,004), лептина 20 нг/мл (ОШ=0,4, 95% ДИ 0,2-0,7, р=0,002) и адипонектина 8,0 мкг/мл (ОШ=1,9, 95% ДИ 1,1-3,3, р=0,028).
Анализ воспалительных маркеров выявил статистически значимые различия по уровню вчСРБ в зависимости от степени поражения коронарных артерий. В группе с выраженным поражением коронарных артерий (GS35) уровень вчСРБ оказался статистически значимо выше, по сравнению с группой с умеренным поражением (GS=1-34) (2,6 (1,3-5,4) против 4,5 мг/л (2,1-7,9), р=0,012). В группе пациентов по шкале GS=0-34 отмечен сниженный уровень вчСРБ по сравнению с группой с выраженным поражением коронарных артерий (GS35) – 2,7 (1,4-5,7) против 4,9 мг/л (2,1-9,5), р=0,006.
В группе пациентов с выраженным поражением коронарных артерий (GS35) статистически значимо больше пациентов с повышенным уровнем вчСРБ3,0 мг/л (68,0 против 44,4%, двусторонний критерий Фишера р=0,003).
Достоверных различий уровня ИЛ-6 в группах с различной степенью поражения коронарных артерий по шкале GS выявлено не было.
Многофакторный анализ, в который в качестве переменных включали параметры воспаления, для определения наличия коронарного атеросклероза, не выявил статистической значимости модели (n=453, р=0,598), при проведении однофакторного анализа независимого вклада параметров воспаления в определение риска наличия коронарного атеросклероза также не выявлено.
Рисунок 24 демонстрирует значение повышенного уровня вчСРБ в определении вероятности наличия и выраженности поражения коронарных артерий по шкале GS. Оказалось, что уровень вчСРБ 3,0 мг/л в качестве отрезной точки обладает одинаковой чувствительностью и специфичностью в определении выраженного коронарного атеросклероза и незначим в определении вероятности наличия коронарного поражения.
Анализ параметров системы гемостаза не выявил существенных различий между группой пациентов с отсутствием (GS=0) или наличием коронарного атеросклероза (GS 0), а также в зависимости от выраженности коронарного поражения. При сравнении параметров системы гемостаза по трем группам в зависимости от степени поражения коронарных артерий (GS=0, GS=1-34, GS35) также не было выявлено статистически значимых различий.
В группе пациентов с отсутствием коронарного атеросклероза (GS=0) и в группе пациентов с наличием коронарного поражения (GS 0) количество пациентов с повышенным уровнем фибриногена 4,0 г/л оказалось одинаковым (33,3% против 36,4%, а двусторонний критерий Фишера р=0,855). Однако в группе пациентов с выраженным поражением коронарных артерий (GS35) статистически значимо больше пациентов с повышенным уровнем фибриногена 4,0 г/л (44,3% против 29,1%, двусторонний критерий Фишера р=0,043). По остальным параметрам системы гемостаза достоверных различий выявлено не было.
Многофакторный и однофакторный анализ, включающий параметры гемостаза, для определения риска наличия коронарного атеросклероза (GS 0) показал отсутствие значимости модели (n=182, р=0,793).
Для изучения возможности использования совокупности визуальных и биохимических параметров для оценки риска и выраженности коронарного атеросклероза использовали два методологических подхода: 1) метод логистической регрессии с определением отношения шансов в однофакторных и 100 многофакторных моделях; 2) кумулятивный подход к формированию биомаркеров для определения состояния коронарного русла.
Представлены математические модели определения вероятности наличия коронарного атеросклероза и степени его выраженности, которые включают следующие ключевые переменные, объединенные в комплексы, или панели факторов, определяющих риск. Рассмотрение различных моделей риска коронарного атеросклероза позволяет понять, каким образом совокупность нарушений, отражаемая в анализируемых показателях, детерминирует вероятность наличия атеросклероза и его выраженность, и разработать маркеры для определения риска наличия коронарного атеросклероза, а также степени его выраженности.
Для выявления факторов, ассоциирующихся с наличием/отсутствием коронарного атеросклероза или со степенью его выраженности, были построены логистические регрессионные модели. Многофакторная модель 1.1 (Таблица 22), оценивающая вероятность наличия коронарного атеросклероза (GS 0) с учетом показателей липидного профиля, показателей обмена висцеральной жировой ткани, углеводного обмена, системы гемостаза и визуальных параметров, оказалась значима (р=0,013).
Согласно результатам однофакторного анализа, определяющего независимый вклад каждого параметра в оценку риска наличия коронарного атеросклероза (GS 0), значимыми показателями оказались мужской пол, наличие более трех АСБ в каротидных артериях, повышенный уровень апо В ( 100 мг/дл), ИЛ-6 ( 4,0 пг/мл) и сниженный уровень адипонектина ( 8,0 мкг/мл). Многофакторный анализ, позволяющий определить совокупный вклад указанных параметров, показал, что с риском наличия коронарного атеросклероза достоверно ассоциируются мужской пол (ОШ=5,1, 95% ДИ 1,0-25,0, р=0,044),