Исследование информационно-значимых симптомов хронического тонзиллита и хронического фарингита для усовершенствования их дифференциальной диагностики Мирзоева Евгения Залимовна

Содержание к диссертации

Введение

ГЛАВА 1 Обзор литературы 13

1.1 Этиология и патогенез хронического тонзиллита 13

1.2 Этиология и патогенез хронического фарингита 17

1.3 Диагностика хронического тонзиллита 21

1.4 Диагностика хронического фарингита 27

1.5 Общность симптомов хронического тонзиллита и хронического фарингита 30

ГЛАВА 2 Клинический материал, объём и методы исследования 33

2.1 Общая характеристика обследованных больных и объём клинических наблюдений 33

2.2 Клинические методы 33

2.3 Микробиологические методы 34

2.4 Методы математико-статистической обработки данных 34

ГЛАВА 3 Разработка аналитических методов отбора информационно-значимых симптомов заболеваний глотки: хронического тонзиллита и хронического фарингита — для усовершенствования их диагностики 36

3.1 Формирование списков исходных данных для решения задач исследования 36

ГЛАВА 4 Математико-статистическая обработка информационно-значимых симптомов хронического тонзиллита и хронического фарингита для усовершенствования их диагностики 55

4.1 Проверка статистической гипотезы о различии долей симптомов в выборках хронического тонзиллита и хронического фарингита 55

4.2 Сравнение долей в выборках информационно-значимых симптомов хронического тонзиллита и хронического фарингита по категориям обследования у мужчин и женщин 58

ГЛАВА 5 Исследование информационных характеристик внутрикластерных парных связей симптомов хронического тонзиллита и хронического фарингита 69

5.1 Алгоритм разбиения симптомов хронического тонзиллита и хронического фарингита на группы: кластерный анализ 69

5.2 Алгоритм оценки внутрикластерных парных связей симптомов хронического тонзиллита и хронического фарингита 71

5.3 Применение алгоритмов кластерного и корреляционного анализов для выявления информационно-значимых симптомов хронического тонзиллита у пациентов-женщин 72

5.4 Применение алгоритмов кластерного и корреляционного анализов для выявления информационно-значимых симптомов хронического фарингита у пациентов-женщин 79

5.5 Применение алгоритмов кластерного и корреляционного анализов для выявления информационно-значимых симптомов хронического тонзиллита у пациентов-мужчин 85

5.6 Применение алгоритмов кластерного и корреляционного анализов для выявления информационно-значимых симптомов хронического фарингита у пациентов-мужчин 93

ГЛАВА 6 Классификация патологий хронического тонзиллита и хронического фарингита методом «деревья классификации» 103

6.1 Алгоритм построения «деревьев классификации» патологий хронического тонзиллита и хронического фарингита 103

6.2 Классификация симптомов хронического тонзиллита и хронического фарингита по категориям обследования у пациентов-женщин методом «деревья классификации» 104

6.3 Классификация симптомов хронического тонзиллита и хронического фарингита по категориям обследования у пациентов-мужчин методом «деревья классификации» 117

Заключение 135

Выводы 139

Практические рекомендации 140

Перспективы дальнейшей разработки темы 142

Список сокращений 144

Список литературы

• Диагностика хронического тонзиллита
• Микробиологические методы
• Формирование списков исходных данных для решения задач исследования
• Сравнение долей в выборках информационно-значимых симптомов хронического тонзиллита и хронического фарингита по категориям обследования у мужчин и женщин

Введение к работе

Актуальность темы исследования

Хронические заболевания глотки в виде хронического тонзиллита (ХТ) и хронического фарингита (ХФ) являются общемедицинской проблемой. Количество больных, страдающих данными заболеваниями, постоянно увеличивается. Так, распространённость ХТ составляет от 0,8 до 45 % (Дергачев В. С. и соавт., 2009; Гаджимирзаев Г. А., 2010), а ХФ встречаются от 3–78 % населения (Графская Н. А. и со-авт., 2001; Бочарова М. Б., 2006). Актуальность исследования обусловлена тем, что до настоящего времени в дифференциальной диагностике ХТ и ХФ имеются большие трудности. Жалобы и симптомы, характерные для ХТ, могут быть обусловлены самостоятельно существующим ХФ (Попа В. А., 1984; Пальчун В. Т. и соавт., 2012). Таким образом, на сегодняшний день нет чётких отличительных симптомов ХТ и ХФ, что затрудняет объективную диагностику данных нозологий глотки.

Степень разработанности темы исследования

В настоящее время вопросу дифференциальной диагностики ХТ и ХФ посвящено большое количество научных исследований, описанных как в отечественной, так и в зарубежной литературе, основываясь на которые можно сделать вывод о высокой схожести клинической симптоматики ХТ и ХФ, что обусловлено общностью этиологии и патогенеза описываемых нозологий глотки. На общность этиологии данных заболеваний в своих работах неоднократно указывали такие авторы, как Rosenfeld R.G. et al., 1978; Pichichero M. E., 1995. Так, основную роль в патогенезе как ХТ (Бобровский Н. А. и соавт., 1963; Черныш А. В. и соавт., 2002), так и ХФ (Преображенский Б. С., 1963; Кашинскас Р. Ю., 1969) играют иммунодефицитное состояние организма и аллергия. Фарингоскопические признаки, характерные для ХТ, при одновременном течении с ХФ не имеют диагностического значения (Солдатов И. Б., 1990). Кроме того, в настоящее время существует большое количество работ (Цырульникова Л. Г. и соавт., 1990; Егоров В. И., 1996; Лебедева Н. А., 2000; Каманин Е. И. и соавт., 2003; Атнашева Р. Р., 2005; Плужников М. С. и соавт., 2003; Лифанова Н. А., 2005) , посвященных разработке разнообразных инструментальных и лабораторных методов диагностики ХТ и ХФ, которые не нашли широкого применения в клинической практике из-за отсутствия специфичности для одного конкретного заболевания.

Таким образом, на сегодняшний день проблема дифференциальной диагностики ХТ и ХФ требует своего неотложного решения в связи с отсутствием патогномоничных симптомов данных нозологий глотки, и поэтому возникает необходимость применения системного подхода к оценке биохимических процессов, протекающих в организме в условиях патологии, для разработки методик информационной поддержки диагностического решения врача-оториноларинголога, что и послужило основанием для данного исследования.

Цель исследования

Усовершенствовать дифференциальную диагностику хронического тонзиллита и хронического фарингита посредством оценки информационной значимости их симптомов методами математико-статистической обработки данных и информационных технологий медицинских исследований.

Задачи исследования

1. Изучить общепринятые симптомы хронического тонзиллита и хронического фарингита.

2. Разработать алгоритм структуры исследования по выявлению информационно-значимых симптомов хронического тонзиллита и хронического фарингита: способы их накопления, хранения, фильтрации и обработки в условиях стационарного отделения оториноларингологии.

3. Оценить информационную значимость симптомов хронического тонзиллита и хронического фарингита с помощью набора методов математико-статистической обработки данных (многофункциональный непараметрический критерий qf Фишера) и информационных технологий (кластерный анализ, корреляционный анализ, обучающий алгоритм «деревья классификации») медицинских исследований, применение которых адекватно соответствовало бы характеру данных обследованных симптомов патологий глотки.

4. Обосновать методику использования информационно-значимых симптомов хронического тонзиллита и хронического фарингита при их дифференциальной диагностике методом «деревья классификации».

Научная новизна исследования

Впервые разработан алгоритм структуры исследования по выявлению информационно-значимых симптомов хронического тонзиллита и хронического фарингита.

Впервые доказано существование одного хронического воспалительного заболевания глотки с преимущественным поражением нёбных миндалин (тонзиллофарингит) или слизистой оболочки глотки (фаринготонзиллит) с помощью набора методов математико-статистической обработки данных (непараметрического многофункционального критерия qf Фишера) и информационных технологий (кластерного и корреляционного анализов) медицинских исследований.

Впервые предложено диагностировать хроническое воспалительное заболевание глотки по превалирующему поражению её элементов (нёбных миндалин или слизистой оболочки глотки) с помощью обучающего алгоритма «деревья классификации» как хронический тонзиллофарингит или хронический фаринготонзиллит.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Результаты диссертационного исследования доказывают неразделимость симптоматики и патогенеза ХТ и ХФ, что дает основание признать данные нозологии единым хроническим воспалительным заболеванием глотки с преимущественным поражением одного из её элементов [нёб-

ных миндалин (НМ) или слизистой оболочки глотки (СОГ)] и трактовать его как хронический тон-зиллофарингит (превалирующее поражение НМ) или хронический фаринготонзиллит (превалирующее поражение СОГ).

Практическое значение исследования заключается в том, что врачу-оториноларингологу для принятия правильного диагностического решения в пользу хронического тонзиллофарингита или хронического фаринготонзиллита предлагается использовать обучающий алгоритм «деревья классификации». Предложенный способ диагностики данных нозологий глотки не является инвазив-ным, прост в выполнении и интерпретации, экономичен и безболезнен для пациента.

Методология и методы исследования

Исследование проводилось на базе ГБУЗ «Областная клиническая больница» (ОКБ) г. Твери, носило одномоментный, наблюдательный характер во время стационарного лечения пациентов с ХТ и ХФ в оториноларингологическом отделении в период с сентября 2012 года по май 2014 года и включало в себя сопоставление результатов по этим двум группам.

Для решения поставленных задач было обследовано 128 больных: 76 — с диагнозом ХТ [женщин (ж) — 54, мужчин (м) — 22] и 52 — с диагнозом ХФ (ж — 40, м — 12) в возрасте от 17 до 88 лет, обратившихся в консультационные поликлиники и поступивших на стационарное лечение в оториноларингологическое отделение ГБУЗ ОКБ г. Твери.

На каждого больного заполнялась разработанная карта обследования по 85 симптомам, включающая жалобы, данные анамнеза, ЛОР-статус, сопутствующую патологию, результаты клинического анализа крови, микрофлоры глотки и вегетативного тонуса, которые, по данным научной литературы, наиболее часто используют врачи для диагностики этих заболеваний.

Комплексное обследование больного включало: осмотр ЛОР-органов по общепринятым методикам с проведением мезофарингоскопии; при наличии сопутствующей патологии обследование больного осуществлялось по общепринятым терапевтическим методикам, также проводились клинический анализ крови, анализ крови на сахар, ЭКГ, определение преобладающего вегетативного тонуса. Для оценки преобладающей микрофлоры глотки у больных ХТ и ХФ проводились бактериологическое исследование и микроскопия нативного материала для определения грибковой микрофлоры. Разработанную карту обследования дополнил опросник для оценки преобладающего вегетативного тонуса, включающий 52 показателя по 18 категориям. Основу опросника составили специальный опросник и регистрация объективных показателей (Вейн А. М. и соавт., 2000).

Для бактериологического исследования у больных обеих групп производился забор отделяемого со слизистой оболочки задней стенки глотки и НМ стерильным ватным тампоном, для дальнейшего исследования тампоны помещали в стерильные пробирки и доставляли в санбаклабора-торию ГБУЗ ОКБ г. Твери. Микроскопия нативного материала для определения грибковой микрофлоры у больных обеих групп осуществлялась посредством забора отделяемого со слизистой оболочки задней

стенки глотки и НМ стерильным увлажненным ватным тампоном, мазок готовили путем вращательных движений по предметному стеклу, в дальнейшем материал направлялся для исследования в клиническую лабораторию ГБУЗ ОКБ г. Твери.

На основе данных вышеуказанного комплексного обследования больных ХТ и ХФ в настоящей работе разработан алгоритм структуры исследования по выявлению информационно-значимых симптомов ХТ и ХФ, оценка которых осуществлялась с помощью математико-статистической обработки данных наблюдений (многофункциональный непараметрический критерий qf Фишера) и современных информационных технологий (кластерного, корреляционного анализов, обучающего алгоритма «деревья классификации»). В качестве вычислительного средства использовался персональный компьютер IBM PC c операционной системой Windows 7. Инструментом аналитического исследования явилась матричная система компьютерной математики и моделирования MATLAB R2013b с пакетом программного расширения Statistic Toolbox.

Данные анкетирования (выборки бинарных векторов симптомов) накапливались, хранились и фильтровались (доля симптома p 0,05) в пользовательской базе данных (свидетельство о государственной регистрации базы данных № 2014621251 от 8 сентября 2014 г.), размещенной в рабочих листах книги табличного процессора Microsoft Exsel 2007 в виде двух списков («ХТ», «ХФ») с 92 полями (1-7 — общие данные о пациенте и 85 — симптомы). Значением поля (симптома) являлись элементы множества {0,1} (0 — симптом у больного отсутствует, 1 — симптом у больного имеется).

Проверка гипотезы о равенстве выборок двух симптомов проводилась по сравнению выборочных долей симптомов с использованием многофункционального непараметрического критерия ср* Фишера (Сидоренко Е.В., 2000). Уровень значимости принимался при p < 0,05.

Кластеризация (группировка) симптомов по их схожести осуществлялась дивизивным иерархическим методом (Рубцова Н.Е. и соавт., 2005) с мерой различия векторов симптомов коэффициентом Жаккарда (Jaccard) (Bollegala D. et al., 2007). Расстояние между образованными кластерами определялось методом Уорда (Ward). Парный корреляционный анализ кластеров проводился с использованием непараметрического коэффициента ранговой корреляции Спирмена (Spierman) (Кобзарь А.И., 2006; Gibbons J.D et al.,1992) c поправками Имана (Iman) и Коновера (Conover) (Iman R.L. et al., 1978). Полученная корреляционная матрица преобразовывалась в матрицу смежности (Генкин А.А., 1999), на основе которой графическим редактором уEd Graph Editor () строился корреляционный граф кластера. В исследовании рассчитывался уровень значимости всех корреляций и были оставлены только те связи, уровень значимости которых р < 0,05.

При классификации патологий применялся метод «деревья классификации» (Андреев И.М., 2004; Breiman L. et al., 1984), позволяющий предсказывать принадлежность наблюдений к той или иной патологии в зависимости от значений числовых характеристик их симптомов. Данный метод является непараметрическим, что позволяет не принимать никаких предположений или допущений при подготовке данных перед построением классификационного дерева.

Математико-статистическая обработка данных выполнена на базе ФГБОУ ВО «Тверской государственный технический университет» на кафедре информатики и прикладной математики кандидатом технических наук, доцентом Г. П. Шматовым.

Основные положения, выносимые на защиту

5. Обоснование применения алгоритма структуры исследования по выявлению информационно-значимых симптомов хронического тонзиллита и хронического фарингита.

6. Обоснование существования одного хронического воспалительного заболевания глотки, диагностированного как хронический тонзиллофарингит или хронический фаринготонзиллит в зависимости от превалирующего поражения ее элементов: нёбных миндалин или слизистой оболочки глотки.

7. Обоснование предложения использования в качестве эксперта врача обучающего алгоритма «деревья классификации» в принятии диагностического решения при хроническом тонзил-лофарингите и хроническом фаринготонзиллите.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов обусловлена репрезентативностью выборки исследования, формированием двух групп наблюдения (пациенты с диагнозом ХТ и ХФ), использованием адекватных методов исследования по стандартным методикам, применением для оценки полученной информации методов математико-статистической обработки данных и информационных технологий (кластерный, корреляционный анализы, обучающий алгоритм «деревья классификации») с использованием лицензионного программного обеспечения.

В настоящей работе проведен сравнительный анализ собственных результатов исследования и данных из изученной научной литературы, что способствовало обоснованному подходу к дифференциальной диагностике ХТ и ХФ.

На основании вышеописанного системного анализа полученных результатов сформулированы аргументированные положения, выводы и практические рекомендации.

По материалам диссертации получено свидетельство о государственной регистрации базы данных: «Бинарные значения симптомов хронического тонзиллита и хронического фарингита» № 2014621251 от 8 сентября 2014 года.

Основные положения диссертационного исследования докладывались и обсуждались на следующих научных конференциях: Межрегиональная научно-практическая конференция, посвященная 60-летию оториноларингологического отделения областной клинической больницы г. Твери, Тверь, 2013 г.; Заседание Тверского научного общества оториноларингологов, Тверь, 2014, 2015 гг.; 62-я научно-практическая конференция молодых ученых-оториноларингологов, на которой доклад отмечен дипломом II степени, Санкт-Петербург, 2015 г.; IV Петербургский международный форум

оториноларингологов России, Санкт-Петербург, 2015 г.; III межвузовская научно-практическая конференция молодых ученых с международным участием «Молодежь и медицинская наука», на которой доклад отмечен дипломом II степени, Тверь, 2015 г.

Апробация диссертации состоялась 24 июня 2015 г. на совместном заседании кафедр оториноларингологии; госпитальной терапии и профессиональных болезней; общей врачебной практики (семейной медицины) ФДПО, интернатуры и ординатуры; госпитальной хирургии с курсом урологии; сердечно-сосудистой хирургии; офтальмологии; эндокринологии; общественного здоровья и здравоохранения с курсом истории медицины ГБОУ ВПО Тверской ГМУ Минздрава России; информатики и прикладной математики ФГБОУ ВПО Тверской ГТУ при участии 12 докторов медицинских наук, 4 кандидатов медицинских наук, 1 кандидата технических наук; главного внештатного специалиста оториноларинголога Министерства здравоохранения Тверской области; главного внештатного специалиста гастроэнтеролога Министерства здравоохранения Тверской области; главного внештатного специалиста по терапии и семейной медицине Министерства здравоохранения Тверской области и главного внештатного специалиста терапевта-пульмонолога Центрального федерального округа Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационного исследования нашли практическое применение в оторинола-рингологических отделениях ГБУЗ «Областная клиническая больница» г. Твери (акт внедрения от 3.03.2015 г.) и ГБУЗ «Городская клиническая больница № 1 имени В.В. Успенского» г. Твери (акт внедрения от 4.03.2015 г.); поликлинических приемах ГБУЗ «Городская клиническая больница № 7» г. Твери (акт внедрения от 3.03.2015 г.) и ООО «Тверской центр лазерной медицины» (акт внедрения от 5.03.2015 г.), а также широко используются в учебном процессе и научной работе на кафедрах оториноларингологии (акт внедрения от 30.03.2015 г.) и общей врачебной практики (семейной медицины) ФДПО, интернатуры и ординатуры (акт внедрения от 7.04.2015 г.) ГБОУ ВПО Тверской ГМУ Минздрава России.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автор активно участвовал в планировании исследования, определении цели и задач исследования, а также методов их решения. Автором самостоятельно проведен обзор отечественной и зарубежной литературы, посвященной этиологии и патогенезу, симптоматике и методам диагностики ХТ и ХФ.

Автором самостоятельно и в полном объеме выполнены: осмотр ЛОР-органов по общепринятым методикам, оценка вегетативного тонуса и результатов клинических, микробиологических методов исследования.

При активном участии автора были разработаны карта обследования пациентов, больных ХТ и ХФ, алгоритм структуры исследования по выявлению информационно-значимых симптомов ХТ и ХФ, осуществлена математико-статистическая обработка полученных данных.

Автором самостоятельно проведены анализ, обобщение и интерпретация полученных результатов исследования, на основании которых в дальнейшем были сделаны соответствующие выводы и сформулированы практические рекомендации.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 17 научных работ, из них 3 — в рецензируемом журнале, входящем в список, рекомендованный ВАК при Минобрнауки России.

Получено свидетельство о государственной регистрации базы данных № 2014621251 от 8 сентября 2014 года.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 170 страницах печатного текста, содержит 65 таблиц, 25 рисунков и 10 формул, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, четырех глав с изложением результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, перспектив дальнейшей разработки темы, списка сокращений, библиографии, включающей 272 источника, из них: 209 работ отечественных авторов и 63 — зарубежных исследователей; 2-х приложений.

Диагностика хронического тонзиллита

Хронический тонзиллит — это инфекционно-аллергическое заболевание с местным проявлением в виде стойкой воспалительной реакции миндалин, морфологически выражающейся альтерацией, пролиферацией и экссудацией [137, 192]. Иными словами, под термином «ХТ» всегда подразумевают хроническое воспаление НМ, так как среди миндалин лимфаденоидного глоточного кольца у взрослых их поражение встречается намного чаще, чем у всех остальных вместе взятых [151].

На сегодняшний день тонзиллярная болезнь — это перманентное иммунореак-тивное состояние миндалин лимфоидного кольца глотки, которое поддерживается антигенной стимуляцией содержимого крипт и возникает в результате обострения очаговой инфекции [190].

Вопросом роли микрофлоры НМ в этиологии ХТ на протяжении многих лет занимались многие клиницисты [41, 114, 135, 251].

Ряд авторов [232, 233, 241] отдаёт ведущую роль в этиологии ХТ высоковирулентной стрептококковой инфекции.

По данным исследования Мальцевой Г.С. [114], у больных ХТ микробиота лакун НМ «в 94,4% случаев представлена ассоциациями микроорганизмов, у 72,9% больных в лакунах нёбных миндалин имеются патогенные микроорганизмы, среди которых превалирует золотистый стафилококк (53,9%), b-гемолитические стрептококки (46,0%) и пневмококк (23,1%)». «В этиологии хронического тонзиллита ведущую роль играют гемолитические стрептококки A, B, С, G, F [221] и негруппируемые в ассоциации с золотистым стафилококком…». В возникновении ХТ, по мнению ряда авторов [41, 106, 135, 226], ведущую роль наряду с гемолитическим стрептококком играют персистирующие вирусы. Другие исследователи [21, 46] в этиологии ХТ указывают на ведущее значение стафилококковой флоры и дрожжеподобных грибов рода Candida. В ответ на инвазию грибов в организме происходит иммунологическая перестройка, поэтому грибковая флора играет важную роль в патогенезе ХТ [55]. С точки зрения ряда авторов [86, 130, 200, 256, 270], причиной возникновения ХТ могут быть как бактерии, так и грибы, и ви 14 русы: St. aureus, Haemophilus influence, Carinobacterium haemoliticum, Moraxella catarhallis, Chlamydia pneumonia, Mycoplasma pneumonia, Toxoplasma, аденовирусы, ци-томегаловирусы, вирус герпеса, анаэробы. У большинства больных ХТ обнаруживается смешанная флора.

НМ как при ХТ, так и в норме могут быть носителями самой разнообразной флоры [41, 139, 182, 192]. В половине случаев флора НМ представлена ассоциациями непатогенных микробов [89]. Из этого следует, что в диагностике ХТ данные бактериологических и вирусологических исследований не несут конкретного значения [149, 151]. На сегодняшний день не было выявлено специфического патогена, однозначно вызывающего ХТ [206].

Причиной возникновения очаговой инфекции в НМ могут послужить дисбиоти-ческие состояния полости рта и желудочно-кишечного тракта, а также эндогенное инфицирование — пародонтоз, кариозные зубы, альвеолярная пиорея, риносинусит [47, 123]. Наличие хронических воспалительных заболеваний полости носа, носоглотки, придаточных пазух носа также могут способствовать развитию ХТ за счёт возникновения лимфостаза в данной области из-за возникновения лимфаденита региональных лимфатических узлов [229]. Кроме того, известно, что слюна выполняет защитную функцию слизистой полости рта [52], а длительно затруднённое носовое дыхание способствует дыханию через рот, в результате чего НМ постоянно подвергаются переохлаждению и высыханию, что впоследствии приводит к снижению сопротивляемости инфекции [4, 149, 224]. В патогенезе ХТ значительную роль играет дефицит витаминов В1 и В2, а также витамина С [62], которые играют важную роль в поддержании иммунитета. К нарушению обмена аминокислот, являющихся основой для построения белков, приводит дефицит витамина В6 в организме, что также играет существенную роль в патогенезе ХТ [62]. Снижению защитно-приспособительных реакций НМ, кроме того, может способствовать воздействие вредных веществ химической промышленности [120].

ХТ относится к мультифакториальным заболеваниям. Таким образом, помимо изучения иммунологической реактивности ткани НМ, большое внимание уделяется изучению роли наследственности [15, 71, 151, 196, 201] и конституциальной предрасположенности [27, 28, 69, 234] в возникновении данной патологии. Ряд исследователей [167, 188] важное место отводят фактору контагиозности среди членов семьи. Из конститу-циальных заболеваний чаще встречаются экссудативный диатез и лимфатико-гипопластический диатез, которые сопровождаются гиперплазией лимфоидной ткани [116] и способствуют развитию ХТ у детей. Родословную пробанда ХТ следует изучать по линии матери, а по линии отца — нецелесообразно. Выявлено, что пробанды с группами крови 0(I) и А (II) с резус-положительным фактором подвержены большей вероятности возникновения ХТ [71]. Более того, факторами риска развития ХТ могут являться токсикоз в первой половине беременности у матери, перенесенные во время беременности инфекции, искусственное вскармливание [122].

НМ, относясь к периферическим органам иммунитета, служат основным источником эффекторных клеток иммунной системы [48, 191, 261]. Они, способствуя защите организма от инфекции, одними из первых иммунных органов реагируют на антиген и тем самым способствуют формированию как местных, так и системных иммунных реакций организма [31, 128, 175, 191, 219, 266].

Иммунодефицитное состояние организма — первичное звено в патогенезе ХТ [76, 198]. Следующим звеном является нарушение дренажной функции лакун вследствие сужения их просвета за счёт увеличения фолликулов в паренхиме НМ, которые увеличивают свою функциональную активность при иммунодефиците в организме. Далее острое воспаление переходит в хроническую форму у лиц с нарушением дренажной функции лакун НМ [197]. Хроническое воспаление в НМ поддерживается за счёт накопления казеозных масс и гноя в лакунах из-за нарушения их дренажной функции [93]. У большинства больных ХТ выявлены изменения в клеточном звене системного иммунитета: «уменьшение абсолютного и относительного содержания активных Т-лимфоцитов на 20,0% и 13,6% соответственно, снижение фагоцитоза в нейтрофилах на 17,5% и снижение фагоцитарного индекса в нейтрофилах на 26,0% [114]. Г.С. Мальцева [114] считает, что внутритканевая и внутриклеточная персистенция стрептоккоков поддерживает хроническое воспаление в НМ, а А.Г. Бабаева [14] утверждает, что этот процесс связан с персистенцией вирусов в клетках. В патогенезе ХТ играют значительную роль острые инфекционные заболевания, которые сопровождаются ангинозными проявлениями в зеве, такие как корь, дифтерия, скарлатина; наиболее часто заболевание возникает в результате частых ангин (один и более раз в год), что способствует стойкому изменению иммунитета [151]. Однако ХТ может возникать и без ангин в анамнезе [153]. По мнению ряда авторов, морфофункциональным нарушениям в тканях НМ способствуют также повторные острые респираторные вирусные заболевания, которые возникают на фоне локального иммунного дисбаланса [41, 75, 91, 108, 139]. ХТ можно отнести к заболеванию, возникновение и развитие которого обусловлено эндогенной инфекцией-аутоинфекцией [1, 136, 207, 236]. О том, что ХТ может быть отнесён к группе аутоинфекций, свидетельствует обнаружение у пациентов с ХТ в слюне и в сыворотке крови аутоантигена, свойственного глотке, антитела к этому антигену представляют собой циркулирующие иммунные комплексы [138], которые, обладая хемотоксиче-ской активностью, повышают протеолитическую способность макрофагов, ферментов, что в дальнейшем приводит к лизису лимфоидной ткани НМ и денатурации тканевых белков. В дальнейшем в результате денатурации тканевые белки приобретают антигенные свойства и вызывают образование аутоантител, попадая в кровь [17, 212, 220].

Микробиологические методы

Для решения поставленных задач было обследовано 128 больных: (76 — с диагнозом ХТ (женщин (Ж) — 54, мужчин (М) — 22) и 52 — с диагнозом ХФ (Ж — 40, М — 12) в возрасте от 17 до 88 лет, обратившихся в консультационные поликлиники и поступивших на стационарное лечение в ЛОР-отделение ГБУЗ «Областная клиническая больница» г. Твери в период с сентября 2012 по май 2014 года.

На каждого больного заполнялась разработанная карта обследования по 85-ти симптомам (приложение А), включающая жалобы, данные анамнеза, ЛОР-статус, сопутствующую патологию, результаты клинического анализа крови, микрофлоры глотки и вегетативного тонуса, которые, по данным научной литературы, наиболее часто используют врачи для диагностики этих заболеваний.

В настоящей работе разработан алгоритм структуры исследования по выявлению информационно-значимых симптомов ХТ и ХФ, оценка которых осуществлялась с помощью математико-статистической обработки данных наблюдений (многофункциональный непараметрический критерий Фишера) и современных информационных технологий (кластерного, корреляционного анализов, обучающего метода алгоритма «деревья классификации»).

Для диагностики ХТ и ХФ каждый больной проходил осмотр ЛОР-органов по общепринятым методикам, включающий и мезофарингоскопию. У пациентов, имеющих сопутствующую патологию, обследование проходило по общепринятым терапевтическим методикам. При обследовании больных ХТ и ХФ проводились клинический анализ крови, анализ крови на сахар, ЭКГ, определение преобладающего вегетативного тонуса. Оценка вегетативного тонуса (приложение Б) осуществлялась с помощью опросника, включающего 52 показателя по 18 категориям: «Кожа», «Терморегуляция», «Масса тела», «Жажда», «Аппетит», «Глаза», « Сердечно-сосудистая система», «Вестибулярные проявления», «Респираторный тракт (дыхательная система)», «Желудочно-кишечный тракт», «Мочеотделение», «Изменение водно-солевого баланса», «Поджелудочная железа», «Работоспособность», «Сон», «Аллергическая реакция», «Лимфоидная ткань», «Клинический анализ крови». Каждый вопрос в опроснике оценивался в баллах. Общее количество баллов в опроснике составило 144. Затем считалась сумма баллов «симпатических», «парасимпатических» или «нормотонических» реакций по всем указанным симптомам. При оценке всех указанных симптомов учитывалось, какая сумма баллов (симпатических, парасимпатических, нормотонических) преобладает с вероятностью 100%. Основу опросника (приложение Б) составили специальный опросник и регистрация объективных показателей [30].

У больных ХТ и ХФ для оценки преобладающей микрофлоры глотки проводились бактериологическое исследование и микроскопия нативного материала для определения грибковой микрофлоры.

Для бактериологического исследования у больных обеих групп производился забор отделяемого со слизистой оболочки задней стенки глотки и НМ стерильным ватным тампоном, для дальнейшего исследования тампоны помещали в стерильные пробирки и доставляли в санбаклабораторию ГБУЗ ОКБ г. Твери. Микроскопия нативного материала для определения грибковой микрофлоры у больных обеих групп осуществлялась посредством забора отделяемого со слизистой оболочки задней стенки глотки и НМ стерильным увлажненным ватным тампоном, мазок готовили путем вращательных движений по предметному стеклу, в дальнейшем материал направлялся для исследования в клиническую лабораторию ГБУЗ ОКБ г. Твери.

В исследовании в качестве вычислительного средства использовался персональный компьютер IBM PC c операционной системой Windows 7. Инструментом аналити 35 ческого исследования явилась матричная система компьютерной математики и моделирования MATLAB R2013b с пакетом программного расширения Statistic Toolbox.

Данные анкетирования (выборки бинарных векторов симптомов) накапливались, хранились и фильтровались (доля симптома p 0,05) в пользовательской базе данных (свидетельство о государственной регистрации № 2014621251 от 8 сентября 2014 г.), размещенной в рабочих листах книги табличного процессора Microsoft Exsel 2007 в виде двух списков (ХТ, ХФ) с 92 полями (1–7 — общие данные о пациенте и 85 — симптомы). Значением поля (симптома) являлись элементы множества {0,1} (0 — симптом у больного отсутствует, 1 — симптом имеется).

Проверка гипотезы о равенстве выборок двух симптомов проводилась по сравнению выборочных долей симптомов с использованием многофункционального непараметрического критерия Фишера [165]. Уровень значимости принимался при p 0,05.

Кластеризация (группировка) симптомов по их схожести осуществлялась диви-зивным иерархическим методом [159] с мерой различия векторов симптомов коэффициентом Жаккарда (Jaccard) [216]. Расстояние между образованными кластерами определялось методом Уорда (Ward).

Парный корреляционный анализ кластеров проводился с использованием непараметрического коэффициента ранговой корреляции Спирмена (Spierman) [87, 238] c поправками Имана (Iman) и Коновера (Conover) [244]. Полученная корреляционная матрица преобразовывалась в матрицу смежности [42], на основе которой графическим редактором уEd Graph Editor (http://www.уWorks.com) строился корреляционный граф кластера.

В исследовании рассчитывался уровень значимости всех корреляций и были оставлены только те связи, уровень значимости которых не больше 0,05 (р 0,05).

При классификации патологий применялся метод «деревья классификации» [5, 223], позволяющий предсказывать принадлежность наблюдений к той или иной патологии в зависимости от значений числовых характеристик их симптомов.

Формирование списков исходных данных для решения задач исследования

Необходимо отметить, что анализ данных таблицы 4.2.2 свидетельствует о том, что при ХФ у мужчин и женщин симптом «частые ангины» (один и более раз в год) является информационно-значимым, что совпадает с данными Р.Ю. Кашинскаса [84], который указывал в своей работе, что для больных ХФ аллергологической этиологии в анамнезе характерны ангины, что еще раз подчеркивает общность хронического воспалительного процесса в глотке как в НМ, так и в СОГ. Однако анализ данных рисунка 4.2.2 выявляет следующее: сравнение соотношения долей таких информационно-значимых симптомов у женщин и мужчин при ХТ и ХФ, как частые ангины (один и более раз в год), и у женщин при ХТ и ХФ частая антибактериальная терапия (от 3-х раз в год) свидетельствует о том, что данные симптомы однозначно преобладают при ХТ по сравнению с ХФ.

В категории «ЛОР-статус» (таблица 4.2.3 и рисунок 4.2.3) у мужчин как при ХТ, так и при ХФ не информационно-значимым симптомом оказался: 38. А у женщин не информационно-значимым симптомом стал — 43 при обеих нозологиях глотки.

Как видно из таблицы 4.2.3, общими информационно-значимыми симптомами для женщин и мужчин как при ХТ, так и при ХФ оказались 9 симптомов: 33, 34, 44, 46, 47, 48, 49, 50; 51. У женщин дополнительным информационно-значимым симптомом при ХТ и ХФ является 38. Симптом под номером 43 имеет диагностическое значение только у мужчин при обеих нозологиях глотки. Такое количество общих объективных информационно-значимых симптомов у данных заболеваний глотки еще раз подтверждает единство их патогенеза.

Однако, анализируя данные рисунка 4.2.3, можно утверждать, что преобладающими информационно-значимыми, объективными симптомами при ХТ у женщин и мужчин являются: разрыхлённость НМ (44); широкие лакуны НМ (46); сращение НМ с дужками (47); гнойные пробки в лакунах НМ (48); симптом Гизе (49); симптом Зака (50); симптом Б.С. Преображенского (51), что подтверждается многолетней практикой при диагностике ХТ, и на это указывают большинство авторов [168, 253, 272].

У мужчин при ХТ в большей степени и в меньшей степени при ХФ присутствует такой объективный симптом, как НМ III степени, который неинформативен для женщин. Данный симптом необходимо исключить при диагностике ХТ, так как величина НМ, с точки зрения многих авторов [129, 149, 151], не может считаться диагностическим признаком данного заболевания. В остальном при сравнении долей информационно-значимых симптомов ХТ у мужчин с таковыми при ХТ у женщин отличий выявлено не было.

При ХФ у мужчин и женщин при фарингоскопии преобладали (рисунок 4.2.3): гиперемия СОГ (33); гипертрофия лимфоидной ткани задней стенки глотки, боковых валиков (34). Представленные информационно-значимые симптомы именно и характеризуют фарингоскопическую картину при ХФ, что подтверждается работами многих авторов [57, 102, 172, 183, 187].

Необходимо отметить, что при сравнении соотношения долей информационно-значимых симптомов у женщин при ХФ с таковыми при ХТ дополнительным диагностически значимым информационным симптомом у женщин при ХФ оказался 38 (слизисто-водянистое отделяемое на задней стенке глотки) (таблица 4.2.3 и рисунок 4.2.3). Данный симптом необходимо учитывать при диагностике ХФ, что также совпадает с мнением многих клиницистов [140, 171, 202].

В категории «Сопутствующая патология» (таблица 4.2.4 и рисунок 4.2.4) у мужчин как при ХТ, так и при ХФ непринципиален при диагностике такой симптом, как га-стро-эзофагальный рефлюкс (67), что может быть связано с меньшим количеством мужчин в выборке. № симптома Название симптома Мужчины (доли) Женщины (доли)

Как видно из таблицы 4.2.4, у женщин как при ХТ, так и при ХФ симптом 67 — гастро-эзофагальный рефлюкс — является информационно-значимым при обеих нозо-логиях глотки, что ещё раз подчёркивает общность патогенеза данных заболеваний. Однако при сравнении соотношения долей данных информационно-значимых симптомов (рисунок 4.2.4) у женщин при ХФ значительно превалирует гастро-эзофагальный рефлюкс (67). 0,8 0,6 0,4 0,2 Женщины Хронический тонзиллит 0,3 0 0,07 Номер симптома Рисунок 4.2.4 — Сравнение долей информационно-значимых симптомов хронического тонзиллита и хронического фарингита категории «Сопутствующая патология» у мужчин и женщин В категории «Клинический анализ крови» неинформационно-значимыми симптомами у мужчин при ХТ и ХФ оказалось ускоренное СОЭ (74) (таблица 4.2.5 и рисунок 4.2.5). Таблица 4.2.5 — Доли информационно-значимых симптомов хронического тонзиллита и хронического фарингита категории «Клинический анализ крови» у мужчин и женщин № симптома Название симптома Мужчины (доли) Женщины (доли) ХТ ХФ ХТ ХФ Клинический анализ крови 74 Ускоренное СОЭ 0 0 0,22 0,1 Данные таблицы 4.2.5 свидетельствуют, что для женщин, страдающих ХТ и ХФ, общим информационно-значимым симптомом оказался симптом ускоренное СОЭ (74). И действительно, одни клиницисты [129] считают, что ускоренное СОЭ является диагностическим критерием ХТ, а другие [81] утверждают, что указанный симптом — признак ХФ.

Сравнение долей в выборках информационно-значимых симптомов хронического тонзиллита и хронического фарингита по категориям обследования у мужчин и женщин

В качестве основы данных для проведения кластерного анализа используются списки «Хронический тонзиллит-1» и «Хронический фарингит-1» (таблицы 3.1.6 и 3.1.7). Наибольшее количество пациентов в списках составляют женщины. Списки «Хронический тонзиллит-1» и «Хронический фарингит-1» порождены таблицами из листов базы данных матрицей размерностью nm, строки i которой соответствуют пациентам, i = 1, 2, …, n, (ХТ n = 54, ХФ n = 40), а столбцы j содержат номера симптомов: j = 1, 2, …, m, (ХТ и ХФ m = 49), полученные для каждого пациента и выраженные в бинарной шкале — {0,1}.

Если симптомы понимать как точки в признаковом m-мерном пространстве, то задача кластерного анализа формулируется как разбиение исходной совокупности симптомов на однородные кластеры (группы).

В литературе описывается множество различных алгоритмов кластеризации. Большая часть этих алгоритмов при всей их несхожести методически основана на одной предпосылке — гипотезе компактности, то есть признаки (симптомы), принадлежащие одному и тому же кластеру, близки между собой, признаки, принадлежащие разным кластерам, хорошо разделимы друг от друга.

Введение метрики m-мерного пространства симптомов (т.е. способа оценки расстояния) является естественным приёмом. Чем ближе между собой симптомы в данной метрике, тем они более сходны и наоборот.

В качестве метрической меры расстояния выбирается двухместная действительная функция D(A, B), где А и В — множества элементов класса а и класса b, обладающая следующими свойствами: 1. D(A, B) 0 — неотрицательная определенность расстояния; 2. D(A, B) = 0 — тогда и только тогда, когда A = B — неразличимость тождественных объектов; 3. D(A, B) = D(A, B) — симметричность расстояния; 4. D(A, B) + D(A, B) = D(A, B) — неравенство треугольника.

Учитывая то обстоятельство, что каждый симптом представляется бинарным вектором, размер которого определяется объемом выборки, для оценки похожести симптомов используется статистический показатель — коэффициент Жаккарда (Jaccard) [216]. Данный коэффициент представляет собой результат деления мощности пересечения симптомов множества А (тонзиллит) и симптомов множества В (фарингит) на мощность их объединения: J(AtB)J B . (5.1.1) v ; \Aи\ Расстояние Жаккарда — метрика различия между симптомами, дополняющая коэффициент Жаккарда, получается вычитанием коэффициента Жаккарда из 1: D(A,B) = l-J(A,B)JA \ArB . (5.1.2) v v \AvB\ Расстояние Жаккарда является метрикой, поскольку для него выполняются все свойства двухместной действительной функции D(A, B).

Из всех методов кластерного анализа самыми распространенными являются иерархические агломеративные методы [159]. Сущность этих методов заключается в том, что на первом шаге каждый симптом рассматривается как отдельный кластер. Процесс объединения кластеров (симптомов в кластеры) происходит последовательно: на основании матрицы расстояний Жаккарда [216] объединяются наиболее близкие симптомы. Последовательность объединения легко поддаётся геометрической интерпретации и может быть представлена в виде графа-дерева (дендрограммы). В исследовании в качестве алгоритма кластеризации используется метод У орда (Ward).

В методе Уорда в качестве расстояния между кластерами берётся прирост суммы квадратов расстояний симптомов до центров кластеров. На каждом шаге алгоритма объединяются такие два кластера, которые приводят к минимальному увеличению внутри кластерной суммы квадратов, что приводит к объединению близко расположенных кластеров.

Определение числа кластеров происходило по результатам визуальной оценки дендрограммы с учётом субъективного мнения исследователя. 5.2 Алгоритм оценки внутрикластерных парных связей симптомов хронического тонзиллита и хронического фарингита

Оценка внутрикластерных парных связей симптомов как их информационная характеристика может быть полезна при планировании мероприятий обследования пациента, определении программы сдачи анализов, изучении механизма развития заболевания.

В данном исследовании изучение статистических связей между симптомами целесообразно проводить с использованием непараметрического коэффициента ранговой корреляции Спирмена (Spierman) rs [87, 238]: rs = \—Р-2—у (5.2.1) где rs — коэффициент корреляции Спирмена; d2 — сумма квадратов разностей рангов; п — число парных наблюдений. Значение коэффициента находится в интервале от -1 до +1 (rs = 0 указывает на отсутствие парной связи).

Применяя коэффициент корреляции Спирмена для оценки связи пары бинарных векторов, которыми представляются симптомы, следует учитывать то обстоятельство, что все элементы вектора имеют одинаковый ранг. Для разрешения этой трудности Иманом (Iman) и Коновером (Conover) [244] предложена аппроксимация критических точек rs статистикой:

Для вычисления коэффициента корреляции Спирмена применяется функция системы компьютерной математики MATLAB: (rs, ) = corr(date, type , spearman ). (5.2.5) Функция corr возвращает значение коэффициента корреляции Спирмена — rs и доверительную вероятность — . По величине парного коэффициента корреляции можно судить о степени и тесноте связи двух симптомов. Отображением всех парных связей кластера является его корреляционная матрица, элементы которой значимая величина коэффициента корреляции Спирмена.

Замена единичных диагональных элементов корреляционной матрицы кластера на нулевые и коэффициентов корреляции на единицы преобразует её в матрицу смежности корреляционного графа [42]. Корреляционный граф предоставляет исследователю новые возможности извлечения содержательной информации из корреляционной матрицы. Он позволяет выявлять более длинные цепочки и циклы отношений между симптомами, а не просто их парные связи.