Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы .10
1.1. Интервал QТ. Общая характеристика 9
1.2. Синдром удлиненного интервала QT 12
1.3. Удлиненный интервал QT у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа .20
1.4. Влияние величины и вариабельности гликемии на интервал QT 26
1.5. Нарушения сердечного ритма у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа 30
1.6. Безопасность сахароснижающей терапии у больных ИБС 31
ГЛАВА 2. Материал и методы 35
2.1. Клиническая характеристика лиц, включенных в исследование .35
2.2. Методы обследования 41
2.3. Статистическая обработка данных 43
ГЛАВА 3. Резульаты собственного исследования 45
3.1. Сравнение интервалов QT, QTc у больных ИБС в сочетании с сахарным диабетом 2 типа, ИБС без СД 2 типа и здоровых 45
3.2. Суточные изменения интервал QT .46
3.3. Влияние величины и вариабельности гликемии на интервал QT 48
3.3.Диабетическая автономная нейропатия и интервал QT 61
3.4. Нарушения сердечного ритма у больных стабильной стенокардией в сочетании с СД 2 типа и их связь с гликемией и интервалом QT 62
3.4.1. Наджелудочковые нарушения ритма 62
3.4.2. Желудочковые нарушения ритма 63
3.4.3. Влияние уровня гликемии и интервала QTc на возникновение желудочковых нарушений ритма
3.5. Взаимосвязь длительности интервала QT с уровнем электролитов, гликированного гемоглобина, общего холестерина и величиной АД 67
3.6. Влияние сахароснижающей терапии на длительность интервала QTc у больных ИБС в сочетании с СД 2 типа 73
Обсуждение полученных результатов .75
Заключение .84
Перспективы дальнейшей разработки темы .87
Выводы .88
Практические рекомендации .83
Список сокращений .90
Список литературы .92
- Синдром удлиненного интервала QT
- Влияние величины и вариабельности гликемии на интервал QT
- Статистическая обработка данных
- Влияние уровня гликемии и интервала QTc на возникновение желудочковых нарушений ритма
Синдром удлиненного интервала QT
В норме QTc составляет 340-450 мс для женщин и 340-430 мс для мужчин [24, 30]. По мнению других авторов [36] интервал QTc считается патологическим, если его продолжительность превышает 420 мс.
Как известно, в основе возникновения электрических явлений в сердце лежит проникновение ионов калия (К+), натрия (Na+), кальция (Са2+), хлора (Сl-) и ряда других ионов через мембрану кардиомиоцитов [35]. В электрохимическом отношении клеточная мембрана представляет собой слой, обладающий разной проницаемостью для различных ионов. Она разделяет два раствора электролитов, находящихся внутри и снаружи клетки, значительно отличающихся по своему составу. Внутри клетки, находящейся в невозбужденном состоянии, концентрация К+ в 30 раз выше, чем во внеклеточной жидкости. Наоборот, во внеклеточной среде примерно в 20 раз выше концентрация Na+, в 13 раз выше концентрация Сl-и в 25 раз выше концентрация Са2+ по сравнению с внутриклеточной средой.
Высокие градиенты концентрации ионов по обе стороны мембраны поддерживаются благодаря избирательной проницаемости мембраны кардиомиоци-тов для различных ионов, а также благодаря функционированию в мембране энергозависимых ионных насосов, с помощью которых ионы Na+, Са2+ и Сl- выводятся из клетки, а ионы К+ входят внутрь клетки. Этот процесс осуществляется против концентрационных градиентов этих ионов и требует энергетических затрат.
В невозбужденной клетке мембрана более проницаема для К+ и Сl-. Поэтому ионы К+ в силу концентрационного градиента стремятся выйти из клетки, перенося свой положительный заряд во внеклеточную среду. Ионы Сl-, наоборот, входят внутрь клетки, увеличивая тем самым отрицательный заряд внутриклеточной жидкости. Это перемещение ионов и приводит к поляризации клеточной мембраны невозбужденной клетки: наружная ее поверхность становится положительной, а внутренняя – отрицательной. Возникающая таким образом на мембране разность потенциалов препятствует дальнейшему перемещению ионов (К+ – из клетки и Сl- – в клетку), и наступает стабильное состояние поляризации мембраны клеток сократительного миокарда в период диастолы. Если, с помощью микроэлектродов измерить разность потенциалов между наружной и внутренней поверхностью клеточной мембраны, можно зарегистрировать так называемый трансмембранный потенциал покоя (ТПП), имеющий отрицательную величину, в норме составляющую около –90 mV.
При возбуждении клетки резко изменяется проницаемость ее стенки по отношению к ионам различных типов. Это приводит к изменению ионных потоков через клеточную мембрану и, следовательно, к изменению величины самого ТП. Кривая изменения трансмембранного потенциала во время возбуждения получила название трансмембранного потенциала действия (ТПД). Различают несколько фаз потенциала действия (ПД) миокардиальной клетки.
Фаза 0 - начальная фаза возбуждения, во время которой происходит быстрая (в течение 0,01 с) перезарядка клеточной мембраны: внутренняя поверхность мембраны заряжается положительно, а наружная – отрицательно. При этом резко увеличивается проницаемость мембраны клетки для ионов Na+.
Фаза 1 - начальной быстрой реполяризации. Небольшое начальное cниже-ние ТПД от +20 mV до 0. Во время этой фазы уменьшается проницаемость мембраны для Na+ и увеличивается для Cl-. Это приводит к возникновению небольшого тока отрицательных ионов Сl- внутрь клетки, которые частично нейтрализуют избыток положительных ионов Na+ внутри клетки.
Фаза 2 - плато. В течение этой фазы величина ТПД поддерживается, примерно, на одном уровне. Продолжительность этой фазы составляет около 0,2 секунд. В течение фазы 2 мышечная клетка остается в возбужденном состоянии, начало ее характеризуется деполяризацией, окончание – реполяризацией мембраны.
Фаза 3 - конечной быстрой реполяризации. К началу этой фазы резко уменьшается проницаемость клеточной мембраны для Na+ и Са2+ и значительно возрастает проницаемость ее для К+. Поэтому вновь начинает преобладать перемещение ионов К+ наружу из клетки, что приводит к восстановлению прежней поляризации клеточной мембраны, имевшей место в состоянии покоя: наружная ее поверхность вновь оказывается заряженной положительно, а внутренняя поверхность – отрицательно. ТПД достигает величины ТПП.
Фаза 4 – диастола. Во время этой фазы ТПД происходит восстановление исходной концентрации К+, Na+, Са2+, Сl- соответственно внутри и вне клетки благодаря действию «Na+- K+- нacoca». При этом уровень ТПД мышечных клеток остается на уровне примерно —90 mV [14].
В результате прохождения электрического импульса по межжелудочковой перегородке формируется зубец Q. Во время фазы 0 происходит распространение импульса по желудочкам (QR). В фазу 1 охватываются возбуждением кардиомио-циты желудочков (RS). Фаза 2 характеризуется полным охватом возбуждения кардиомиоцитов (сегмент ST). В фазу 3 происходит конечная реполяризация желудочков (зубец Т). Диастола представлена на ЭКГ сегментом ТР [30] .
Длительность комплекса QRST определяется продолжительность процессов активации миокарда (фаза деполяризации – комплекс QRS) и процесса восстановления (фаза реполяризации – ST). В трансмембранном потенциале действия деполяризации соответствуют фазы 0-1, а процессу реполяризации - главным образом фаза 3 и 4. Замедление процессов реполяризации приводит к патологическому удлинению интервала QT на ЭКГ, вызывая синдром удлиненного QT интервала или Long QT Syndrome (LQTS) [7]. Не так давно была открыта еще одна патология, ассоциированная с нарушениями реполяризации и риском развития ФЖ – синдром укороченного интервала QT [96].
Влияние величины и вариабельности гликемии на интервал QT
В исследовании приняли участие 101 человек в возрасте старше 50 лет с диагнозом стабильная стенокардия II-III ФК. Больные разделены на 3 группы. Первая - 34 больных стабильной стенокардией в сочетании с СД 2 типа. Вторая - 36 больных стабильной стенокардией без СД 2 типа. Контрольную группу составили 31 здоровых добровольцев. Общая характеристика обследованных лиц представлена в таблице 2.
Критерии не включения в исследование: -перенесенный инфаркт миокарда -наличие сердечной недостаточности более IIА стадии -блокады ножек пучка Гиса -нарушение АВ проводимости -декомпенсированные сопутствующие заболевания -нарушение баланса электролитов (в т.ч. гипокалиемия менее 3,5 мкмоль/л) -пациенты, принимающие лекарственные препараты, вызывающие удлинение интервала QT Все исследуемые пациенты подписывали информированное согласие на проведение обследования, протокол которого одобрен Этическим комитетом ГБОУ ДПО КГМА Минздрава России.
Диагноз стабильная стенокардия устанавливался на основании диагностических критериев, утвержденных в национальных рекомендациях по диагностике и лечению стабильной стенокардии (2009) и рекомендаций по лечению стабильной ишемической болезни сердца Европейского общества кардиологов (2013): жалоб больного, сбора анамнеза, осмотра, лабораторных (общий анализ крови, холестерин и его фракции) и инструментальных данных (ЭКГ в 12 стандартных отведениях, тредмил-тест по протоколу R.Bruce, холтеровское мониторирование ЭКГ). Для верификации функционального класса (ФК) стенокардии иcпользова-лась классификация Канадской Ассоциации кардиологов (Campeau L., 1976).
Диагностика сахарного диабета 2 типа основывалась на критериях ВОЗ (1999): уровень глюкозы натощак, через 2 часа после перорального глюкозотоле-рантного теста (ПГТТ). Учитывались жалобы, анамнез заболевания, уровень гли-кированного гемоглобина и гликемический профиль больных.
При постановке диагноза гипертоническая болезнь (ГБ) применялась классификация артериальной гипертензии ВОЗ 1999 г., 7 (ВНОК) 2010, Европейского общества кардиологов (ЕОК) 2013 г. При выявлении сердечной недостаточности для определения ее стадии, применялась классификация Василенко-Стражеско и Нью-Йоркская классификация (NYHA) для уточнения функционального класса.
Нарушения ритма сердца диагностировались на основании жалоб больного, данных физикального осмотра и результатов холтеровского мониторирования ЭКГ.
Диабетическая автономная нейропатия (ДАН), кардиоваскулярная форма, верифицировалась на основании результатов оценки сегментарных, вегетативных аппаратов в кардиоваскулярной системе D. Ewing, рекомендованной на конференции по проблемам диабетической нейропатии в Сан-Антонио (1988 г.) и методов оценки ДАН, утвержденных в алгоритмах специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом (2013 г.). С помощью холтеровского мони-торирования ЭКГ оценивались циркадный индекс и вариабельность ритма сердца (ВРС). Циркадный индекс менее 1,2 считался признаком вегетативной денерва-ции. Также изучался показатель SDNN (стандартное отклонение от средней длительности всех синусовых интервалов R-R), представляющий собой интегральный показатель ВРС. SDNN 33 мсек указывал на снижение ВРС и наличие кардиаль-ной формы ДАН.
Для диагностики ожирения изучались антропометрические параметры (рост, вес) и определялся индекс массы тела (индекс Кетле). Избыточная масса тела диагностировалась при индексе Кетле от 25 до 29,9 кг/м2, ожирение - при индексе более 30 кг/м2. Ожирение I степени устанавливается, если коэффициент находится в рамках от 30 до 35; от 35 до 40 – ожирение II степени; от 40 до 41 – ожирение III степени; 41 и выше – IV степень. Таблица 2 - Общая характеристика обследованных лиц Показатель ИБС+СД 2n=34(абс.,%) ИБСп=36 (абс.,%) Здоровыеn=31(абс.,%) Мужчин 5 (14,7%) 12 (33,3%) 10 (32,2%) Женщин 29 (85,3%) 24 (66,7%) 21 (67,8%) Средний возраст, г. 66,5 (55,4; 83,1) 62,5 (54,8;79,1) 58(55,3;74,3) Стабильная стенокардия II ФК. 18 (53%) 16 (44,4%) Стабильная стенокардия III ФК. 16 (47%) 20 (55,6%) Гипертрофия левого желудочка 33 (97%) 35 (97%) Артериальная гипертония 32 (94%) 34 (94%) Наличие ДАН кар-диальной формы 14 (41%) - Средний возраст обследуемых в группе больных ИБС с СД 2 типа составил 66,5 (55,4; 83,1), в группе ИБС без СД 2 типа – 62,5 (54,8;79,1), в группе здоровых – 58 (55,3;74,3).
Среди пациентов с ИБС в сочетании с СД 2 типа стенокардия II ФК определялась у 18 человек, III ФК – у 16 человек. В группе ИБС без диабета стабильная стенокардия II ФК встречалась у 16 больных, III ФК – у 20 пациентов. Пациенты с I ФК и IV ФК не включались в исследование.
Артериальная гипертония была сопутствующей патологией у 32 больных ИБС с СД 2 типа и у 34 пациентов с ИБС без СД 2 типа.
Гипертрофия левого желудочка по данным ЭхоКС диагностировалась у 33 больных ИБС в сочетании с СД 2 типа и у 35 больных ИБС без СД 2 типа. Гипер-торофия левого желудочка диагностировалась при индексе массы миокарда левого желудочка более 125 г/м2 у мужчин и более 110 г/м2 у женщин Кардиальная форма диабетической автономной нейропатии отмечалась у 14 (41%) больных ИБС в сочетании с СД 2 типа.
Статистическая обработка данных
Известно, что ишемия удлиняет интервал QT [13, 73, 103, 110]. В нашем исследовании частота встречаемости удлиненного интервала QT более 440 мс у больных стабильной стенокардией составила 16%, а у здоровых людей 6,45% (p 0,05). Однако распространенность удлиненного интервала QT была значительно выше у пациентов со стабильной стенокардией, страдающих СД 2 типа, чем у больных стабильной стенокардией без СД 2 типа (32% против 16%, p-3 0,05) (рисунок 3). D. Kenigsberg с соавторами (2007), исследовав 74 больных острым трансмуральным инфарктом миокарда после проведенной балонной ангиопластики, установили, что длительность интервала QTc увеличивается до 450 мс и более в 100% случаев [103]. Основными механизмами удлинения интервала QT при ишемии миокарда считается изменение ответа миокарда на действие ка-техоламинов или холинэргическую стимуляцию, нарушение функции калиевых или кальциевых ионных каналов, изменение внутриклеточной концентрации водорода [118].
Удлиненный интервал QT часто встречается у больных сахарным диабетом 2 типа [61, 99]. В проведенном нами исследовании удлиненный интервал QT встречался у 32% больных ИБС в сочетании с СД 2 типа (рисунок 4). Результаты нашей работы совпадают с данными Xiang Li (2012). В исследовании, включавшем 3156 больных сахарным диабетом 2 типа, установлено удлинение интервала QTс более 440 мс в 30,1% случаев [99].
Однако полученные нами результаты несколько отличаются от данных исследования М. Veglio и соавторов (2002), в котором распространенность удлиненного интервала QT более 440 мс среди больных СД 2 типа составила 26%. Вероятно, более низкую распространенность удлиненного интервала QTc можно объяснить тем, что только 37% больных сахарным диабетом страдали ИБС [100].
Нами установлено, что средняя продолжительность интервала QTс у больных ИБС в сочетании с СД 2 типа достоверно больше по сравнению с пациентами с изолированной ИБС (435 ± 30,8 мс и 409 ± 47,3 мс соответственно, p1-2 0,01), (таблица 9). Полученные данные соответствуют результатам исследования О.П. Пьяных (2011), где средняя длительность интервала QTс была выше у пациентов с ИБС и СД 2 типа (451 ± 21 мс), чем у больных ИБС без метаболических нарушений (434 ± 19 мс, р 0,05). В исследовании Ю.В. Байраковой (2009), также отмечено достоверное увеличение продолжительности интервала QT у больных ИБС в сочетании с гипертонической болезнью и сахарным диабетом 2 типа по сравнению с пациентами с изолированной гипертонической болезнью. Таким образом, сахарный диабет 2 типа у больных ИБС оказывает негативное влияние на продолжительность интервала QT [8].
Метаболические нарушения, такие как гипергликемия и гипогликемия, могут нарушать процессы реполяризации миокарда, вызывая приобретенный синдром удлиненного интервала QT. Увеличение длительности интервала QT описаны во время эпизодов гипогликемии [32, 40, 50, 57, 58, 61, 62, 104] и гипергликемии [32, 90, 115]. Гипогликемия может быть основной причиной смерти во сне «dead in bed syndrome» [57].
Нами показано, что гликемия ниже 4 ммоль/л у больных ИБС в сочетании с СД 2 типа приводит к удлинению интервала QTс более 440 мс (таблица 10, рисунок 6, 14). При этом средняя длительность интервала QT при гликемии ниже 4 ммоль/л составила 454 ± 9,4 мс.
О.П. Пьяных (2011) выявила удлинение интервала QTс во время ночных эпизодов гипогликемии у больных СД 2 типа и ИБС. Так средняя продолжительность интервала QTc во время гипогликемии составила 456 ± 17 мс, что соответствует результатам нашего исследования [40].
Полученные результаты сопоставимы с данными некоторых других авторов, исследовавших процессы реполяризации миокарда у больных сахарным диа 78 бетом 1 типа. Так N.P. Murphy (2004) обнаружил значительное удлинение длительности ирнтервал QТс у молодых людей, больных СД 1 типа во время эпизодов гипогликемии ниже 3,5 ммоль/л [1004]. T. F.Christensen (2010) отметил удлинение интервала QT у больных СД 1 типа при гипогликемии ниже 3,5 ммоль/л [62].
Д. Н. Лаптев с соавторами (2009) установили увеличение длительности интервала QТс у больных детей СД 1 типа при гипогликемии ниже 3 ммоль/л. Средние значения длительности интервала QTc во время гипогликемии составляли 437 мс. Результаты данной работы несколько отличаются от наших данных. Вероятно, более низкие значения интервала QTc и порогового уровня гликемии можно объяснить тем, что в данном исследовании изучался интервал QT больных детей СД 1 типа, не имеющих в анамнезе патологии сердечно-сосудистой системы.
К патогенетическим механизмам удлинения интервала QT при гипогликемии относят снижение уровня калия и повышение концентрации адреналина [62, 73]. Гипокалиемия увеличивает длительность реполяризации в трансмембранном потенциале действия. Повышение адреналина приводит к задержке инактивации кальциевых потоков, что тоже удлиняет потенциала действия кардиомиоцита.
Установлено, что повышение нетощаковой глюкозы свыше 7,7 ммоль/л у больных СД ведет к увеличению риска ВСС [42]. Поэтому особый интерес вызывает изучение влияния гипергликемии на процессы реполяризации миокарда.
В своей работе мы установили, что у больных ИБС и СД 2 типа гипергликемия выше 12 ммоль/л сопровождается удлинением интервала QТс более 440 мс. Увеличение продолжительности интервала QT более 460 мс отмечено при уровне глюкозы 17 ммоль/л и выше. Наибольшие значения интервала QTс (472 мс) соответствовали гликемии более 20 ммоль/л (таблица 9, рисунок 5).
Влияние уровня гликемии и интервала QTc на возникновение желудочковых нарушений ритма
Нами также установлена прямая корреляция между продолжительностью интервала QTс и гликемией в группе больных ИБС в сочетании с СД 2 типа с гипергликемией 12 ммоль/л и выше (коэффициент корреляции 0,6, р 0,05).
Известно, что высокая вариабельность гликемии у больных СД 2 типа осложняет течение заболевания и ухудшает прогноз, увеличивая частоту осложнений. Полученные нами результаты позволяют констатировать, что у больных стабильной стенокардией в сочетании с СД 2 типа с высокой вариабельностью гликемии (MAGE более 5 ммоль/л) повышен риск удлинения интервала QT по сравнению больными стабильной стенокардией в сочетании с СД 2 типа с MAGE менее 5 ммоль/л (ОШ 7,15; 95%ДИ 1,53 – 33,37.)
Изучив влияние степени компенсации углеводного обмена по уровню гли-кированного гемоглобина на продолжительность интервала QT у больных стабильной стенокардией в сочетании с СД 2 типа нами не обнаружено корреляционной связи между данными показателями (r= -0,06, р 0,05).
При анализе нарушений сердечного ритма установлено, что у больных ИБС и СД 2 типа чаще выявляются желудочковые экстрасистолы высоких градаций по сравнению с больными ИБС без СД 2 типа (38,1% и 24,9% соответственно, p 0,05). При этом у больных ИБС в сочетании с СД 2 типа с эпизодами гликемии ниже 4 ммоль/л распространенность ЖЭ высоких градаций выше, чем у пациентов с ИБС и СД 2 типа с гликемией 4,1-11,9 ммоль/л (78% и 16% соответственно, p 0,01).
Учитывая имеющиеся в литературе данные о влиянии сахароснижающих препаратов на процессы реполяризации миокарда, мы проанализировали продолжительность интервалов QT у пациентов, находящихся на различных схемах са-хароснижающей терапии. Достоверных различий между данными показателями не обнаружено.
Таким образом, в результаты нашей работы указывают на негативное влияние сахарного диабета 2 типа на процессы реполяризации и электрической ста 86 бильности миокарда у больных стабильной стенокардией. Метаболические нарушения при СД, такие как гипо-, гипергликемия и высокая вариабельность гликемии играют важную роль в этом процессе. Поэтому, особую значимость приобретает выявление безопасных уровней гликемии у больных ИБС в сочетании с СД 2 типа с позиции стратификации риска развития ВСС.
Проведенное исследование подтвердило необходимость и важность определения интервала QT и выявление нарушений сердечного ритма у больных ишеми-ческой болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2 типа для своевременного прогноза и профилактики ВСС у данных больных.
В настоящее время, несмотря на значительные достижения в области снижения смертности, ведущее место среди ее причин занимает ИБС. Присоединение сахарного диабета 2 типа, сопровождается неблагоприятными влиянием на состояние электрической стабильности миокарда и увеличением риска развития опасных желудочковых аритмий и внезапной сердечной смерти. Таким образом, на сегодняшний день дальнейший поиск надежных маркеров развития фатальных нарушений сердечного ритма и внезапной сердечной смерти у больных с ИБС и СД 2 типа остается перспективным.
Показанное в нашей работе влияние величины и вариабельности гликемии на длительность интервала QT и риск развития опасных желудочковых нарушений ритма необходимо для понимания и дальнейшего изучения механизмов электрической нестабильности миокарда у больных стабильной стенокардией в сочетании с СД 2 типа.
Учитывая установленные в нашей работе пограничные значения гликемии и ее вариабельности, целесообразно рассмотреть перспективы разработки индивидуализированного подбора сахароснижающей терапии и гликемического контроля с позиции стратификации риска.
Результаты нашего исследования открывают перспективы дальнейшего изучения патофизиологических механизмов удлинения интервала QT и возможности профилактических мероприятий, направленных на снижение риска разви-тиявнезапной сердечной смерти.