Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Кардиотоксичность химиотерапии: определение, классификация, факторы риска и механизм развития 11
1.2. Методы выявления кардиотоксичности 16
1.2.1. Электрокардиография .16
1.2.2. Трансторакальная эхокардиография 16
1.2.3. Метод спекл-трекинг эхокардиографии в двумерном и трехмерном режимах 17
1.2.4. Определение биомаркеров 20
1.2.5. Магнитно-резонансная томография .21
1.3. Профилактика развития кардиотоксичности при проведении химиотерапии 22
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1. Характеристика больных раком молочной железы (РМЖ), оценка уровня АД по данным клинического АД, подбор/коррекция антигипертензивной терапии больным с АГ 25
2.2. Сердечно – сосудистый риск по шкале SCORE 28
2.3. Электрокардиография 29
2.4. Трансторакальная эхокардиография 30
2.4.1 Оценка структурно-функциональных параметров сердца 30
2.4.2. Исследование деформации миокарда левого желудочка по данным метода спекл-трекинг эхокардиографии в трехмерном режиме (3D СТЭ) 31
2.4.3. Исследование деформации миокарда ЛЖ по данным метода спекл трекинг эхокардиографии в двумерном режиме (2D СТЭ) .33
2.5.Определение биомаркеров 39
2.6. Суточное мониторирование артериального давления 39
2.7. Статистический анализ данных .40
Глава 3. Результаты исследования
3.1. Частота АГ (по данным клинического АД) и клиническая характеристика больных АГ с РМЖ 41
3.2. Динамика показателей АД (по клиническому АД) у больных РМЖ с АГ и нормотензией после антрациклинсодержащей химиотерапии (ХТ) 43
3.3. Структурно-функциональное состояние миокарда левого желудочка у больных с АГ и РМЖ до и после антрациклинсодержащей ХТ 46
3.3.1.Оценка гипертрофии миокарда и типов ремоделирования левого желудочка .46
3.3.2. Оценка систолической функции левого желудочка 47
3.3.3.Оценка диастолической функции левого желудочка 52
3.3.4. Оценка деформационных свойств миокарда левого желудочка в двумерном режиме спекл-трекинг эхокардиографии (2D-СТЭ) 53
3.3.5.Оценка деформационных свойств миокарда левого желудочка в трехмерном режиме спекл-трекинг эхокардиографии (3D-СТЭ) 58
3.4. Исследование уровня биомаркеров (высокочувствительный тропонин Т и NT-proBNP) у больных РМЖ с АГ и нормотензией до и после антрациклинсодержащей ХТ 65
3.5. Оценка риска развития кардиотоксичности у больных РМЖ с неконтролируемой АГ (по данным суточного мониторирования АД) после антрациклинсодержащей ХТ 69
3.6. Оценка кардиотоксичности у больных РМЖ с АГ и нормотензией в зависимости от кумулятивной дозы доксорубицина 79
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 86
Выводы 95
Практические рекомендации 97
Список сокращений и условных обозначений 98
Список литературы 100
- Кардиотоксичность химиотерапии: определение, классификация, факторы риска и механизм развития
- Профилактика развития кардиотоксичности при проведении химиотерапии
- Оценка систолической функции левого желудочка
- Оценка кардиотоксичности у больных РМЖ с АГ и нормотензией в зависимости от кумулятивной дозы доксорубицина
Кардиотоксичность химиотерапии: определение, классификация, факторы риска и механизм развития
В последние десятилетия в развитых странах мира были достигнуты успехи в лечении РМЖ, как в силу раннего выявления рака, так и благодаря использованию современных методов лечения. В связи с этим, увеличились время безрецидивного течения онкозаболевания и продолжительность жизни больных [16]. Так, по данным Jemal с соавт. в США пятилетняя выживаемость при РМЖ увеличилась с 79 % в 1990 г. до 88 % в 2012 г. Аналогичные улучшения наблюдаются также и при некоторых других солидных и гематологических формах рака [17]. Ожидается, что в США к 2022 году число больных, переживших рак, увеличится на 30 % и составит примерно 18 миллион человек [18]. Однако ряд противоопухолевых препаратов обладает кардиотоксичностью. Частота сердечно-сосудистых осложнений, вызванных лечением противоопухолевыми препаратами, зависит от применяемой терапии рака, продолжительности химиотерапии и сопутствующих заболеваний больного [10]. Исследование, проведенное среди детей, переживших рак, показало, что через 15-25 лет после химиотерапии у этих детей частота смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) была в 8,2 раза выше среднестатистических данных у людей того же возраста и пола [8].
Таким образом, диагностика рака и достижения современной терапии привели к более длительной ремиссии заболевания и продлению продолжительности жизни больных РМЖ, в связи с чем, ранняя диагностика и своевременное выявление кардиотоксических эффектов противоопухолевых препаратов являются одними из задач, сформировавшегося в последние годы направления в медицине, – кардиоонкологии [16].
К факторам риска развития кардиотоксичности относятся [13,19]:
кумулятивная доза химиопрепарата;
возраст больного ( 65 лет и 18 лет);
женский пол;
наличие ССЗ;
тип химиопрепарата;
общая доза, режим и путь введения химиопрепарата;
одновременное введение других кардиотоксических препаратов;
сочетание химиотерапии с лучевой терапией;
облучение средостения в анамнезе.
Артериальная гипертония (АГ) является одним из наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний. В Российской Федерации, по данным эпидемиологического исследования ЭССЕ (Эпидемиология Сердечно-сосудистых заболеваний в регионах), АГ выявлена у 45,4% мужчин и 41,6% женщин [6]. По данным госпитального Регистра злокачественными онкологическими заболеваниями, в который было включено 17712 больных, АГ была наиболее частым сопутствующим заболеванием (38%) у онкологических больных [7]. Для АГ и злокачественных новообразований определены общие факторы риска, среди которых -малоподвижный образ жизни, ожирение, курение, злоупотребление алкоголем и др. [7]. Признано, что ведущим фактором увеличения сердечнососудистых и онкологических заболеваний является увеличение продолжительности жизни людей, достигающих старческого возраста.
В ряде исследований было показано, что АГ является фактором риска развития кардиотоксичности при проведении химиотерапии. В проведенном Ranpura с соавт. метаанализе у 12656 больных онкологическими заболеваниями различной локализации, получавших лечение бевацизумабом, частота АГ составила 23,6%, из которых 7,9% соответствовали 2 или 3 степени АГ [9]. АГ чаще развивается при лечении рака анти-VEGF препаратами (от 19 до 44% случаев). На сегодняшний день механизм гипертензивного действия анти-VEGF препаратов не до конца изучен. Считается, что эндотелиальная дисфункция и повышение жесткости сосудов лежат в основе АГ, индуцированной этими препаратами [8; 10-12]. По данным Hamnvik с соавт. на тяжесть АГ при лечении противоопухолевыми препаратами влияют наличие АГ в анамнезе, возраст больного старше 60 лет и индекс массы тела (ИМТ) 25 кг/м2 [20].
Таким образом, АГ является одним из осложнений химиотерапии. В то же время, наличие исходной АГ или ее развитие в процессе химиотерапии является одним из факторов риска развития кардиотоксичности.
Определение, классификация и механизмы токсического воздействия химиотерапии на миокард были описаны в 60-х гг. прошлого столетия, когда появились первые упоминания о развитии кардиотоксичности на фоне лечения новыми в то время препаратами - антрациклинами [21,22]. В основе антрациклин-индуцированной кардиотоксичности лежит прямое повреждение миоцитов, приводящее к их апоптозу, а также непрямое действие, заключающееся в повышенном образовании свободных радикалов, вызывающих перекисное окисление мембран миоцитов и так называемый «окислительный стресс» [23-25]. Активные формы кислорода и свободные радикалы, высвобождаемые при лечении антрациклиновыми антибиотиками, вызывают поражение кардиомиоцитов, у которых повышается чувствительность к ним во время лечения. Свободные радикалы повреждают дезоксирибонуклеиновую кислоту и вызывают перекисное окисление липидов, что, в свою очередь, может привести к гибели кардиомиоцитов и развитию СН [25].
Также к механизмам кардиотоксичности, индуцированной химиотерапией, относят:
воздействие на систему коагуляции;
аритмогенный эффект (чаще - путем удлинения интервала QT);
гипертензивное действие;
неспецифическое воспаление миокарда и / или перикарда [26]. По повреждающему действию на миокард химиопрепараты делятся на два типа [5]:
К l типу относятся препараты с прямым токсическим воздействием на сердце, что приводит к апоптозу кардиомиоцитов и, как следствие, к необратимой дисфункции миокарда ЛЖ. Данный тип характерен для антрациклинов, при лечении которыми риск развития кардиотоксичности зависит от кумулятивной дозы.
Ко ll типу относятся препараты, при лечении которыми развивается кардиотоксичность, которая имеет обратимый характер. Для препаратов ll типа, в отличие от l типа, не характерна зависимость от кумулятивной дозы, одним из таких химиопрепаратов является трастузумаб.
Наибольшим цитотоксическим действием обладают антрациклины, моноклональные антитела, ингибиторы тирозинкиназы, алкилирующие препараты и интерферон альфа [5;27;28].
В связи с высокой эффективностью при лечении злокачественных новообразований различной локализации антрациклины включены во многие схемы лечения онкологических заболеваний [29,30]. С увеличением дозы антрациклинов увеличивается риск развития дисфункции миокарда ЛЖ, что определяет неблагоприятный прогноз для больного, перенесшего онкозаболевание, в плане развития симптомов СН. В ряде исследований было продемонстрировано, что 5% частота СН ассоциировалась с кумулятивной дозой доксорубицина, равной 400 мг/м2, риск СН возрастал до 48% при кумулятивной дозе доксорубицина 700 мг/м2. Установлена значительная вариабельность в ответ на лечение антрациклинами у онкологических больных [19].
Показано, что некоторые антрациклиновые антибиотики, такие как эпирубицин и митоксантрон, в меньшей степени вызывают развитие кардиотоксичности по сравнению с доксорубицином [31].
По времени развития дисфункции миокарда ЛЖ при лечении антрациклинсодержащими противоопухолевыми препаратами у больных РМЖ различают острое и хроническое поражение миокарда [26,32]. Острая кардиотоксичность обычно проявляется в виде различных наджелудочковых нарушений ритма сердца, неспецифическими изменениями на ЭКГ (удлинение интервала QT и QT корригированный) и преходящей бессимптомной дисфункцией ЛЖ (снижение ФВ ЛЖ) [26]. Показано, что острая кардиотоксичность развивается менее чем в 1% случаев после инфузии химиопрепарата и обычно обратима. Хроническая кардиотоксчность может возникнуть в течение первого года после завершения противоопухолевого лечения (ранняя кардиотоксичность) или позже (поздняя кардиотоксичность) [19].
Предшествующей развитию хронической СН при проведении химиотерапии кардиотоксическими препаратами может быть период субклинического поражения миокарда ЛЖ, которая не проявляется симптомами СН и не выявляется с помощью традиционного определения ФВ ЛЖ по методу Simpson s biplane.
Таким образом, кардиотоксичность у больных РМЖ может варьировать от субклинической дисфункции миокарда ЛЖ до необратимой СН с фатальным исходом [26,33]. В связи с чем при проведении химиотерапии мониторирование структурно-функционального состояния ЛЖ и уровня АД у онкологических больных для выявления субклинической дисфункции миокарда ЛЖ и разработке мер по кардиопротекции является актуальным.
Профилактика развития кардиотоксичности при проведении химиотерапии
Выделяют первичную и вторичную профилактику дисфункции миокарда ЛЖ при лечении кардиотоксическими противоопухолевыми препаратами. Первичная профилактика включает в себя назначение кардиопротективной терапии онкологическим больным, у которых также имеются заболевания сердечно-сосудистой системы. Вторичная профилактика включает назначение кардиопротективных препаратов онкологическим больным, у которых были выявлены признаки субклинической кардиотоксичности (до развития симптомов СН) на фоне проведения химиотерапии [51].
Известно, что антрациклины используют железо для генерирования свободных радикалов, которые, в свою очередь, способствуют развитию кардиотоксичности. Дексрарозаксан (производный этилендиаминтетрауксусной кислоты) является хелатором железа, который снижает выработку свободных радикалов кислорода при одновременном использовании с антрациклинами [52]. Дексрарозаксан путем связывания с ферментом топоизомераза - IIР предотвращает образование комплекса антрациклиновый антибиотик - топоизомераза - IIр - ДНК, что и лежит в основе кардиопротективного действия этого препарата [53]. В метаанализе, проведенном Elvira C van Dal en с соавт., оценивали эффективность различных кардиопротективных препаратов у больных, ранее получавших лечение антрациклинами по поводу рака. Авторами было показано, что назначение дексрарозаксана у онкологических больных ассоциировалось со статистически значимым снижением риска развития СН [54]. В двух исследованиях у больных с РМЖ, получавших комбинированную химиотерапию с включением доксорубицина, авторы оценивали частоту развития кардиотоксичности при одновременном использовании дексрарозаксана и плацебо (комбинация ингибиторов АПФ и бета-адреноблокаторов; антагонисты альдостерона; блокаторов рецепторов ангиотензина II; бета-адреноблокаторы; статины). За признаки кардитоксичности принималось снижение ФВ ЛЖ 20% от исходного уровня; снижение ФВ ЛЖ 10% от исходного уровня и ниже нижней границы нормы, также развитие симптомов СН. Авторами было показано, что у больных, которые во время химиотерапии принимали дексрарозаксан, развилось значительно меньшая частота вышеописанных признаков кардиотоксичности, по сравнению с больными, которые получали плацебо. Также было показано, что даже после антрациклинсодержащей химиотерапии дексрарозаксан оказывал кардиопротективное действие [52].
В некоторых исследованиях в качестве кардиопротективных препаратов изучались бета-адреноблокаторы (Р-АБ). Так, в исследовании Avila M.S. с соавт. было показано, что назначение карведилола онкологическим больным, получавшим антрациклинсодержащую химиотерапию, приводит к достоверному уменьшению частоты диастолической дисфункции ЛЖ, также к снижению частоты повышения уровня тропонина I по сравнению с группой плацебо. Важно отметить, что между группами не было выявлено различий по таким параметрам как 10 % снижение ФВ ЛЖ и уровень BNP [55]. В исследовании Kazuaki Negishi с соавт. было показано, что у онкологических больных, получавших лечение антрациклинами, транстузумабом или их комбинацией, назначение препаратов из группы Р-АБ приводит к нормализации как ФВ ЛЖ, так и показателя глобальной продольной деформации (по данным двумерного режима СТЭ) [56]. Однако подтверждение данных о вторичной кардиопротекции препаратов из группы Р-АБ требуют проведения дальнейших работ. Ряд авторов в качестве профилактики развития кардиотоксичности онкологическим больным на фоне химиотерапии назначали ингибиторы АПФ. В исследовании Peter Georgakopoulos, включавшем 125 больных с ходжинскими и неходжкинскими лимфомами, получавшими антрациклиновые схемы лечения, не было выявлено статистически значимых различий в снижении ФВ ЛЖ между группами, получавших либо эналаприл, либо метопролол, либо плацебо. Средний срок наблюдения в данном исследовании составил 31 месяц [57]. Таким образом, из-за отсутствия убедительных данных клинических испытаний на сегодняшний день препараты из группы ингибиторы АПФ не рекомендуются в качестве первичной профилактики дисфункции миокарда ЛЖ больным, получавшим антрациклиновые схемы химиотерапии [51].
В исследовании PRADA (профилактика дисфункции миокарда ЛЖ при адъювантной химиотерапии РМЖ), включавшем 130 больных без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии, в качестве препаратов для профилактики развития дисфункции миокарда ЛЖ на фоне лечения антрациклинами изучались блокаторы рецепторов ангиотензина. Больные были разделены на 3 группы, получавшие кандесартан, метопролола сукцинат и плацебо на фоне химиотерапии соответственно. В качестве первичной точки использовали снижение ФВ ЛЖ по данным МРТ сердца. Клинически значимым считалось снижение от исходного уровня на 5% и более. После химиотерапии авторы отметили статистически значимые различия в снижении ФВ ЛЖ между группами, принимавшими кандесартан (ФВ ЛЖ снизилавсь на 0,8 %) и плацебо (ФВ ЛЖ снизился на 2,6 %). При сравнении группы, принимавшей метопролола сукцинат с группой плацебо не было выявлено статистически значимых различий. Авторы пришли к выводу, что кандесартан оказывает кардиопротективное действие у больных РМЖ, получавших адъювантную химиотерапию с включением антрациклинов с транстузумабом или без него [58].
Оценка систолической функции левого желудочка
У больных РМЖ с АГ и нормотензией показатели систолической функции миокарда ЛЖ как по данным 2D-, так и по данным 3D-ЭхоКГ исходно находились в пределах нормальных значений (таблица 3).
После химиотерапии у больных РМЖ как с АГ, так и с нормотензией по данным 2D-ЭхоКГ отмечалось статистически значимое увеличение КСО ЛЖ, снижение ФВ ЛЖ, однако, эти изменения находились в пределах нормальных значений функционального состояния ЛЖ. Только у 8 (7,0%) больных РМЖ было зарегистрировано снижение ФВ ЛЖ 10% от исходного уровня и составляло в среднем 52,8±0,5%. Из этих женщин у одной больной РМЖ была маскированная истинная АГ, в процессе химиотерапии у одной больной отмечалось прогрессирование АГ и у двух женщин на фоне лечения рака развилась гипотензия.
У больных РМЖ с маскированной истинной АГ, с прогрессированием и индуцированием АГ на фоне химиотерапии по данным 2D-ЭхоКГ также отмечалось снижение ФВ ЛЖ, однако, ее значения также оставались в пределах нормы (таблица 3).
После химиотерапии частота диагностического снижения ФВ ЛЖ ( 10% от исходного уровня) в 4 раза чаще выявлялось при применении 3D-ЭхоКГ (таблица 4) по сравнению с 2D-ЭхоКГ.
Следует подчеркнуть, что внутриоператорская вариабельность для определения ФВ ЛЖ по методу Simpson s biplane в данном исследовании составила 7-8%. Таким образом, учитывая внутриоператорскую воспроизводимость, 10 % снижение ФВ ЛЖ не является чувствительным методом для выявления субклинической кардиотоксичности.
Проведенный ROC-анализ у больных РМЖ в отношении выявления кардиотоксичности (по снижению показателя GLS 15% от исходного уровня) показал хорошую диагностическую ценность ФВ ЛЖ в трехмерном режиме по сравнению с двумерным (таблица 5), (рисунок 10;11).
Оценка кардиотоксичности у больных РМЖ с АГ и нормотензией в зависимости от кумулятивной дозы доксорубицина
Клиническая характеристика больных до лечения в зависимости от режима химиотерапии и исходного уровня АД представлена в таблице 20. Из представленных данных видно, что сравниваемые группы были сопоставимы по возрасту, количеству больных АГ, средним показателям АД (систолического и диастолического) и ЧСС.
До начала химиотерапии средние значения тропонина Т(в.ч.), NT-proBNP, ФВ ЛЖ, GLS, GCS, GRS в двумерном и трехмерном режимах СТЭ, а также показателя GAS в трехмерном режиме не различались в обеих группах больных (таблица 20). После химиотерапии в обеих группах отмечалось статистически значимое повышение средних значений биомаркеров повреждения миокарда (в.ч. тропонина Т и NT-proBNP), но более выраженное у больных с большей кумулятивной дозой доксорубицина: среднее содержание в.ч. тропонина Т было в 4,1 раза, а NT-proBNР– в 3,4 раза выше по сравнению с аналогичными показателями у больных с меньшей кумулятивной дозой доксорубицина.
У больных обеих групп после химиотерапии регистрировалось статистически значимое снижение ФВ ЛЖ, однако ее показатели оставались в пределах нормальных значений. Снижение ФВЛЖ на 10% и более от исходного наблюдалось в обеих группах, чаще у больных с большей кумулятивной дозой доксорубицина.
Среднее значение GLS в двумерном режиме исходно было в пределах нормальных значений в обеих группах. После химиотерапии в обеих группах отмечалось снижение этого показателя, степень снижения была более выраженной у больных с большей кумулятивной дозой доксорубицина: 16,8 ± 0,4% против 18,3 ± 0,3%, p 0,05 (таблица 21).
Частота диагностического снижения показателя GLS более чем на 15% от исходного уровня, характеризующая субклиническую кардиотоксичность, была существенно (в 2,0 раза) выше у больных с большей кумулятивной дозой доксорубицина: 42,5 и 21,6% больных соответственно, р 0,05 (таблица 21).
Показатели глобальной циркулярной и радиальной деформаций также снижались после антрациклинсодержащей химиотерапии в обеих группах.
Аналогичные результаты были получены по показателям GLS, GCS, GRS и GAS в трехмерном режиме СТЭ: после химиотерапии отмечалось снижение данных показателей в обеих группах, более выраженное у больных с большей кумулятивной дозой доксорубицина.
Исходно средние значения биомаркеров повреждения миокарда (в.ч. тропонин Т и NT-proBNP) у больных РМЖ с нормотензией и АГ были в пределах нормальных значений. После химиотерапии отмечалось повышение средних значений биомаркеров как у больных с нормотензией, так и с АГ, при этом у больных, получивших более высокую кумулятивную дозу доксорубицина, биомаркеры увеличились в большей степени по сравнению с аналогичными показателями у больных с меньшей кумулятивной дозой доксорубицина.
Что касается показателя GLS по данным СТЭ в двумерном режиме, то у больных АГ исходно он был ниже нормальных значений и ниже, чем у больных с нормотензией. После химиотерапии регистрировалось снижение показателя GLS у больных как с нормотензией, так и АГ, однако, у больных АГ степень снижения была существенно больше в группе больных, получивших высокую кумулятивную дозу доксорубицина по сравнению с больными, получивших меньшую кумулятивную дозу доксорубицина.
Проведен анализ динамики показателя GLS у больных РМЖ с нАГ и кАГ при применении высокой (320мг/м) и низкой (200 мг/м) кумулятивной дозы доксорубицина. После химиотерапии у больных РМЖ с нАГ степень снижения (%) показателя GLS была статистически значимо больше по сравнению со степенью снижения этого показателя у больных РМЖ с кАГ (29,8% против 13,8% соответственно) (рисунок 27). На меньшей дозе доксорубицина статистически значимых различий не получено, степень снижения GLS у больных РМЖ с нАГ составила -6,3%, а у больных с кАГ-10,9%.