Содержание к диссертации
Введение
1. Обзор литературы 11
1.1 Риск тромбоэмболических осложнений и их профилактика у пациентов с фибрилляцией и трепетанием предсердий 11
1.1.1 Стратификация риска 11
1.1.2 Профилактика тромбоэмболических осложнений 12
1.1.3 Стратификация риска геморрагических осложнений 17
1.2 Причины тромбообразования у больных с ФП и методы его выявления19
1.3 Электрическая кардиоверсия и схемы антикоагулянтной подготовки при ее проведении 22
1.4 Дабигатран и другие НОАК при электрической кардиоверсии 26
1.5 Заключение 36
2. Материалы и методы исследования 38
2.1 Критерии включения пациентов в исследование 38
2.2 Набор пациентов 39
2.3 Методы исследования 39
2.4 Дизайн исследования 41
2.5 Характеристика пациентов 47
2.6 Статистический анализ данных 62
3. Результаты 64
3.1 Оценка результатов через 7 суток после электрической кардиоверсии 65
3.2 Оценка результатов через 30 суток после электрической кардиоверсии 68
3.3 Оценка результатов через 1 год после электрической кардиоверсии 69
3.4 Оценка взаимосвязи между "малыми" кровотечениями и клиническими и демографическими показателями 75
3.5 Оценка приверженности лечению 78
4. Обсуждение 80
Заключение 90
Выводы 91
Практические рекомендации 93
Список литературы 94
- Профилактика тромбоэмболических осложнений
- Характеристика пациентов
- Оценка результатов через 7 суток после электрической кардиоверсии
- Оценка результатов через 1 год после электрической кардиоверсии
Введение к работе
Актуальность проблемы
Фибрилляция и трепетание предсердий (ФП и ТП) являются одними из самых распространенных нарушений ритма сердца. Распространенность фибрилляции предсердий в общей популяции составляет 1-2%, и повышается с возрастом - от <0,5% в возрасте 40-50 лет до 5-15% в возрасте 80 лет. У мужчин ФП развивается чаще, чем у женщин [Сулимов В.А. и соавт., 2012].
Актуальность проблемы фибрилляции предсердий обусловлена широкой распространенностью данной аритмии, а также связана с пятикратным повышением риска развития ишемического инсульта, трехкратным риском развития хронической сердечной недостаточности, повышением смертности. Кардиоэмболический инсульт, возникший у больных с фибрилляцией предсердий, протекает более тяжело и сопровождается более высокой инвалидизацией и летальностью, чем атеротромботический подтип инсульта [Дамулин И.В.. и соавт., 2015].
Фибрилляция и трепетание предсердий сопряжены с высоким риском тромбоэмболических осложнений, обусловленных формированием тромбов в ушке левого предсердия (ЛП). В связи с этим, важную роль в лечении ФП и ТП играет профилактика тромбоэмболических осложнений путём назначения антикоагулянтной терапии. В течение длительного времени для профилактики инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий использовался антагонист витамина К - варфарин. В настоящее время появились новые пероральные антикоагулянты, в том числе дабигатран, эффективность которых была доказана в больших рандомизированных контролируемых исследованиях [Connolly S.J. et al, 2009]. Они одобрены для профилактики кардиоэмболических событий у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. Согласно как российским, так и мировым рекомендациям по лечению пациентов с ФП [Сулимов В.А. и
соавт., 2012, Kirchhof P. et al, 2016], значимость антикоагулянтной терапии все возрастает и показания для ее назначения только расширяются.
Электрическая или медикаментозная кардиоверсия в отсутствии
антикоагулянтной терапии у 5-10% больных может приводить к развитию так
называемых "нормализационных" тромбоэмболий. Большинство
тромбоэмболических событий возникает в первые 7-10 дней после выполнения
кардиоверсии [Arias M.A. et al, 2012]. Поэтому всем пациентам с пароксизмом
ФП/ТП длительностью более 48 часов вне зависимости от тромбоэмболического
риска в настоящее время показано профилактическое назначение
антикоагулянтов до и после кардиоверсии. Обычно назначают варфарин, при этом международное нормализованное отношение (МНО) должно сохраняться в целевом диапазоне в течение трёх недель до кардиоверсии и минимум четырёх недель после неё. Для сокращения сроков подготовки к выполнению кардиоверсии используют ЧП-ЭХО-КГ. С появлением новых пероральных антикоагулянтов все чаще именно препараты данной группы используются для подготовки к электрической кардиоверсии.
Степень разработанности
Использование нового перорального антикоагулянта дабигатрана в качестве антикоагулянтной подготовки к электрической кардиоверсии целенаправленно не изучалось, а возможные короткие схемы антикоагулянтной терапии при подготовке к электрической кардиоверсии не указаны в существующих рекомендациях. В 2011 году был опубликован лишь ретроспективный анализ пациентов, участвовавших в исследовании RE-LY, которым выполняли электрическую кардиоверсию. Преимущество коротких курсов подготовки заключается в уменьшение сроков госпитализации и снижении экономических расходов. Требуется проведение дополнительных исследований, позволяющих эффективно и безопасно использовать прямой ингибитор тромбина дабигатрана этексилат при коротких схемах подготовки к плановой кардиоверсии.
Таким образом, эффективность и безопасность дабигатрана в
профилактике внутрипредсердного тромбоза при коротких курсах подготовки и проведении кардиоверсии является в настоящее время актуальной проблемой. А возможность сокращения времени до проведения кардиоверсии нуждается в дальнейшем изучении.
Цель исследования
Оценить эффективность и безопасность дабигатрана при подготовке к выполнению электрической кардиоверсии у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий.
Задачи исследования
-
Оценить эффективность дабигатрана в профилактике нормализационных тромбоэмболий в ближайшем периоде после выполнения кардиоверсии по сравнению с варфарином.
-
Оценить эффективность дабигатрана в профилактике тромбоэмболических осложнений в отдаленном периоде после выполнения кардиоверсии по сравнению с варфарином.
-
Оценить эффективность и безопасность дабигатрана в сравнении с ингибиторами Xa-фактора, в профилактике тромбоэмболических осложнений в ближайшем и отдаленном периоде после выполнения кардиоверсии.
-
Сравнить время подготовки к электрической кардиоверсии на фоне приема различных антикоагулянтных препаратов.
-
Оценить частоту геморрагических осложнений на фоне различных антикоагулянтных препаратов в ближайшем и отдаленном периоде после выполнения кардиоверсии.
Научная новизна
Учитывая фармакокинетические особенности дабигатрана с достижением максимальной концентрации препарата в плазме крови через 0,5-2 часа после перорального приема, нами впервые изучена возможность использования препарата для краткосрочной подготовки к электрической кардиоверсии.
Нами впервые проведено проспективное наблюдательное клиническое
исследование прямого ингибитора тромбина дабигатрана для подготовки и
проведения электрической кардиоверсии у больных с неклапанной
фибрилляцией предсердий в сравнении как с терапией варфарином, так и с ингибиторами Xa-фактора.
Всем больным для исключения внутрисердечного тромбоза перед проведением электрической кардиоверсии, вне зависимости от степени риска тромбоэмболических осложнений по шкале CHA2DS2-VASc, проведена ЧП-ЭХО-КГ с последующей оценкой эффективности дабигатрана в плане профилактики "нормализационных" тромбоэмболий.
Впервые показано, что прямой ингибитор тромбина дабигатран может быть использован для краткосрочной антикоагулянтной подготовки к электрической кардиоверсии, что позволяет сократить время госпитализации.
Теоретическая и практическая значимость работы
Учитывая высокую частоту проведения плановой электрической кардиоверсии для восстановления синусового ритма у пациентов с фибрилляцией предсердий, необходимы схемы упрощающие и ускоряющие выполнение данной процедуры. Продемонстрированная в нашей работе эффективность и безопасность дабигатрана при подготовке и выполнении электрической кардиоверсии оправдывает использование такой схемы профилактики системных тромбоэмболий в клинической практике. Применение дабигатрана для краткосрочной подготовки к кардиоверсии позволяет избежать частого контроля показателей свёртывающей системы крови, сократить число геморрагических осложнений, уменьшить продолжительность госпитализации, а следовательно, и снизить экономические расходы.
Основные положения, выносимые на защиту
1. При проведении плановой электрической кардиоверсии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий пероральный антикоагулянт из группы прямых ингибиторов тромбина дабигатран, не менее эффективен, чем варфарин
для профилактики тромбоэмболических осложнений как в ранние, так и в отдаленные сроки.
-
При проведении плановой электрической кардиоверсии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий дабигатран более безопасен, чем варфарин по частоте геморрагических осложнений.
-
Короткие схемы антикоагулянтной терапии с применением дабигатрана позволяют добиться столь же эффективной и безопасной профилактики тромбоэмболических осложнений после кардиоверсии, как и стандартная 4-недельная терапия варфарином вне зависимости от риска тромбоэмболических осложнений.
Степень достоверности и апробация результатов
Научные положения, описанные данные, выводы и рекомендации, сформулированные в работе, основаны на достаточном фактическом материале: обследовано 179 пациентов с длительностью эпизода ФП или ТП более 48 часов, имеющих по шкале CHA2DS2-VASc 1 балла, которым планировалось проведение электрической кардиоверсии. При статистическом анализе использованы адекватные задачам исследования методы статистической обработки данных. Апробация работы состоялась 29 сентября 2017 г. на научно-методическом заседании кафедры профилактической и неотложной кардиологии лечебного факультета ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).
Личный вклад автора
Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, статистической обработке, анализе и обобщении полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их теоретической и клинической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику.
Внедрение результатов исследования в практику
Данная схема профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с неклапанной фибрилляцией и трепетанием предсердий при подготовке и выполнении электрической кардиоверсии с использованием дабигатрана использована в клинической практике в Университетской клинической больнице №1 ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.05 — «кардиология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно — пунктам паспорта кардиологии 4, 7, 14.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ в журналах, рекомендованных ВАК Российской Федерации.
Объем и структура диссертации
Профилактика тромбоэмболических осложнений
Многочисленные исследования доказали эффективность антикоагулянтной терапии в профилактике тромбоэмболических осложнений у больных с ФП. В мета-анализе [58] снижение относительного риска на фоне приема антагонистов витамина К было весьма значительным и составило 64%, что соответствует снижению абсолютного ежегодного риска инсультов от всех причин на 2,7%.
Прямое сравнение между приемом антагонистов витамина К (АВК) и аспирином было проведено в девяти исследованиях, показавших, что АВК значительно эффективнее, с сокращением относительного риска неблагоприятного исхода на 39%. Бирмингемское исследование по ведению пожилых пациентов с ФП показало, что антагонисты витамина К (при достижении целевого МНО от 2,0-3,0) были на 52% лучше аспирина в дозе 75 мг/сут в снижении первичной конечной точки - фатальных или инвалидизирующих инсультов (ишемических или геморрагических), внутричерепных кровоизлияний или клинически значимых артериальных эмболий, при этом не была выявлена разница в риске большого кровотечения между варфарином и аспирином [86]. В исследовании ACTIVE W, антикоагулянтная терапия была эффективнее комбинации клопидогреля с аспирином (сокращение относительного риска на 40%, 95% ДИ 18-56), без разницы в частоте кровотечений между тактиками лечения [32].
Убедительных доказательств эффективности и безопасности антитромбоцитарной терапии, в частности ацетилсалициловой кислоты, в сравнении с антикоагулянтной терапией также не получено в других исследованиях [77,96,94]. Комбинация аспирин-клопидогрель имеет чуть большую эффективность, однако, это достигается за счет увеличения риска больших кровотечений [34].
Несколько новых антикоагулянтных препаратов, разработанных для профилактики инсульта при ФП, представлены в двух классах: пероральные прямые ингибиторы тромбина (дабигатрана этексилат), и пероральные ингибиторы фактора свертывания Ха (ривароксабан, апиксабан).
Дабигатрана этексилат является низкомолекулярным, не обладающим фармакологической активностью предшественником активной формы дабигатрана. После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро всасывается в ЖКТ и путем гидролиза, катализируемого эстеразами, в печени и плазме крови превращается в дабигатран. Дабигатран является сильным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина и основным активным веществом в плазме крови. После перорального применения дабигатрана этексилата отмечается быстрое дозозависимое увеличение его концентрации в плазме крови и AUC. Сmах дабигатрана этексилата достигается в течение 0,5–2 ч.
Ривароксабан — высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь. Активация фактора X с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Абсолютная биодоступность ривароксабана после приема в дозе 10 мг высокая (80–100%). Ривароксабан быстро всасывается и Cmax достигается через 2–4 ч после приема таблетки.
Апиксабан представляет собой мощный прямой ингибитор Xa-фактора, обратимо и селективно блокирующий активный центр фермента. Апиксабан ингибирует свободный и связанный Xa-фактора, а также активность протромбиназы. Абсолютная биодоступность апиксабана достигает 50% при его применении в дозах до 10 мг. Апиксабан быстро всасывается из ЖКТ, Cmax достигается в течение 3–4 ч после перорального приема.
В рандомизированное исследование Randomized Evaluation of Longerm anticoagulant therapY with dabigatran etexilate (RE-LY ) [33] были включены 18113 пациентов с неклапанной ФП, у которых имелся, по крайней мере, один дополнительный фактор риска инсульта (инсульт, транзиторная ишемическая атака или системная эмболия в анамнезе, фракция выброса левого желудочка 40% или застойная сердечная недостаточность II–IV функционального класса по NYHA в течение последних 6 месяцев, артериальная гипертония, возраст 75 лет или возраст 65–74 года в сочетании с сахарным диабетом или коронарной болезнью сердца). Пациенты двух основных групп получали дабигатран в дозах 110 или 150 мг два раза в день, а пациенты контрольной группы — варфарин, дозу которого подбирали на основании МНО (целевой диапазон 2,0–3,0). В течение 2 лет (медиана длительности наблюдения) частота инсульта (ишемического или геморрагического) и системных тромбоэмболий при лечении дабигатраном в дозе 150 мг два раза в день была меньше на 35% (p 0,001; относительный риск [ОР] 0,66; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,52–0,81). В дозе 110 мг два раза в день дабигатран не уступал варфарину по эффективности в профилактике инсульта и системных тромбоэмболий (ОР 0,90; 95% ДИ 0,74– 1,10). Применение дабигатрана в дозе 150 мг два раза в день привело также к значимому снижению частоты как геморрагического (p 0,001), так и ишемического (р=0,03) инсульта, в то время как при назначении препарата в меньшей дозе было отмечено статистически значимое снижение риска больших кровотечений (p 0,001). Кроме того, лечение дабигатраном в дозе 150 мг два раза в день ассоциировалось со значимым снижением сердечно-сосудистой смертности и тенденцией к снижению общей смертности на 12% (р=0,051). Таким образом, дабигатран в дозе 110 мг дважды в день не уступал антагонистам витамина К по эффективности предотвращения инсульта и системных эмболий при более низкой частоте кровотечений, а дабигатран в дозе 150 мг дважды в день показал более низкий уровень инсульта и системной эмболии, по сравнению с АВК, при сравнимой частоте больших кровотечений. В исследовании RE-LY ABLE при длительном лечении частота инсульта и системных эмболий на фоне терапии дабигатраном оставалась низкой и сопоставимой с таковой в первичном исследовании [35].
Поэтому пациентам с 1 баллов по шкале CHA2DS2-VASc рекомендована для профилактики тромбоэмболических осложнений пероральная антикоагулянтная терапия антагонистами витамина К (при целевом МНО 2,0-3,0, находящемся в терапевтическом диапазоне более, чем 70% времени) или новыми пероральными антикоагулянтами [117].
Результаты исследования ROCKET AF [101] продемонстрировали, что ингибитор Xa фактора ривароксабан не уступал варфарину по эффективности в профилактике инсульта и системных тромбоэмболических осложнений при сопоставимой частоте больших кровотечений и нежелательных явлений. Относительный риск геморрагического инсульта и смертельных кровотечений в группе ривароксабана был значимо ниже по сравнению с группой варфарина. Однако при применении ривароксабана риск желудочно-кишечного кровотечения был выше по сравнению с варфарином.
В двойном слепом рандомизированном исследовании ARISTOTLE [53] ингибитор Xa фактора апиксабан продемонстрировал более высокую эффективность и безопасность в сравнении с варфарином у пациентов c неклапанной ФП. Частота основных исходов (инсульт или системная тромбоэмболия) составила 1,6% в год в группе варфарина против 1,27% в год в группе aпиксабанa: снижение относительного риска (ОР) на 21% по сравнению с варфарином (p=0,01). Частота больших кровотечений была 3,09% в год на фоне лечения варфарином и 2,13% при назначении aпиксабана: снижение ОР по сравнению с варфарином составило 31% (р 0,001) со статистически значимым снижением на 50% внутричерепных (р 0,001) кровотечений в группе апиксабана. Также не отмечено увеличения риска желудочно-кишечных кровотечений при применении апиксабана по сравнению с варфарином.
Однако остаётся ряд ситуаций, когда терапия варфарином остается предпочтительной [2]. В первую очередь нужно отметить, что НОАК зарегистрированы к применению при фибрилляции предсердий неклапанной этиологии. При клапанной ФП, под которой в последних рекомендациях ESC подразумевается фибрилляция предсердий при выраженных митральных пороках (преимущественно, при митральном стенозе) и при протезированных клапанах сердца [26], по-прежнему показан приём варфарина под контролем МНО. Другим показанием к приёму варфарина являются собственно протезированные клапаны сердца. Применение НОАК у таких пациентов может быть небезопасным. В частности, исследование дабигатрана у пациентов с механическими протезами клапанов сердца (исследование RE-ALIGN) было приостановлено досрочно в связи с более высокой частотой тромбоэмболических осложнений и больших кровотечений, по сравнению с терапией варфарином в обоих группах пациентов (начало терапии сразу после имплантации клапана и через 3 месяца после операции) [40]. Приводятся сообщения о развитии тромбов на протезированном клапане сразу после перехода с варфарина на дабигатран. Это небольшое исследование, хотя не является окончательным, предполагает, что дабигатран не является эффективным для пациентов с механическими протезами клапанов сердца. Терапия варфарином показана в течение 3 месяцев после установки биопротеза аортального клапана и на протяжении всей жизни после установки механических протезов.
Характеристика пациентов
В исследовании приняли участие как пациенты с эпизодом ФП/ТП длительностью менее 1 месяца (варфарин - 28 пациентов (54,9%), дабигатран - 38 пациентов (64,4%), ривароксабан - 17 пациентов (50,0%), апиксабан 22 пациента (73,0%), так и с длительностью более 6 месяцев (варфарин - 9 чел. (17,6%), дабигатран - 6 чел. (10,2%), ривароксабан - 6 чел (17,6%), апиксабан 3 чел. (10,0%) (рис.5).
Все группы достоверно не различались по риску тромбоэмболических осложнений, рассчитанному по шкале CHA2DS2-VASc: в группе варфарина 3,2±1,7 балла, в группе дабигатрана 3,1±0,8 (p=0,79), в группе ривароксабана 2,7±1,2 (р=0,37), в группе апиксабана 3,5±2,0 (p=0,60).
В всех группах большинство пациентов было со средних риском тромбоэмболических осложнений (2-5 баллов по шкале CHA2DS2-VASc). В группы варфарина и дабигатрана было включено по 9 пациентов с низким риском тромбоэмболических осложнений (1 балл по шкале CHA2DS2-VASc), в группу ривароксабана - 6 пациентов, в группу апиксабан - 5 пациентов. Больных с очень высоким риском тромбоэмболических осложнений ( 6 баллов по шкале CHA2DS2-VASc) оказалось 4 в группе варфарина, 6 в группе дабигатрана, 4 в группе апиксабана. В группу ривароксабана не было включено ни одного больного с очень высоким риском тромбоэмболических осложнений (рис. 6,7).
Хотя достоверных различий среди групп в сравнении с варфарином и не было выявлено, однако, отмечается тенденция к более высокому риску тромбоэмболических осложнений в группе апиксабана и к меньшему риску в группе ривароксабана.
Группы также достоверно не различались по риску геморрагических осложнений, рассчитанному по шкале HAS-BLED, в группах варфарина, ривароксабана и апиксабана в сравнении с группой дабигатрана.
Соотношение фоновых и сопутствующих заболеваний представлены в таблицах 4 и 5.
Среди значимых сопутствующих заболеваний чаще всего встречалась гипертоническая болезнь у 44 пациентов (86,3%) в группе варфарина, 56 пациентов (94,9%) в группе дабигатрана, 31 пациента (91,2%) в группе ривароксабана, 26 пациентов (86,7%) в группе апиксабана. Во всех группах были пациенты с ИБС (15 в группе варфарина, 13 в группе дабигатрана, 4 в группе ривароксабана, 6 в группе апиксабана). Среди них 10, 6, 4 и 1 пациентов, соответственно, переносили в прошлом инфаркт миокарда. Приблизительно пятая часть всех пациентов в группах варфарина, дабигатрана и апиксабана имели сахарный диабет. В группе ривароксабана лишь 11,8% пациентов было с диагностированным сахарным диабетом. 5 пациентов из группы варфарина, 7 пациентов из группы дабигатрана, 2 пациента из группы ривароксабана и 5 из группы апиксабана ранее переносили транзиторную ишемическую атаку и/или ишемический инсульт. Все группы достоверно не различались по частоте ИБС, перенесенного инфаркта миокарда, ишемического инсульта, наличия гипертонической болезни, сахарного диабета (рис.8). Отмечается достоверное различие лишь по частоте хронической сердечной недостаточности, которая почти в два раза чаще встречалась в группе варфарина в сравнении со всеми новыми пероральными антикоагулянтами.
Также в исследование были включены пациенты с другими сердечно сосудистыми заболеваниями: дегенеративный стеноз устья аорты средней степени тяжести (2 пациента в группах варфарина и апиксабана, по 1 пациенту в группах дабигатрана и ривароксабана). По 3 пациента в группах варфарина и дабигатрана, 2 в группе апиксабана и 1 в группе ривароксабана имели синдром слабости синусового узла с имплантированным постоянным ЭКС. В группе варфарина также был один пациент с имплантированным ЭКС по поводу полной АВ-блокады, а в группе дабигатрана 1 пациент с имплантированным кардиовертером дефибриллятором. В группах варфарина и апиксабана по одному пациенту ранее переносили РЧА устьев легочных вен. В группу варфарина включены 2 пациента с дилятационной кардиомиопатией, 2 пациента с гипертрофической кардиомиопатией и 1 с рестриктивной кардиомиопатией. Также 2 пациента с дилятационной кардиомиопатией были включены в группу апиксабана. В группах варфарина, дабигатрана были по 2 пациента, и один в группе ривароксабана, с доказанным синдромом обструктивного апноэ сна.
Среди лабораторных показателей пациенты достоверно не отличались по уровню исходного гемоглобина в каждой группе. Средняя скорость клубочковой фильтрации, рассчитанная по формуле CKD-EPI, составила в группе варфарина 66,0±19,0, в группе дабигатрана 70,3±16,5 (p=0,40), в группе ривароксабана 68,9±15,1 (p=0,68), в группе апиксабана 66,0±22,9 (p=0,31). Пациенты с IV и V стадиями хронической болезни почек (СКФ менее 30 мл/мин/1,73м2) исключались из исследования. В группу варфарина было включено 7 пациентов с ХБП IIIb стадии (СКФ 30-44 мл/мин/1,73м2) и 12 пациентов с ХБП IIIа стадии (СКФ 45-49 мл/мин/1,73м2), в группу дабигатрана - 3 и 10 пациентов, в группу ривароксабана 3 и 5 пациентов, в группу апиксабана - 5 и 8 пациентов, соответственно. (рис.9,10). Таким образом, достоверных различий по скорости клубочковой фильтрации в группах не отмечалось, однако в группе апиксабана в сравнении с группой дабигатрана у пациентов отмечалось тенденция к меньшей СКФ.
Группы варфарина и дабигатрана достоверно различались по срокам подготовки к электрической кардиоверсии после проведения чреспищеводной ЭХО-КГ: в среднем 4,8 суток в группе варфарина и 1,4 суток в группе дабигатрана (p=0,001). В группе варфарина до достижения целевых значений МНО больные получали низкомолекулярные гепарины в лечебной дозе. В группе ривароксабана срок подготовки к кардиоверсии составил 1,7 суток, в группе апиксабана - 1,4 суток. Достоверных различий не было в сравнении с группой дабигатрана (рис.11).
Всем пациентам проводили трансторакальное ЭХО-КГ, среди основных измеренных показателей (КДР ЛЖ, ФВ ЛЖ, КСР ЛП, объем ЛП) также не было установлено достоверных различий.
Проводимая терапия участников исследования, в том числе антиаритмическая, представлена в таблицах 6 и 7.
Для профилактики рецидивов ФП и ТП у пациентов использовали антиаритмические препараты IC класса (аллапинин, пропафенон), III класса (амиодарон, соталол). Помимо этого, пациенты получали -адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, либо блокаторы рецепторов ангиотензина, блокаторы кальциевых каналов, петлевые диуретики, ингибиторы ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-СоА редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы), заместительную терапию гормонами щитовидной железы. Как видно из таблиц 6 и 7, значимых различий между группами по различным видам сопутствующей терапии установлено не было.
Оценка результатов через 7 суток после электрической кардиоверсии
Через 7 суток после проведения электрической кардиоверсии проводилась первичная оценка результатов. Все пациенты, принявшие участие в исследовании продолжали прием варфарина, дабигатрана, ривароксабана и апиксабана. До достижения целевого значения МНО была использована стандартная схема совместного применения варфарина и низкомолекулярного гепарина. Средняя длительность достижения целевого значения МНО, и соответственно, параллельного назначения низкомолекулярных гепаринов составила 5,3±0,7 суток.
Ни у одного из пациентов из групп варфарина, дабигатрана и апиксабана не было отмечено развитие инсульта и/или системных эмболий, инфаркта миокарда и других значимых событий, повлиявших на эффективность.
В группе ривароксабана у пациентки 65 лет на третьи сутки после проведения электрической кардиоверсии было отмечено развитие острого коронарного синдрома с подъемом сегмента ST.
Клинический пример 2
Больная П., 65 лет, госпитализирована в УКБ №1 Первого МГМУ им.Сеченова 28.04.2016 бригадой СМП с очередным эпизодом фибрилляции предсердий. Из анамнеза известно, что больная длительно страдает гипертонической болезнью с максимальным подъемом АД 200/100 мм рт. ст.
ОНМК, стенокардию, наличие сахарного диабета отрицает. С 2010 года пароксизмальная форма фибрилляции предсердий, пароксизмы рецидивируют 1 раз в полгода. Также около 8 лет назад диагностирован первичный гипотиреоз, аутоиммунный тиреоидит, правосторонний узловой зоб, проводилась заместительная терапия левотироксином 100 мкг. В 2013 году амбулаторно проводилась нагрузочная проба, тест был расценен как сомнительный (депрессия сегмента ST до 0,5-1 мм, локализация не указана), толерантность к физической нагрузке низкая, однако со слов пациентки, физически нагрузки переносит удовлетворительно, ангинозные приступы не возникали. По результатам Эхо-КГ признаки гипертрофии миокарда ЛЖ, расширение обоих предсердий, патологии клапанного аппарата и зон асинергии не выявлено, ФВЛЖ 55%. Постоянно принимала хинаприл 40 мг/сут, индапамид 2,5 мг/сут, метопролола тартрат 25 мг/сут, розувастатин 20 мг/сут, пропафенон 300 мг/сут.
При поступлении на ЭКГ – фибрилляция предсердий с ЧСС 83 в минуту, без острых очаговых изменений. Расчетная СКФ составила 65 мл/мин/1,73м2 по формуле CKD-EPI. Учитывая неуточненную давность эпизода фибрилляции предсердий (около 7 суток), отсутствие антикоагулянтной терапии, пациентке выполнена чреспищеводная ЭХО-КГ и исключен внутрисердечный тромбоз. В связи с высоким риском тромбоэмболических осложнений (3 балла по шкале CHA2DS2-VASc), начата антикоагулянтная терапия (ривароксабан 20 мг/сут). Риск кровотечений по шкале HAS-BLED составлял 1 балл. 04.05.2016 проведена электрическая кардиоверсия с восстановлением синусового ритма.
07.05.2016, на третьи сутки после электрической кардиоверсии, у пациентки развился затяжной ангинозный приступ, сопровождавшийся острой левожелудочковой недостаточностью и отрицательной динамикой на ЭКГ в виде подъема ST I, aVL до 5 мм, V5-V6 до 2 мм с реципрокными изменениями (депрессия ST в II, III, aVF, V1-V3). Пациентке была экстренно выполнена коронароангография, при которой был выявлен тромбоз дистального отдела ПМЖА, проведена реканализация и баллонная ангиопластика передней межжелудочковой артерии. Учитывая клиническую картину, данные ЭКГ, повышение уровня тропонина до 1,5 нг/мл у больной был диагностирован инфаркт миокарда передне-боковой стенки левого желудочка с Q-зубцом.
В связи с развитием инфаркта миокарда прием ривароксабана был прекращен и начата тройная антитромботическая терапия (АСК+клопидогрель+эноксапарин в лечебной дозировке с дальнейшим переходом на варфарин). На фоне проводимой терапии состояние с положительной динамикой, ангинозные боли не рецидивировали, явления левожелудочковой недостаточности купированы, гемодинамика оставалась стабильной. В дальнейшем пациентка была выписана из стационара и продолжала наблюдение в рамках исследования. Состояние ее оставалось стабильным нарушения ритма сердца не рецидивировали, тромбоэмболических и геморрагических событий отмечено не было.
В первые 7 суток наблюдения не было отмечено развития "крупных" кровотечений. Отмечалось два "малых" кровотечения в группе варфарина, которые не требовали отмены препарата. У одного из пациентов рецидивировали носовые кровотечения на фоне передозировки варфарина (максимальное МНО 4,5), пациент был осмотрен отоларингологом, после чего больной продолжил прием препарата. У второго пациента развилось геморроидальное кровотечение, больной осмотрен хирургом, даны соответствующие рекомендации, прием препарата также был продолжен. В группе дабигатрана было отмечено одно "малое" кровотечение, у пациентки 69 лет на вторые сутки приема дабигатрана было отмечено развитие макрогематурии, не сопровождавшееся значительным снижением уровня гемоглобина. Однако исследуемый препарат был временно отменен и пациентка переведена на терапию низкомолекулярными гепаринами на время дообследования. В группе ривароксабана у одного пациента 56 лет развилось выраженное носовое кровотечение, потребовавшее осмотра отоларингологом, проведения передней тампонады, после чего прием ривароксабана был продолжен. В группе апиксабана "малых" кровотечений в первые 7 суток отмечено не было. Характеристики пациентов приведены в таблице 8.
Оценка результатов через 1 год после электрической кардиоверсии
При оценке конечных точек по эффективности (смерть от всех причин, сердечно-сосудистая смертность, частота развития инфаркта миокарда, инсульта и/или системных эмболий) через год наблюдения выявлено, что в группах варфарина, дабигатрана и апиксабана данных исходов не возникало. В группе ривароксабана, как уже было сказано, отмечено развитие инфаркта миокарда на 3-и сутки после проведения электрической кардиоверсии.
Конечными точками по безопасности различных режимов антикоагулянтной терапии были внутричерепные кровоизлияния, "большие" и "малые" геморрагические осложнения.
В течение года наблюдения у двух пациентов из группы варфарина (3,9%), одного из группы дабигатрана (1,7%), двух из группы ривароксабана (5,9%) произошли "большие" геморрагические события. Достоверных различий по частоте "больших" кровотечений в течение года наблюдения не было выявлено в группе дабигатрана по сравнению с группами варфарина (p=0,48) и ривароксабана (p=0,27) (рис.13). В группе апиксабана "больших" кровотечений отмечено не было.
Характеристика пациентов, у которых произошли "большие" геморрагические события, приведена в таблице 9. Почти все "большие" кровотечения представляли собой нефатальные желудочно-кишечные кровотечения со снижение уровня гемоглобина более, чем на 50 г/л и в двух случаях требовавшие переливание эритроцитарной взвеси, а также был отмечен один случай значимого маточного кровотечения. Ни одного случая внутричерепного кровоизлияния зарегистрировано не было.
Клинический пример 3
Больной Р., 73 лет, госпитализирован в клинику кардиологии УКБ №1 Первого МГМУ им.Сеченова с явлениями декомпенсации хронической сердечной недостаточности на фоне затяжного эпизода фибрилляции предсердий (около 2 месяцев). Из анамнеза известно, что длительно страдает гипертонической болезнью, около 14 лет пароксизмальная форма фибрилляции предсердий, ранее пароксизмы редкие, отмечает учащение в течение последних 2-х лет. Ранее адекватной антиаритмической терапии и антикоагулянтной терапии не получал. В 2011 году по поводу СССУ и преходящей АВ-блокады 2 степени имплантирован постоянный двухкамерный ЭКС. В 2013 году перенес ОНМК по ишемическому типу. В течение последних 2-х лет отмечаются явления хронической сердечной недостаточности (одышка при физической нагрузке, отеки нижних конечностей). При поступлении на ЭКГ фибрилляция предсердий с ЧСС 82 в минуту, без острых очаговых изменений. Расчетная СКФ составила 75 мл/мин/1,73м2 по формуле CKD EPI. Пациенту исключен внутрисердечный тромбоз при чреспищеводной ЭХО-КГ.
В связи с высоким риском тромбоэмболических осложнений (5 баллов по шкале CHA2DS2-VASc), начата антикоагулянтная терапия варфарином 5 мг/сут и параллельным назначением эноксапарина до достижения целевых значений МНО и через двое суток проведена электрическая кардиоверсия с восстановлением синусового ритма. Риск кровотечений по шкале HAS-BLED составлял 2 балла, язвенную болезнь пациент отрицал. В дальнейшем пациент постоянно принимал варфарин, однако контроль МНО осуществлял редко, проводились разъяснительные беседы, корректировка дозы при личном визите через 7 и 30 суток наблюдения и затем при телефонном контакте. Через 9 месяцев после наблюдения у пациента наросла резкая слабость, отмечал появление черного стула, был госпитализирован в одну из городских больниц. Согласно медицинской документации, при обследовании было обнаружено состоявшееся кровотечение из язвы желудка со значимым снижением уровня Hgb до 67 г/л, что потребовало переливание 2 доз эритроцитарной взвеси, значение МНО при поступлении неизвестно. В дальнейшем на фоне проведенной терапии состояние пациента стабилизировалось, кровотечение не рецидивировало, через 2 недели, после контрольной эзофагогастродуоденоскопии было принято решение о возобновлении антикоагулянтной терапии препаратом из группы новых пероральных антикоагулянтов (апиксабан в дозе 5 мг 2 раза в сутки).
В течение года наблюдения "малые" кровотечения наблюдались у 9 пациентов из группы варфарина, у 3 из группы дабигатрана, у 5 из группы ривароксабана и у 2 из группы апиксабана. У большинства пациентов из группы варфарина отмечались носовые, десневые кровотечения, спонтанное появление гематом на коже, также у одной из пациенток отмечались метроррагии, у одного больного - геморроидальные кровотечения. В группе дабигатрана у пациентов отмечалось развитие макрогематурии, носовых и геморроидальных кровотечений. В группе ривароксабана отмечалось развитие носовых кровотечений, геморроидальных и у одного пациента гемартроз травматического генеза. В группе апиксабана встречались развитие носовых кровотечений и эпизод кровоизлияния в конъюнктиву глаза.
Таким образом, частота "малых" геморрагических осложнений в течение года наблюдения была достоверно меньше в группе дабигатрана 5,1% (3 чел.) по сравнению с группой варфарина 17,6% (9 чел.), ОШ 0,25 (95% ДИ 0,06-0,98). (p=0,035). Достоверных различий по частоте "малых" геморрагических осложнений в течение года наблюдения не было выявлено в группе дабигатрана 5,1% (3 чел.) по сравнению с группой ривароксабана 14,7% (5 чел.), ОШ 0,31 (95% ДИ 0,07-1,39) (p=0,11) и по сравнению с группой апиксабана 6,6% (2 чел.) ОШ 0,75 (95% ДИ 0,12-4,75) (p=0,76) (рис.14).
Частота всех кровотечений в группе варфарина составила 21,5% (11 человек), в группе дабигатрана - 8,5% (5 человек), в группе ривароксабана - 20,5% (7 человек), в группе апиксабана - 6,7% (2 человека). Достоверной статистической разницы не было выявлено ни в одной из групп в сравнении с дабигатраном. Отношение шансов в группе дабигатрана в сравнении с группой варфарина составило 0,33 (95% ДИ 0,10-1,04) (p=0,06), в сравнении с группой ривароксабана -0,26 (95% ДИ 0,05-1,26) (p=0,07), с группой апиксабана - 0,94 (95% ДИ 0,32-2,73) (p=0,91) (рис.15).