Эффективность и безопасность инвазивной стратегии ведения пациентов пожилого и старческого возраста с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST Кочергина Анастасия Михайловна

Содержание к диссертации

Введение

ГЛАВА 1 Обзор литературы 12

1.1 Глобальная тенденция к увеличению продолжительности жизни и ее значение в эпидемиологии острого коронарного синдрома. 12

1.2 Мировой опыт реперфузии при ИМпST для пациентов старших возрастных групп. Доказательная база первичного ЧКВ у лиц пожилого возраста 14

1.3 Ведение пациентов с ИМпST старших возрастных групп в Российской Федерации 17

1.4 Факторы, ограничивающие выполнение первичных ЧКВ у пациентов пожилого и старческого возраста 20

ГЛАВА 2 Материал и методы исследования 31

2.1 Общая клиническая характеристика больных и распределение их по группам 31

2.2 Методы исследования 3 8

2.2.1 Лабораторные методы обследования 39

2.2.2 Инструментальные методы обследования 41

2.3 Статистическая обработка материала 42

ГЛАВА 3 Результаты исследования и обсуждение 44

3.1 Сравнительная клинико-анамнестическая характеристика пациентов с острым инфарктом миокарда в зависимости от возраста 44

3.2 Особенности течения госпитального периода ИМ у пациентов различных возрастных групп 48

3.3 Подходы к реваскуляризации миокарда в госпитальном периоде в различных возрастных группах и факторы, оказывающие влияние на выбор тактики 54

3.4 Эффективность пЧКВ в группах различного возраста 61

3.5 Безопасность первичного чрескожного коронарного вмешательства (с позиции геморрагических осложнений) в группах больных ИМпST разного возраста 63

3.6 Выполнение этапной реваскуляризации миокарда у пациентов с ИМпST разного возраста и годовой исход заболевания 72

3.7 Выявление факторов, влияющих на выбор тактики ведения пациента острым инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST и определение факторов, влияющих на ранние и отдаленные результаты 80

3.8 Распространенность и клиническая значимость полиморфизма гена CYP2C19 у пациентов с острым ИМ в г. Кемерово 89

Заключение 93

Ограничения исследования 98

Выводы 99

Практические рекомендации 101

Список сокращений 102

Список литературы

• Мировой опыт реперфузии при ИМпST для пациентов старших возрастных групп. Доказательная база первичного ЧКВ у лиц пожилого возраста
• Инструментальные методы обследования
• Подходы к реваскуляризации миокарда в госпитальном периоде в различных возрастных группах и факторы, оказывающие влияние на выбор тактики
• Выявление факторов, влияющих на выбор тактики ведения пациента острым инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST и определение факторов, влияющих на ранние и отдаленные результаты

Введение к работе

Актуальность темы исследования

Проблема глобального старения населения Земли широко обсуждается научным сообществом с самых разнообразных позиций. По оценкам экспертов ООН, в 2010-2015 годах ожидаемую продолжительность жизни для обоих полов 70 лет и более будут иметь 57% населения мира [World Population Ageing, 2013; Бойцов С.А., 2014].

Проблема доступности высокотехнологичной медицинской помощи пожилым пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями становится все более актуальной. По данным экспертов ВОЗ количество смертельных случаев вследствие кардиоваскулярной патологии увеличится на 120% для женщин и 137% для мужчин в течение следующих двух десятилетий, преимущественно за счет лиц старших возрастных групп [Lazzeri C., 2013].

Несмотря на прочную доказательную базу приоритетности первичного чрескожного коронарного вмешательства (пЧКВ) при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST), в настоящее время не решен вопрос об эффективности и безопасности данного подхода для пациентов пожилого и старческого возраста [Бокерия Л.А., 2010; Чазов Е.И., 2012; Steg G., 2015]. Имеются данные о повышенном риске у пожилых пациентов геморрагических осложнений [Gnreux P., 2015]. Открытым остается вопрос прогнозирования риска подобных осложнений, особенно у пожилых пациентов [Mehran R., 2011; Choi J. H., 2013; Abu-Assi E., 2014].

Имеются исследования, показывающие не только безопасность пЧКВ у пожилых больных, но и значимо более высокую её эффективность в сравнении с более молодыми пациентами [Mohar D.S., 2015; Rodriguez-Leor O., 2014; Toleva O., 2015]. По данным регистровых исследований, пожилые пациенты значимо реже подвергаются пЧКВ, что, в свою очередь, ведет к недостаточному пониманию эффективности и безопасности метода для таких пациентов [Эрлих А. Д., 2013; Ощепкова Е.В., 2014; Chung S.C., 2014; Forman D. E., 2011]. Согласно данным ряда исследований, выявление у пациентов с ИМпST «медленных» аллелей гена CYP2C19 ассоциировано с замедленным и неполным ответом на прием клопидогреля и значимо более высокой частотой

тромбозов стента и опосредованной ими летальностью [Шульман В.А., 2014; Лифшиц Г.И., 2015].

Наконец, в настоящее время нет доказательной базы в отношении
оптимальных подходов к выполнению второго этапа коронарной

реваскуляризации и ее сроков у пациентов с ИМпST в зависимости от возраста. В современных клинических рекомендациях этот вопрос не освещен [Toleva O., 2015].

Степень научной разработанности темы исследования

Отечественным кардиологам Чазову Е.И. и Руде М.Я. (1976)
принадлежит лидерство в области разработки теоретических и практических
аспектов применения тромболитической терапии (ТЛТ) для реваскуляризации
при инфаркте миокарда. Далее Rentrop K.P. и соавторы (1979) показали
ограничения при проведении ТЛТ для ведения пациентов ИМпST в условиях
реальной клинической практики, включая повышенный риск геморрагических
осложнений. Впоследствии Марковым В.А. и Вышловым Е.В. было показано,
что повышенный риск кровотечений среди пациентов с ИМпST, включая
пожилой возраст, компенсируется значимым снижением, как госпитальной
летальности, так и отдаленной смертности при медикаментозной реперфузии.
Franzosi M.G. и соавторы (1998), Zijlstra F. и соавторы (1999) обозначили
перспективы применения эндоваскулярных вмешательств для

реваскуляризации при ИМпST, включая предварительное введение

тромболитика в ранние сроки ИМ с последующим применением чрескожных
коронарных вмешательств (ЧКВ), обозначив так называемый

«фармакоинвазивный» подход для реваскуляризации при ИМпST. Большинство
проведенных в дальнейшем исследований показали, что риск развития
геморрагических осложнений более высокий при использовании ТЛТ, чем при
применении первичного ЧКВ для реперфузии [Van de Werf F., 1999, 2014].
Результаты регистровых исследований подтвердили несомненное

преимущество первичного ЧКВ над системной ТЛТ для проведения реперфузии при ИМпST, однако и выявили ограничения такого способа реперфузии – низкий уровень доступности в ранние сроки ИМ и инертность врачей при использовании ЧКВ у пожилых пациентов [Эрлих А.Д., 2012; Гарганеева А.А., 2013; Van de Werf F., 2014; Patel M.R., 2015].

Ряд исследований показали, что у пожилых пациентов с ИМпST первичное ЧКВ может сопровождаться высоким риском кровотечений, что актуализирует проблему выбора подходов к адекватной рискометрии потенциальных ишемических и геморрагических осложнений у этой группы больных, в том числе с помощью генетического тестирования [Грацианский Н.А., 2012; Воевода М.И., 2014; Шульман В.А., 2014; Шестерня П.А., 2015].

Показано, что признаки многососудистого поражения коронарных артерий выявляются чаще у пожилых пациентов с ИМпST, чем у молодых больных, что актуализирует проблему доступности этапной реваскуляризации для таких пациентов [Барбараш О.Л., 2012; Репин А.Н., 2013; Тарасов Р.С., 2014; Сумин А.Н., 2015; Gershlick A.H., 2015]. В настоящее время не изучен вопрос оптимальных сроков выполнения второго (отсроченного) этапа коронарной реваскуляризации у пожилых пациентов с ИМпST, нет объективных данных и о фактическом выполнении таких вмешательств в условиях реальной клинической практики.

Цель исследования: изучить эффективность и безопасность инвазивной стратегии реперфузии миокарда при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST у пациентов пожилого и старческого возраста.

Задачи исследования:

1. Изучить подходы к реваскуляризации миокарда при ИМпST в зависимости от возраста больных в регистровом исследовании в условиях реальной клинической практики;

2. Выявить ограничения для применения инвазивного подхода к ведению ИМпST у пожилых пациентов;

3. Провести анализ частоты геморрагических осложнений у пациентов с ИМпST различного возраста в зависимости от тактики ведения;

4. Проанализировать частоту использования и сроки ожидания этапной реваскуляризации коронарного русла у больных с перенесенным инфарктом миокарда в зависимости от возраста;

5. Изучить частоту полиморфных вариантов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 гена CYP2C19, влияющих на эффективность клопидогреля у пациентов с ИМпST.

Научная новизна

Впервые проведен комплексный сравнительный анализ факторов, определяющих ограничения в использовании инвазивной госпитальной стратегии реваскуляризации у пожилых пациентов при инфаркте миокарда. К таковым относятся: пожилой возраст пациента, позднее поступление его в стационар, тяжесть проявлений острой сердечной недостаточности.

Впервые у пациентов с ИМпST проанализированы возрастные аспекты подходов к выполнению второго этапа коронарной реваскуляризации. Доказано, что у пациентов с известным коронарным руслом потребность в реваскуляризации не зависит от возраста, однако характер поражения коронарных артерий у пожилых определяет более частую рекомендацию выполнения коронарного шунтирования (КШ). При этом пожилые пациенты реже подвергаются второму этапу реваскуляризации, независимо от его вида (ЧКВ, КШ), так как немотивированно отказываются от дальнейшего вмешательства.

Впервые в регистровом исследовании проанализированы фактические сроки ожидания второго этапа коронарной реваскуляризации у пациентов с ИМпST. Вне зависимости от возраста, они составляют около 4 месяцев и превышают рекомендуемые сроки (от 2 до 6 недель в зависимости от выявленного сердечно-сосудистого риска у пациента).

Изучена распространенность «медленных» аллелей гена метаболизма клопидогреля CYP2C19 (CYP2C19*2 и CYP2C19*3) у пациентов с ИМпST. Выявлено, что среди пациентов с ИМпST она составляет 12,6%. Наличие полиморфных вариантов гена CYP2C19*2 и CYP2C19 *3 у пациентов с ИМпST не влияет на эффективность и безопасность первичного чрескожного коронарного вмешательства и не связано с повышенным риском ишемических осложнений.

Теоретическая и практическая значимость исследования

В работе представлен всесторонний анализ факторов, оказывающих влияние на риск развития кровотечений у пациентов с ИМпST, включая генетические маркеры метаболизма антиагрегантов, что может способствовать улучшению имеющихся знаний о патогенезе острых форм ИБС и их осложнений.

Выявленные в исследовании ограничения для использования

эндоваскулярной реваскуляризации миокарда у пожилых пациентов на госпитальном и постгоспитальном этапах определяют необходимость разработки ряда мероприятий, повышающих доступность и безопасность такого лечения, в том числе образовательных программ для пациентов, обеспечивающих их комплаентность. Для практических врачей остается актуальной проблема выбора оптимальной шкалы для оценки рисков геморрагических осложнений при ИМпST, а также необходимость соблюдения мер, обеспечивающих преемственность стационарного и амбулаторного этапов наблюдения, в том числе по мониторингу доступности второго этапа реваскуляризации.

Методология и методы исследования

Методологической основой диссертационного исследования послужили труды отечественных и зарубежных авторов в области изучения эффективности и безопасности пЧКВ у пациентов разного возраста, оценки риска геморрагических осложнений при инфаркте, а также распространенности и клинико-прогностической значимости мутантных аллелей генов метаболизма клопидогреля у пациентов с ИМпST.

Объект исследования – пациенты, проходившие лечение на базе

клиники в 2012 году с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, разделенные на группы сравнения в зависимости от возраста.

Предмет исследования – госпитальные результаты лечения, доступность этапной реваскуляризации у пациентов с ИМпST разного возраста. Достоверность полученных данных подтверждена современными методами статистического анализа.

Положения, выносимые на защиту

6. Первичное ЧКВ у пожилых пациентов имеет сопоставимую эффективность с таковой у молодых больных с ИМпST, однако, пожилые пациенты реже подвергаются первичному ЧКВ по ряду объективных (позднее поступление в стационар) и субъективных (переоцененный риск развития геморрагических осложнений вследствие возраста пациента и тяжести острой сердечной недостаточности при поступлении) причин.

7. Риск развития геморрагических осложнений у пациентов с ИМпST возрастает по мере увеличения возраста, однако, не зависит от выбранной

тактики ведения и, следовательно, не должен быть лимитирующим фактором в отношении применения первичной эндоваскулярной реваскуляризации.

3. Пациенты старшего возраста с многососудистым поражением
коронарного русла реже подвергаются второму (отсроченному) этапу
эндоваскулярной реваскуляризации миокарда вне зависимости от его вида
(ЧКВ, АКШ) вследствие несоблюдения сроков проведения такого

вмешательства и немотивированного отказа больных.

Степень достоверности результатов

О достоверности результатов диссертационного исследования

свидетельствуют достаточная для статистического анализа база исходных данных (492 пациента), современные методы обследования пациентов, корректные методы статистической обработки полученных данных.

Внедрение результатов исследования в практику

Научные положения и практические рекомендации, сформулированные в диссертации, внедрены в клиническую практику МБУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер», ФГБНУ «НИИ комплексных проблем сердечнососудистых заболеваний».

Полученные данные используются в образовательном процессе на кафедре кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» Минздрава России.

Апробация материалов диссертации

Основные положения диссертационного исследования доложены и обсуждены на Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук», Тюмень, 2015; на Европейской конференции по внутренней медицине, Москва 2015; на конференции Acute Cardiovascular care, Вена, 2015; на Всероссийской конференции с международным участием «Спорные и нерешенные вопросы кардиологии», Самара, 2013, 2014, 2015; на XV Всероссийской научно-практической конференции «Многопрофильная больница: проблемы и решения», Ленинск-Кузнецкий, 2012; XXI Всероссийском съезде сердечнососудистых хирургов, Москва, 2015.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 статей в журналах,

рекомендованных ВАК для публикаций основных результатов

диссертационных работ на соискание ученой степени.

Личный вклад автора

Анализ литературы по теме диссертационного исследования, сбор и систематизация первичных клинических материалов с формированием базы данных, изучение отдаленных результатов, их статистическая обработка и написание работы выполнены автором лично.

Объем и структура диссертации

Мировой опыт реперфузии при ИМпST для пациентов старших возрастных групп. Доказательная база первичного ЧКВ у лиц пожилого возраста

Успехи во вторичной профилактике и лечении ИБС за последние десятилетия позволили существенно снизить летальность от ее острых форм [2, 7, 18, 21, 52, 177]. Современные рекомендации по ведению ИМпST определяют необходимость максимально ранней и доступной коронарной реперфузии любыми доступным методами (медикаментозным или хирургическим), при этом, не оспаривая первенство пЧКВ при доступности такового [29, 38, 49, 63, 101, 102, 108, 151].

Тем не менее, пациенты пожилого и старческого возраста, получают какую-либо реперфузию значимо реже, чем более молодые больные [56, 79, 81, 90, 160, 167, 176]. Например, по данным регистра GRACE, возраст старше 75 лет был определен как независимый предиктор непроведения любой реперфузии (ОШ 2,37; ДИ 1,82-3,08). Авторы регистрового исследования GRACE выявили парадокс: чем старше больной, а, следовательно, выше степень риска неблагоприятных событий, тем реже пациенту проводится коронароангиография (КАГ) и коронарное вмешательство при ИМпST [110, 58]. Имеются данные о том, что пациенты пожилого возраста с острым коронарным синдромом обращаются за медицинской помощью со значимой задержкой с момента манифестации симптомов [36, 30, 43, 164], возможно, факт позднего поступления в стационар влияет на выбор в пользу консервативного ведения таких больных [16, 17, 176].

Преимущество проведения ЧКВ по сравнению с тромболитической терапией (ТЛТ) в старшей возрастной группе наблюдали в трех небольших исследованиях у пациентов с ИМпST, хотя в небольшой подгруппе больных старше 80 лет такого подтверждения не получили [136, 144].

В метаанализе 22 рандомизированных исследований обнаружили, что преимущество ЧКВ перед ТЛТ подтверждается в том случае, если пациент был доставлен в медицинское учреждение до 2 часов от развития ангинозного приступа и был старше 65 лет. Однако анализ подгруппы показал, что уровень смертности повышался с увеличением возраста от 1% у лиц 65 лет до 6,9% – у пациентов старше 85 лет [69]. Имеются данные, что ЧКВ при ИМпST у пожилых пациентов является эффективной стратегией в предотвращении реинфаркта и операции аортокоронарного шунтирования [105, 137] у пациентов с острым инфарктом миокарда. При оценке риска реперфузионной терапии у больных пожилого и старческого возраста преимущество имеет ЧКВ над консервативным ведением, но следует помнить, что это доказано в небольших исследованиях, и данных относительно пациентов в возрасте 80 лет и старше недостаточно [68, 79, 87, 89, 115, 116]. Отсутствие серьезной доказательной базы в отношении данной категории пациентов препятствует формированию единого мнения относительно оптимальной стратегии ведения инфаркта миокарда с элевацией сегмента ST [94, 135, 145, 146, 150, 156].

Наибольшая вероятность смертельного исхода наблюдается у пациентов с ИМпST при развитии кардиогенного шока или госпитализации более чем через 3 часа после развития ангинозных болей, что часто случается у пациентов пожилого и старческого возраста, и требует проведения расширенных интервенционных вмешательств [15, 40, 58, 86, 95, 163, 169]. Отбор пациентов с инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST пожилого и старческого возраста для проведения раннего инвазивного лечения сложен, исходя из потребности учета риска, как самого заболевания, так и риска вмешательства, но позитивный эффект, полученный в ряде недавних исследованиях, должен склонить решение практикующего специалиста в пользу инвазивных вмешательств [54, 121, 124].

Так, в исследовании Тарасовa Р.С. и соавторов, оценивали тяжесть коронарного атеросклероза в группе пожилых пациентов. Средний возраст пациентов составил 79,6 ± 4,1 лет. Определялся средний балл по шкале Syntax у 114 пожилых пациентов с ИМпST, подвергнутых пЧКВ. Согласно полученным баллам, пациенты были разделены на группы «низкий Syntax», балл 15 (n = 39); «средний Syntax», балл 16-22 (n = 40); «высокий Syntax» балл 23 (n = 35). Авторами оценены особенности госпитального периода, а также отдаленные результаты наблюдения за пациентами. Так, 30-ти дневная летальность в группе с показателем 23 и более баллов была достоверно выше, чем аналогичный суммарный показатель в группе средних и низких значений (37,1% vs 5,1%; P 0,0001). Частота встречаемости МАСЕ («больших кардиоваскулярных событий») в 30-ти дневный период не различалась в зависимости от балла по шкале Syntax. Однако, на этапе годичного наблюдения тяжесть поражения коронарного русла, оцененная по указанной шкале, показала свою значимость в отношении неблагоприятного прогноза (12,1% для группы с высоким баллом vs, 3,1% суммарно для групп со средним и низким баллом; р=0,03).

Известно, что у пожилых пациентов с ИМпST существует высокая вероятность выявления многососудистого поражения коронарного русла, что определяет показания для проведения в дальнейшем открытой реваскуляризации миокарда [32, 35, 38, 45, 170]. Выполнение коронарного шунтирования (КШ) также имеет свои объективные и субъективные ограничения в пожилом возрасте с клинических и организационных позиций [26, 34]

Резюмируя вышесказанное, можно сделать вывод о сохраняющемся непонимании практическими врачами места пЧКВ в лечении пожилых больных при ИМпST. Немногочисленные исследования, посвященные данной тематике, с одной стороны, дают основания для оптимизма, а с другой, определяют необходимость дальнейшего изучения дополнительных факторов, оказывающих влияние на риск развития неблагоприятных событий, включая коморбидный фон.

Средняя продолжительность жизни в России значимо ниже, чем в большинстве стран Европы [8]. Тем не менее, рост числа пациентов указанной возрастной категории отмечен как демографами, так и практикующими врачами. Результаты регистровых исследований РЕКОРД-1 и РЕКОРД-2 дают основания считать доступность высокотехнологичной помощи при ИМпST в нашей стране весьма низкой. По полученным данным любая реперфузия при ИМпST в инвазивных центрах была проведена у 60,9% больных (первичное чрескожное коронарное вмешательство - только у 30,4% пациентов) [33, 52]. Пациенты, получившие пЧКВ, были достоверно моложе, среди них было меньше лиц старше 75 лет, с анамнезом ИМ, сердечной недостаточностью, классом KillipII, высоким риском по шкале GRACE. Результаты регистра РЕКОРД-2 демонстрируют снижение госпитальной летальности у лиц 65 лет и старше при выполнении пЧКВ на 12,7%, в то время как у пациентов моложе 65 лет при выполнении пЧКВ аналогичный показатель составил всего 0,6% [28, 33].

При проведении анализа доступности высокотехнологичной медицинской помощи (ВМП) при ИМ с элевацией сегмента ST в одном из инвазивных центров России (г. Кемерово), были определены причины не проведения коронарографии: смерть больного до начала процедуры (6%); позднее поступление ( 12 часов) при отсутствии тяжелой острой сердечной недостаточности (6%); тяжелая сопутствующая патология (6%); возраст старше 75 лет (49,6%); отказ больного (0,8%) [46].

В сравнении с европейскими странами, процент невыполнения реперфузии в России является одним из самых высоких (рисунок 2) [2].

Наиболее благоприятная ситуация на данный момент сложилась в регионах, активно поддерживающих инициативу Stent for Life (г. Москва, Сибирский федеральный округ, Самарская область, Республика Татарстан). Данные по Сибирскому федеральному округу приведены на рисунке 3 [2].

Инструментальные методы обследования

Общеклинические исследования включали сбор анамнеза и жалоб, определение массы тела (кг), роста (м), расчет индекса массы тела [отношение массы тела (кг) к росту (м2)) (кг/м2)], измерение артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений (ЧСС). Лабораторные методы, включая определение уровней: гемоглобина, глюкозы, креатинина, КФК, КФК-МВ, сердечного тропонина Т, оценка липидограммы; снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ), рассчитанная на основе показателя креатинина плазмы на момент госпитализации (формула CKD-EPI) ниже 60 мл/мин/1,73 м2 расценивалась как почечная дисфункция. Инструментальные методы включали: ЭКГ, ЭХО-КГ, коронароангиография (КАГ).

Электрокардиография. Принципом метода является запись двумерной проекции трехмерного электрического диполя. ЭКГ регистрировалась в 16 отведениях (6 стандартных, 6 грудных, 3 отведения по Небу и одно отведение по Слопаку – S2) с помощью аппарата “Megacart-400” Siemens.

Эхокардиографию (ЭХО-КГ) проводили с помощью ультразвукового сканера «ACUSON 128 XP/10» (США) по общепринятой методике из парастернального и апикального доступов при помощи датчика, имеющего частоту 2,5 МГц. Регистрацию получаемых изображений осуществляли на фоточувствительную бумагу с помощью видеопринтера «Sony 880ЕС» (Япония). Коронарная ангиография и чрескожное коронарное вмешательство. Пациентам выполнялась селективная КАГ в первые часы с момента госпитализации в рамках ОКС на ангиографическом аппарате INNOVA 3100 (США).

Определение количества гемоглобина крови. Определение гемоглобина проводилось стандартным методом образования метгемоглобина с последующей колориметрией и расчетом с использованием электронного счетчика. Референсные значения гемоглобина у здоровых мужчин 132-164 г/л, у женщин 117-161 г/л.

Определение концентрации глюкозы. Исследование уровня глюкозы в сыворотке крови проводилось глюкозооксидазным методом набором реактивов «ГЛЮКАЗА ФС «ДДС»». Нормальные показатели глюкозы капиллярной крови 3,3-5,5 ммоль/л, венозной крови у здорового человека от 3,5 до 6,1 ммоль/л. Определение уровня креатинина. Креатинин крови исследовался путем колориметрии по Jaffe после абсорбции. Референсные значения креатинина в сыворотке крови у здоровых мужчин 71-115 мкмоль/л. Клиренс креатинина рассчитывался по формуле CKD-EPI с помощью онлайн-калькулятора http://www.qxmd.com/calculate-online/nephrology/ckd-epi-egfr.

Кардиоспецифические ферменты. Общая фракция КФК, МВ-фракция КФК получены спектрофотометрическим методом на аппарате Cardiac Reader, фирма Roche. Верхняя граница нормальной активности для КФК является 190 Е/л, для МВ-КФК – 24 Е/л. Количественное определение сердечного тропонина Т проведено с помощью иммунохимического экспресс-анализатора Cardiac Reader (Roche Diagnostics (Швейцария)).

Исследование липидного состава крови. Определялись содержание общего холестерина, триглицеридов, липопротеинов высокой плотности в негемолизированной плазме крови соответственно холестеринэстеразным, колориметрическим и методом осаждения (наборами реактивов «Холестерин ФС «ДДС»», «Триглицериды ФС «ДДС»» и «Холестерин ЛПВП» ЗАО «Диакон ДС»). Концентрация липопротеинов низкой плотности рассчитывалась по формуле: ХС ЛПНП = ОХС – ТГ / (2,2 – ХС ЛПВП). С учётом всех показателей вычисляли индекс атерогенности (ИА) по формуле: ИА = (ОХС – ХС ЛПВП) / ХС ЛПВП. Показатели липидограммы у здоровых лиц: ОХС 5,5 ммоль/л, ТГ 1,7 ммоль/л, ХС-ЛПНП 3,5 ммоль/л, ХС-ЛПВП 1,0 ммоль/л, ИА 4,0. Генотипирование. Выделение ДНК из лимфоцитов периферической крови проводили с помощью метода фенол-хлороформной экстракции с последующим осаждением этанолом. Амплификацию SNP-полиморфизмов генов CYP2C19 2 (rs4244285) и CYP2C19 3 (rs4986893) проводили с помощью системы детекции полимеразной цепной реакции в режиме реального времени в лаборатории иммуногенетики Института экологии человека СО РАН. Реакционная смесь для полимеразной цепной реакции (ПЦР) состояла из следующих компонентов: деионизированная вода – 6,3 мкл; буфер 10-кратный («СибЭнзим», Россия) – 1,25 мкл; dNTP (5мМ) – 1,25 мкл; прямой праймер – 0,5 мкл (4 пМ); обратный праймер – 0,5 мкл (4 пМ); Taq-полимераза («СибЭнзим», Россия) – 0,2 мкл (1 ед). Для амплификации фрагмента гена CYP2C19 в реакционную смесь добавляли 100 нг (2-3 мкл) ДНК и использовали следующий температурный режим ПЦР на термоциклере «Терцик» («ДНК-Технология», Россия): 1 цикл – 94С (5 мин); 35 циклов – 94С (1 мин), 53С (1 мин), 72С (1 мин); 1 цикл – 72С (10 мин). Рестрикцию ампликонов длиной 169 пар оснований проводили с использованием фермента SmaI («Сибэнзим», Россия). Анализ длин рестрикционных продуктов проводился электрофоретическим разделением в 8% полиакриламидном геле с последующей окраской бромистым этидием и визуализацией в проходящем ультрафиолетовом свете. Анализ распределения частот аллелей и генотипов гена CYP2C19 (c.681G A, CYP2C19 2, rs4244285; c.636 G A, CYP2C19 3, rs4986893) в изучаемой группе показал отсутствие отличий между наблюдаемыми и ожидаемыми частотами при равновесии Харди-Вайнберга (P 0,05).

Генотипу AA ( 2/ 2) соответствовали нерестрицированные фрагменты длиной 169 пар оснований, генотипу GA ( 1/ 2) – три фрагмента длиной 169, 120 и 49 пар оснований, а генотипу GG ( 1/ 1) – два фрагмента длиной 120 и 49 пар оснований.

Электрокардиография. Принципом метода является запись двумерной проекции трехмерного электрического диполя. ЭКГ регистрировалась в 16 отведениях (6 стандартных, 6 грудных, 3 отведения по Небу и одно отведение по Слопаку – S2) с помощью аппарата “Megacart-400” Siemens. Согласно рекомендациям Российского кардиологического общества (2007 г.) запись ЭКГ проводится в первые сутки через 6-8 часов, далее ежедневно до формирования подострого периода ИМ, затем один раз в 3-5 дней и за сутки до предполагаемой выписки.

Эхокардиография. Эхокардиографию (ЭХО-КГ) проводили с помощью ультразвукового сканера «ACUSON 128 XP/10» (США) по общепринятой методике из парастернального и апикального доступов при помощи датчика, имеющего частоту 2,5 МГц. Клинико-функциональное состояние ЛЖ оценивали по данным ЭХО-КГ в М-, В-, допплер-режимах.

В режиме двухмерного сканирования оценивали общую сократимость миокарда, состояние клапанного аппарата, дилатацию камер сердца, соотношение размеров левых и правых отделов сердца, наличие и степень дискинезии зоны некроза и рубцовых изменений, а также выявляли аневризмы, наличие гидроперикарда. Определяли систолическую и диастолическую функции левого желудочка. Регистрацию получаемых изображений осуществляли на фоточувствительную бумагу с помощью видеопринтера «Sony 880ЕС» (Япония). Коронарная ангиография и чрескожное коронарное вмешательство. Пациентам выполнялась селективная КАГ в первые часы с момента госпитализации в рамках ОКС на ангиографическом аппарате INNOVA 3100 (США). Исследование начинали с пункции бедренной, либо лучевой артерии (решение принималось оперирующим хирургом) под местной инфильтрационной анестезией по методу Сельдингера с установкой интродьюсера 6-7 Fr. Для катетеризации левой коронарной артерии (ЛКА) использовали стандартный катетер Judkins left (JL 4.0), для катетеризации правой коронарной артерии (ПКА) использовали стандартный катетер Judkins right (JR 4.0). На одну съемку вводили от пяти до восьми миллилитров контрастного вещества. С целью визуализации всех сегментов левой коронарной артерии (ЛКА) проводилось не Протяженность и диаметр пораженных сосудов измеряли с помощью количественной компьютерной ангиографии на аппарате INNOVA 3100 (США), после чего принимали решение о целесообразности проведения ЧТКА со стентированием. ЧТКА со стентированием симптомсвязанной артерии выполнялась менее шести проекций, для ПКА – не менее трех.

при выявлении гемодинамически значимого стеноза более 70%.

Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась с помощью программы STATISTICA версии 6.0.437.0. компании StatSoft, Inc (США, серийный номер 31415926535897) и версии 8.0.360.0 компании StatSoft, Inc (США, серийный номер STA862D175437Q). При создании первичной базы данных применялась программа Microsoft Office Excel 2003 версии 11.6355.6360 корпорации Майкрософт (Номер продукта 73931-640-0000106-57382).

Для оценки и анализа полученных данных использовались непараметрические методы статистики, ввиду того, что выборка отличалась от нормального распределения. Проверка нормальности распределения проводилась с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Значения были представлены для относительных величин в виде процентного соотношения, для количественных в виде средней арифметической и стандартного отклонения (m±sd). Две независимые группы по количественному признаку сравнивались с помощью U-критерия Манна-Уитни, три и более независимые группы - с помощью рангового анализа вариаций по Краскелу-Валлису с последующим парным сравнением групп с использованием непараметрического теста Манна-Уитни, с применением поправки Бонферрони при оценке значения р. Анализ различия частот в трёх и более независимых группах проводился при помощи критерия по Пирсону, в двух независимых группах - при помощи точного критерия Фишера с двусторонней доверительной вероятностью, критерия с поправкой Йетса. Для определения влияния фактора на факт развития определенного события проводился расчет величины V-критерия Крамера. Связи количественных и качественных переменных оценивалась с помощью критерия Краскела-Валлиса и критерия Ван дер Вардена. Уровень критической значимости (р) был принят равным 0,05.

Подходы к реваскуляризации миокарда в госпитальном периоде в различных возрастных группах и факторы, оказывающие влияние на выбор тактики

Фракция выброса левого желудочка (по Симпсону), оцененная при поступлении в стационар у пациентов старшей возрастной группы была достоверно ниже, чем у «молодых» пациентов с ИМ. Миокардиальная дисфункция в виде снижения ФВЛЖ менее 40% при поступлении в стационар также встречалась достоверно чаще с увеличением возраста больных.

Пациенты с ИМпST с увеличением возраста являются более тяжелой категорией больных, что обусловлено отягощенным анамнезом основного заболевания, наличием ряда коморбидных состояний. В то же время, с увеличением возраста значительно увеличивается отрезок времени с момента манифестации симптомом до поступления пациента в стационар. Указанная закономерность может в равной степени являться следствием когнитивного дефицита различной степени тяжести, присущего пациентам старческого возраста, а также и особенностями клинического течения заболевания, а именно – атипичного начала ИМ в группе пожилых пациентов. Рядом авторов показано, что именно по причине когнитивного дефицита пожилые пациенты зачастую с существенной задержкой обращаются за медицинской помощью при остром инфаркте миокарда [15, 24, 25].

Поскольку пожилые пациенты с ИМ несомненно являются объективно более тяжелой когортой больных с очень высоким сердечно-сосудистым риском, увеличение времени до оказания пациентам этой группы специализированной медицинской помощи закономерно приводит к повышению показателя ранних осложнений ИМ и госпитальной летальности. Анализ параметров клинической тяжести проведен также для четырех возрастных групп по классификации ВОЗ (Таблица 8).

Несмотря на то, что различия не показали статистической значимости, необходимо отметить, что среднее время с момента манифестации симптомов до поступления в стационар увеличивается с возрастом пациента. С увеличением возраста временные задержки значительно возрастают, достигая более чем 22 часов от начала клиники ИМпST до госпитализации в группе лиц 74-89 лет. Таблица 8 - Клинико-лабораторная характеристика групп при поступлении в стационар

Тяжесть ОСН по классификации Killip была достоверно выше у пациентов возрастной группы 74-89 лет, в то время как среди остальных трех возрастных групп была сопоставимой. По тяжести поражения коронарного русла группы 25-44 года и 45-59 лет не различались между собой, но этот показатель был достоверно ниже, чем для пациентов в возрасте 60-73 и 74-89 лет.

На рисунке 6 наглядно представлены различия пациентов с ИМпST в отношении значимых факторов прогноза в зависимости от возраста. Рисунок 6 - Клинические параметры групп больных ИМпST в зависимости от возраста, определяющие исходную тяжесть состояния больных

Та же самая закономерность выявлена при разделении больных по возрасту при использовании классификации ВОЗ. В таблице 10 приведены данные по госпитальной летальности в возрастных группах по критериям ВОЗ.

Важно отметить, что показатели госпитальной летальности в группе 74-89 лет превышают 40%, что в семь раз больше аналогичного показателя для возрастной группы 60-73 года. Таблица 10 - Госпитальная летальность у пациентов с ИМпST в группах разного возраста по ВОЗ

Таким образом, результаты настоящего исследования показали, что с увеличением возраста пациенты с ИМ представляют собой более тяжелую группу больных, с явным тяжелым коморбидным фоном. Кроме того, с увеличением возраста повышается временная задержка от момента начала заболевания до поступления пациента в стационар. Вышеописанные особенности пожилого пациента обусловливают высокие показатели госпитальной летальности по сравнению с молодыми пациентами.

Несмотря на то, что современные рекомендации по ведению острого коронарного синдрома с элевацией сегмента ST предусматривают равные объемы помощи всем возрастным категориям пациентов, результаты регистровых исследований демонстрируют, что пожилые пациенты значимо реже подвергаются пЧКВ.

Учитывая вышесказанное, в настоящей работе проанализированы различия в тактике ведения пациентов с ИМпST разного возраста, а также ряд клинико-анамнестических факторов, оказывающих возможное влияние на тактику ведения пациента.

При анализе выбранной тактики ведения в зависимости от возраста выявлен ряд закономерностей. Так, с увеличением возраста больных достоверно снижается количество пациентов, направленных на экстренную КАГ в рамках госпитального этапа лечения ОКС, а среди направленных пациентов выполнение пЧКВ в старшей возрастной группе происходит достоверно реже. Так, в I группе на КАГ были направлены 97,86% пациентов, а пЧКВ выполнено в итоге у 92,51%, в то время как II группе на КАГ направлены 67,21%, а пЧКВ в итоге выполнено у 58,36% пациентов. Второй этап плановой реваскуляризации назначается пациентам старшей возрастной группы достоверно чаще, что обусловлено наличием множественного окклюзионно-стенотического коронарного атеросклероза.

Выявление факторов, влияющих на выбор тактики ведения пациента острым инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST и определение факторов, влияющих на ранние и отдаленные результаты

Согласно данным регистровых исследований, проведенных как в России, так и за рубежом, группа пациентов пожилого возраста значимо реже подвергается первичным чрескожным коронарным вмешательствам. Несмотря на доказанную эффективность данного метода при оказании помощи пациентам с острым инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST, имеется рад спорных и нерешенных вопросов в отношении эффективности и безопасности метода в отношении лиц пожилого и старческого возраста. Основой для сомнений является тот факт, что наиболее крупные клинические исследования не включали пациентов указанной возрастной категории. Ввиду вышесказанного, имеются обоснованные сомнения насчет применимости полученных в них выводах к категории пациентов пожилого и старческого возраста.

В литературе доступны результаты ряда одноцентровых исследований, ретроспективных или наблюдательных проспективных, изучавших вопросы эффективности и безопасности пЧКВ у пациентов пожилого возраста изолированно либо в сравнении с молодыми пациентами. Имеются весьма убедительные данные, показывающие, что пациент пожилого возраста является заведомо более тяжелым с клинических позиций, чаще имеет отягощенный коморбидный фон (почечная дисфункция, сахарный диабет), а также, ввиду сочетания когнитивного дефицита и стертости симптоматики, – более склонен к позднему поступлению. Вышесказанное обусловливает достоверно более высокие показатели госпитальной летальности, в том числе и досуточной. Несмотря на это, рядом других исследователей опубликованы данные о достоверном положительном влиянии на выживаемость пожилых пациентов с ИМпST при проведении пЧКВ. Более того, показано, что как в раннем, так и в отдаленном периодах заболевания, положительное влияние пЧКВ на выживаемости у пожилых пациентов значимо выше, нежели у более молодых. Однако, помимо данных об эффективности метода эндоваскулярной реперфузии, имеются также данные о значимо более высоком риске геморрагических осложнений с увеличением возраста. Так, по данным различных авторов, частота больших кровотечений в группе пациентов пожилого и старческого возраста достоверно выше, а факт развития осложнения, вне зависимости от возраста пациента, является независимым предиктором неблагоприятного исхода, как в раннем, так и в отдаленном периоде ИМ. Весьма вероятно, что высокий риск развития кровотечений может являться лимитирующим фактором в отношении применения пЧКВ у пациентов старших возрастных групп.

В ходе настоящего исследования подтверждено возраста имеют более тяжелый коморбидный фон, но, вместе с этим, значимо менее привержены курению. С увеличением возраста пациенты с ИМ представляют собой более тяжелую группу больных. Кроме того, с увеличением возраста растет временная задержка от момента начала заболевания до поступления пациента в стационар. Вышеописанные особенности, что пациенты пожилого и старческого пожилого пациента обусловливают высокие показатели госпитальной летальности по сравнению с молодыми пациентами, включенными в настоящее исследование.

Согласно собственным данным и данным литературы [75], лица с исходно консервативным ведением были достоверно старше, преимущественно женского пола, чаще с повторным ИМ и с предсуществующей почечной дисфункцией. При этом пациенты, не направленные на КАГ, достоверно реже имели АГ и дислипидемию, были значимо менее привержены к курению. Указанные характеристики тесно ассоциированы с пожилым возрастом.

Группа пациентов, не направленных на КАГ, характеризовалось значимой задержкой с момента начала симптомом до поступления в стационар. Таким образом, факт позднего поступления, наиболее характерный для пожилых пациентов, явился одним из факторов, определяющих выбор тактики в пользу консервативного ведения. Зачастую такой выбор является необоснованным, он не учитывает особенности клинической симптоматики ОКС у пожилых пациентов при поступлении, что подтверждается высокими показателями частоты ОСН и госпитальной летальности в этой группе больных.

Расчетный показатель СКФ в группе консервативного ведения был значимо ниже, чем в группе пациентов, направленных на КАГ. При анализе количественных признаков, оказывающих влияние на выбор тактики ведения пациента на момент поступления, определены следующие закономерности. Группа пациентов с консервативным ведением, включенных в исследование, была клинически более тяжелой и имела закономерно более высокие показатели госпитальной летальности. Согласно полученным результатам, статистически достоверную взаимосвязь с параметром «направлен на коронарографию» имеют такие качественные переменные, как (перечислены в порядке убывания силы влияния): тяжесть ОСН, пол, выживаемость через 12 месяцев наблюдения, исход госпитализации. При этом такие состояния как ХБП и СД 2 типа не показали статистически значимого влияния на выбор тактики ведения пациента и не являлись препятствием для проведения эндоваскулярной реперфузии.

При анализе эффективности пЧКВ в отношении снижения госпитальной летальности показано, что пЧКВ оказывает значимое положительное влияние на прогноз пациентов с ИМпST, при этом, в группе пациентов пожилого возраста даже больше, чем у молодых. Максимальное влияние на исходы госпитального периода оказывал такой клинический параметр как тяжесть острой сердечной недостаточности при поступлении. Далее по степени силы влияния (критерий Крамера) - факт направления на КАГ и выполнения пЧКВ. Результаты, полученные в настоящей работе, являются подтверждением ранее полученным данным ряда авторов, как отечественных, так и зарубежных [41, 133, 136].

В отношении оценки геморрагического риска инвазивной тактики ведения ИМпST сформулирован вывод об относительной безопасности метода пЧКВ для пациентов пожилого и старческого возраста. Несмотря на то, что частота развития кровотечений при ИМпST имеет достоверную тенденцию к увеличению с возрастом, не обнаружено статистически достоверного влияния факта проведения вмешательства на возникновение данного вида осложнений. При проведении сравнения в группах одного возраста в зависимости от тактики ведения (пЧКВ vs.консервативное ведение) обнаружено, что частота возникновения больших кровотечений сопоставима. Более того, факт проведения вмешательства не вошел в модель логистической регрессии для расчета риска развития кровотечения.

Проведено сравнение шкал риска кровотечений (CRUSADE, REACH, ACTION), выявлена наиболее информативная из них для больных ИМпST – шкала ACTION. Определено, что ТР доступ является более безопасным с позиции геморрагических осложнений, и, вместе с тем, значимо необоснованно реже применяется у пожилых пациентов в реальной клинической практике.