Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
Глава 2. Материалы и методы исследования 39
2.1. Клиническая характеристика пациентов 39
2.2. Протокол обследования пациентов .41
2.3. Методы исследования
2.3.1. Антропометрические методы 43
2.3.2. Лабораторные методы исследования
2.3.2.1. Пероральный тест толерантности к глюкозе 43
2.3.2.2. Определение эндотелиальных вазоактивных медиаторов 45
2.3.3. Инструментальные методы исследования 46
2.3.3.1. Суточное мониторирование артериального давления (СМАД) 46
2.3.3.2. Ультразвуковое исследование сонных артерий 47
2.3.3.3. Ультразвуковое исследование сердца .47
2.4. Методы статистического анализа 49
Глава 3. Результаты исследования .50
3.1. Влияние монотерапии амлодипином и аторвастатином и их комбинации на
показатели СМАД у пациентов с МС и АГ 1 степени 50
3.1.1. Исходная характеристика показателей СМАД у пациентов с МС и АГ 1
степени 50
3.1.2. Влияние монотерапии амлодипином на показатели СМАД .52
3.1.3. Влияние монотерапии аторвастатином на показатели СМАД 54
3.1.4. Влияние комбинированной терапии амлодипином и аторвастатином на
показатели СМАД 55
3.2. Влияние монотерапии амлодипином и аторвастатином и их комбинации на
чувствительность периферических тканей к инсулину, показатели углеводного,
липидного обмена у пациентов с МС и АГ 1 степени 59
3.2.1. Исходная характеристика показателей углеводного, липидного обмена у пациентов с МС и АГ 1 степени 59
3.2.2. Влияние монотерапии амлодипином на чувствительность периферических тканей к инсулину, показатели углеводного, липидного обмена .60
3.2.3. Влияние монотерапии аторвастатином на чувствительность периферических тканей к инсулину, показатели углеводного, липидного обмена .62
3.2.4. Влияние комбинированной терапии амлодипином и аторвастатином на чувствительность периферических тканей к инсулину, показатели углеводного, липидного обмена .65
3.3. Влияние монотерапии амлодипином и аторвастатином и их комбинации на уровень эндотелиальных вазоактивных медиаторов у пациентов с МС и АГ 1
степени .70
3.3.1. Исходная характеристика и взаимосвязи уровня эндотелиальных вазоактивных медиаторов с основными клинико-функциональными показателями у пациентов с МС и АГ 1 степени .70
3.3.2. Влияние монотерапии амлодипином на уровень эндотелиальных вазоактивных медиаторов 74
3.3.3. Влияние монотерапии аторвастатином на уровень эндотелиальных вазоактивных медиаторов .76
3.3.4. Влияние комбинированной терапии амлодипином и аторвастатином на уровень эндотелиальных вазоактивных медиаторов .78
3.4. Влияние монотерапии амлодипином и аторвастатином и их комбинации на толщину комплекса интимы-медии общих сонных артерий у пациентов с МС и АГ
1 степени 81
3.4.1. Исходная характеристика и взаимосвязи толщины комплекса интимы-медии общих сонных артерий с основными клинико-функциональными показателями у пациентов с МС и АГ 1 степени 81
3.4.2. Влияние монотерапии амлодипином на толщину комплекса интимы-медии общих сонных артерий 82
3.4.3. Влияние монотерапии аторвастатином на толщину комплекса интимы-медии общих сонных артерий .82
3.4.4. Влияние комбинированной терапии амлодипином и аторвастатином на толщину комплекса интимы-медии общих сонных артерий 83
3.5. Влияние монотерапии амлодипином и аторвастатином и их комбинации на структурно-функциональное состояние левых отделов сердца у пациентов с МС и АГ 1 степени .85
3.5.1. Исходная характеристика показателей структурно-функционального состояния левых отделов сердца у пациентов с МС и АГ 1 степени 85
3.5.2. Влияние монотерапии амлодипином на структурно-функциональное состояние левых отделов сердца 86
3.5.3. Влияние монотерапии аторвастатином на структурно-функциональное состояние левых отделов сердца 87
3.5.4. Влияние комбинированной терапии амлодипином и аторвастатином на структурно-функциональное состояние левых отделов сердца 89
3.6. Влияние монотерапии амлодипином и аторвастатином и их комбинации на массу тела и выраженность абдоминального ожирения у пациентов с МС и АГ 1
степени 92
3.7. Переносимость монотерапии амлодипином и аторвастатином и их комбинации у пациентов с МС и АГ 1 степени. 93
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 95
Выводы 118
Практические рекомендации .
- Лабораторные методы исследования
- Влияние монотерапии аторвастатином на показатели СМАД
- Исходная характеристика и взаимосвязи уровня эндотелиальных вазоактивных медиаторов с основными клинико-функциональными показателями у пациентов с МС и АГ 1 степени
- Влияние монотерапии амлодипином на структурно-функциональное состояние левых отделов сердца
Лабораторные методы исследования
Наличие АГ у больных с МС вносит свой негативный вклад в развитие и прогрессирование ССО. По данным эпидемиологических исследований выявлено, что распространенность АГ у больных МС выше, чем в общей популяции [8]. С другой стороны у абсолютного большинства пациентов с МС и АГ в качестве единственного дополнительного компонента выявляется какое-либо нарушение липидного обмена. В исследовании, включавшем 398 больных с МС и АГ, в группе пациентов, имеющих минимальное количество компонентов МС – один дополнительный критерий, у 91% пациентов имело место нарушение липидного обмена. В 76% случаев – это было повышение уровня ХС ЛПНП, в 11% -повышение уровня триглицеридов (ТГ) и в 4% - снижение уровня ХС ЛПВП [5]. Дислипидемия при МС является фактором риска развития атеросклероза, что в свою очередь повышает риск возникновения ИБС, инфаркта миокарда и увеличивает сердечно-сосудистую смертность.
ИР и компенсаторная ГИ лежат в основе патогенеза дислипидемических нарушений у больных с МС [139]. Инсулин регулирует скорость синтеза в печени липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) – основных переносчиков ТГ, и активность фермента липопротеинлипазы, которая контролирует элиминацию ЛПОНП. При ГИ происходит увеличение скорости синтеза данных липопротеинов, а в условиях ИР данный фермент, как и другие ткани, оказывается резистентным к влиянию инсулина. Снижение активности липопротеинлипазы введет к замедлению элиминация ЛПОНП [Taskinen M. R.,1996]. Рост синтеза и замедление катаболизма приводят к повышению концентрации ЛПОНП (ТГ) в плазме крови. Кроме того, в условиях ИР происходит нарушение инсулин-опосредованной супрессии липолиза в адипоцитах, что ведет к высвобождению большого количества свободных жирных кислот (СЖК). СЖК в свою очередь являются дополнительным субстратом для синтеза в печени ЛПОНП, богатых ТГ, что ведет к повышению их уровня в плазме крови [90]. Следует отметить также, что образование ЛПОНП в печени зависит и от синтеза апопротеина В. По данным исследований, инсулин активно участвует в процессах деградации и секреции апопротеина В в протеосомах, а в условиях ИР отмечается стойкое повышение секреции апопротеина В и снижение его деградации. С другой стороны, понижение активности липопротеинлипазы сопровождается снижением содержания ЛПВП, так как они образуются в организме в процессе гидролиза ЛПОНП, который замедляется в условиях ГИ [72]. Кроме того, сниженное выведение ЛПОНП приводит к увеличению активности белка, переносящего эфиры холестерина, что повышает обмен ТГ с эфирами ХС между ЛПОНП и ЛПВП. Все это приводит к образованию уменьшенных в размере ЛПВП, что в свою очередь облегчает процесс элиминции их из кровеносного русла. Более того, показано, что ГИ непосредственно способствует катаболизму ЛПВП.
Таким образом, ДЛП, развившаяся вследствие МС, характеризуется повышением уровня ТГ, ЛПОНП и ЛПНП, а также снижением уровня ЛПВП. Такие особенности изменения липидного спектра обуславливают формирование так называемой атерогенной ДЛП, которая во много раз потенцирует развитие и прогрессирование атеросклероза [16]. Сочетание гипертриглицеридемии и низкого уровня ЛПВП является независимым фактором риска в развитии ИБС и инфаркта миокарда. Так, в Фрамингемском исследовании в группе лиц с уровнем ТГ выше 150 мг/дл и уровнем ЛПВП ниже 50 мг/дл на фоне нормальных значений ЛПНП (120-125 мг/дл) отмечалась наибольшая частота возникновения ИБС [43].
Изменения липидных параметров при МС имеют не только количественные, но и качественные особенности. Так ЛПНП характеризуются повышенным содержанием в них белка, ТГ и уменьшением количества эфиров холестерина, что приводит к уменьшению их размера, приобретению большей плотности. Малые и плотные ЛПНП более легко проникают в эндотелий, быстрее и легче захватываются макрофагами с образованием пенистых клеток. Пенистые клетки в свою очередь проникают в субэндотелиальное пространство, инициируют воспаление, вызывают повреждение эндотелия, что значительно ускоряет образование атеросклеротической бляшки. Качественные изменения ЛПВП заключаются в обогащении их ТГ и обеднении эфирами холестерина, что приводит к уменьшению их размеров и элиминации из кровотока [16]. В условиях ИР нарушается функция эндотелия, который является одним из главных органов-мишеней при ИР. В литературе дискутируется вопрос о причинно-следственных взаимосвязях ИР и эндотелиальной дисфункции.
Сторонники одной из гипотез предполагают, что дисфункция эндотелия является следствием нарушений, характеризующих ИР, таких как дислипидемия, АГ, гипергликемия [52]. ДЛП повышает экспрессию адгезивных молекул на поверхности эндотелиальных клеток, способствует их повреждению и дает начало формированию атеромы. Окисленные ЛПНП, участвуя в образовании из макрофагов пенистых клеток и формировании вместе с липидными включениями ядра атеросклеротической бляшки, приводят к высвобождению большого количества активных субстанций (ФНО-альфа, интерлейкины, факторы роста и др.). Последние способствуют нарушению синтеза NO, увеличению продукции эндотелина-1 (ЭТ), вазоконстрикции, что приводит к дисфункции эндотелия [91]. При АГ повышенное механическое воздействие высокого давления на стенки сосудов приводит к нарушению архитектоники эндотелиальных клеток, их повреждению, повышению проницаемости для альбумина, усилению продукции простагландинов и свободных радикалов кислорода, которые вызывают снижение активности NO, ремоделированию стенок сосудов [154,179]. При гипергликемии в эндотелиальных клетках активируется фермент протеинкиназа-С, который увеличивает проницаемость клеток для белков и нарушает эндотелий-зависимую вазодилятацию. Кроме того, гипергликемия активирует процессы перекисного окисления, продукты которого также угнетают сосудорасширяющую функцию эндотелия [115].
Влияние монотерапии аторвастатином на показатели СМАД
Показатели эндотелиальных вазоактивных медиаторов определяли в Лаборатории иммунологии (руководитель д.м.н., профессор Масенко В.П.).
Исследование ЭТ-1 в сыворотке крови проводилось методом иммуноферментного анализа в соответствии с рекомендациями производителя («Biomedica Gruppe», Австрия). Результаты выражали в фмоль/мл.
Тромбоксан В2 и 6-кето-ПГ F1 определяли в плазме крови иммуноферментным анализом с предварительной экстракцией этих веществ с использованием наборов фирмы Assay designs. Для экстракции тромбоксана В2 и 6-кето-ПГ F1 в пробирку с 1 мл плазмы и 2 мл 70% этилового спирта вносили 200 мкл 5,6% муравьиной кислоты. После смешивания на вортексе в течение 60 сек. Пробы инкубировали при комнатной температуре в течение 15 минут, после чего добавляли 0,5 мл раствора NaCl 0,9% и спирта в разведении 1:2 и центрифугировали в течение 20 минут (2000 оборотов/мин.). Надосадок выпаривали и восстановливали 1 мл этанола. Супернатанты объединяли и центрифугировали в течение 15 минут (2000 оборотов/мин.), после чего отбирали соответствующие аликвоты: 200 мкл для 6-кето-ПГ F1 и 100 мкл для тромбоксана В2. Результаты выражали в пг/мл.
Перед определением метаболитов оксида азота пациенты получали низконитратную диету с исключением других внешних источников нитратов. Определение нитритов (N02) и нитратов (N03), как продуктов метаболизма оксида азота (NO), проводилось методом высокоэффективной жидкостной хроматографии («Shimadzu», Япония). Для получения сыворотки кровь центрифугировали со скоростью 3000 оборотов в минуту при температуре +4С в течение 30 минут и хранили при температуре -70С до проведения анализа. Перед проведением анализа сыворотки крови размораживали, разводили эквивалентным количеством буфера 5 мМ К2НРО4, 25 мМ КН2РО4 рН 3,5 и белки удаляли фильтрованием через фильтр Ultracel YM-10 (Millipore, США) на центрифуге при 5000 оборотов в минуту в течение 20 минут. 20 мкл пробы ультрафильтрата вносили на колонку Supercosil SAX 1 (5 мкм) 250 х 4,6 I.L. (Supelco, США) и элюировали буфером 5 мМ К2НРО4, 25 мМ КН2РО4 рН 3,5. Скорость потока 1,5 мл/мин. Количественный анализ проводили при сравнении с внешним стандартом при длине волны 214 нм, с последующим учетом разведения. В качестве стандартов использовали КNO2 и КNO3. Результаты выражали в мкМ/л.
Определение показателей суточного профиля АД методом СМАД проводили с помощью неинвазивного портативного монитора "SpaceLabsMedical" model 90217 (США), который автоматически измерял и сохранял в памяти величины АД на протяжении 24-26 часов с интервалами 15 минут днём (с 7 до 23 часов) и 30 минут ночью (с 23 до 7 часов). Исследование начиналось в 9-11 часов утра и продолжалось не менее 26 часов (первые 2 часа в анализ не включались). Регистрацию АД до и после лечения производили на одной и той же руке, обычно левой, с использованием манжеты соответствующего размера. При наличии асимметрии АД более 5 мм.рт.ст. исследование проводилось на руке с более высокими показателями.
В суточном профиле АД (СПАД) оценивались показатели средних значений САД, ДАД, пульсового АД (ПАД), индекса времени (ИВ), суточного индекса (СИ), вариабельности САД и ДАД (STD) в дневное и ночное время. ПАД рассчитывали, как разницу САД и ДАД, результаты выражали в мм.рт.ст.. Нагрузку давлением для САД и ДАД оценивали по показателю индекса времени (ИВ), который определялся как процент времени, в течение которого величины АД превышали критический уровень (в дневные часы 140/90 мм рт.ст., в ночные часы 120/80 мм рт.ст.) [12]. Суточный ритм АД оценивали по степени ночного снижения (СНС) или СИ САД и ДАД, рассчитанные по разнице между средними величинами АД за день и ночь, отнесённую к средним дневным величинам АД (%) [12]. В качестве показателя вариабельности АД рассчитывали среднеквадратичное отклонение (SТD) от средних значений САД и ДАД отдельно для дневных и ночных часов. Обработку данных производили по специальным программам, созданным в отделе Новых методов диагностики и лечения ИКК им. А.Л. Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ РФ.
УЗИ сонных артерий выполнялось в положении больного лежа на спине при незначительном отклонении головы пациента в противоположную сторону. Измерения проводились на аппарате Acuson 128 x P/10 (США) с линейным датчиком 7 мГц в В-режиме в продольном сечении общей СА. Фокусировкой динамического усиления по глубине на уровне задней стенки сосуда и регулировкой общего усиления добивались получения наилучшего изображения, при котором возможна отчетливая визуализация трехслойной структуры передней и задней стенок артерии. Синхронизированные с ЭКГ изображения артерии записывались на sVHS видеомагнитофон и заносились в базу данных рабочей станции для последующих расчетов. Определялось наличие АСБ в СА. Толщина стенки дистальной трети ОСА измерялась на расстоянии 1 см проксимальнее бифуркации при помощи полуавтоматического метода расчета рабочей станции MultiVox.
Значение средней величины ТИМ задней стенки артерии вычислялось как среднее арифметическое по трем измерениям в одном сердечном цикле. За норму принимали показатель ТИМ ОСА 0,9 мм [2]. Также анализировали показатели ТИМ с учетом пола и возраста в соответствии с рекомендациями Американского общества эхокардиографии по каротидному ультразвуку от 2008 г [187]. При анализе учитывались следующие границы нормальной величины ТИМ: Для мужчин до 40 лет – 0,7 мм, от 40 до 50 лет – 0,8 мм, старше 50 лет – 0,9 мм. Для женщин до 45 лет – 0,7 мм, от 45 до 60 лет – 0,8 мм, старше 60 лет – 0,9 мм.
Исходная характеристика и взаимосвязи уровня эндотелиальных вазоактивных медиаторов с основными клинико-функциональными показателями у пациентов с МС и АГ 1 степени
Исходно все включенные пациенты имели дислипидемию. Повышение уровня ОХС выявлено у 15 пациентов (75%), ХС ЛПНП - у 18 пациентов (90%), а ТГ - у 10 пациентов (50%) данной группы. Снижение уровня ХС ЛПВП отмечалось у 9 пациентов (45%).
Монотерапия аторвастатином привела к значимому улучшению всех исследуемых показателей липидтранспортной системы, большинство из которых достигли целевых значений. Достоверно снизились исходно повышенные уровни общего ХС с 6,57±0,81 ммоль/л до 4,73±0,62 ммоль/л (p 0,0001), ХС ЛПНП с 4,46±0,59 ммоль/л до 2,73±0,55 ммоль/л (р 0,0001), ТГ с 1,75±0,72 ммоль/л до 1,19±0,40 ммоль/л (p 0,01). Отмечалось достоверное повышение уровня ХС ЛПВП с 1,14±0,32 ммоль/л до 1,29±0,28 ммоль/л (p 0,01) (Рисунок 6).
При индивидуальном анализе через 24 недели терапии аторвастатином повышенный уровень общего ХС отмечался у 2 пациентов (10%), ХС ЛПНП – у 5 пациентов (25%), ТГ – у 3 пациентов (15%). Сниженный уровень ХС ЛПВП обнаружен у 4 пациентов (10%). На фоне монотерапии аторвастатином целевых значений по всем исследуемым показателям липидного обмена достигли 12 пациентов (60%) (Таблица 11). Таблица 11. Динамика показателей углеводного и липидного обменов на фоне монотерапии аторвастатином у пациентов с МС и АГ 1ст. (M±Std, M(25%;75% процентили). показатели до лечения после лечения р
Влияние комбинированной терапии амлодипином и аторвастатином на чувствительность периферических тканей к инсулину, показатели углеводного, липидного обмена.
Исходно у половины включенных пациентов выявлено нарушение углеводного обмена, из них у 1 пациента (5%) – гипергликемия натощак, у 8 пациентов (40%) – нарушение толерантности к глюкозе. До начала терапии гиперинсулинемия натощак определялась у 9 пациентов (45%), после нагрузки глюкозой – у 12 (60%). Увеличение уровня С-пептида натощак и после нагрузки глюкозой выявлено у 7 (35%) и у 11 пациентов (55%) соответственно. ИР, определяемая по значению HOMA-IR, выявлена у 11 пациентов (55%).
У пациентов, получавших комбинацию амлодипина и аторвастатина, отмечалось достоверное снижение глюкозы натощак – исходно ее уровень составил 5,77±0,66 ммоль/л, а через 24 недели терапии – 5,31±0,64 ммоль/л (р 0,01). Выявлена тенденция к снижению постпрандиального уровня глюкозы с 8,04±2,11 до 6,98±2,04 ммоль/л (p=0,06). Уровень ИРИ натощак менялся незначимо, а через 2 часа после нагрузки глюкозой прослеживалась тенденция к снижению этого показателя (р=0,078). Достоверной динамики уровня С-пептида как натощак, так и через 2 часа после нагрузки глюкозой выявлено не было (Рисунок 4).
У пациентов данной группы отмечалось достоверное улучшение показателя, отражающего наличие ИР. До начала терапии значение HOMA-IR составило 3,83±1,52, а через 24 недели снизилось до 2,85±1,56 (p 0,05), но не достигло нормальных значений.
При индивидуальном анализе на фоне комбинированной терапии амлодипином и аторвастатином отмечено снижение уровня глюкозы натощак у 15 пациентов (75%), через 2 часа после нагрузки – у 16 пациентов (80%). Повышение этих показателей было обнаружено у 5 (25%) и у 4 (20%) пациентов соответственно. Снижение уровня ИРИ натощак отмечалось у 14 пациентов (70%), через 2 часа после нагрузки - у 15 пациентов (75%). Повышение этих показателей наблюдалось у 6 (30%) и 5 (25%) пациентов соответственно. Уменьшение индекса ИР (HOMA-IR) выявлено у 14 пациентов (70%), а увеличение его – у 6 пациентов (30%).
В целом по группе после 24 недель терапии у 5 пациентов (25%) имело место нарушение толерантности к глюкозе. Гипергликемии натощак выявлено не было. ИР, определяемая по значению HOMA-IR, обнаружена у 7 пациентов (35%) (Рисунок 5).
До начала терапии все пациенты данной группы имели нарушение липидного обмена: у 14 человек (70%) выявлен повышенный уровень общего ХС, у 18 пациентов (90%) – повышенный уровень ХС ЛПНП, у 13 пациентов (65%) – гипертриглицеридемия, и у 6 пациентов (30%) уровень ХС ЛПВП был ниже нормальных значений.
Комбинированная терапия амлодипином и аторвастатином в среднем по группе привела к нормализации всех показателей липидного обмена. Уровень общего ХС достоверно снизился с 6,36±0,75 ммоль/л до 4,51±0,67 ммоль/л (p 0,0001), ХС ЛПНП – с 3,98±0,83 ммоль/л до 2,42±0,57 ммоль/л (р 0,0001), ТГ – с 2,37±0,95 ммоль/л до 1,33±0,52 ммоль/л (p 0,001). Уровень ХС ЛПВП через 24 недели терапии достоверно повысился с 1,29±0,3 ммоль/л до 1,47±0,35 ммоль/л (p 0,05) (Рисунок 6). При индивидуальном анализе через 24 недели терапии повышенные уровни общего ХС, ХС ЛПНП и ТГ выявлены у 1 (5%), 4 (20%) и 3 (15%) пациентов соответственно. Сниженный уровень ХС ЛПВП обнаружен у 2 (10%) пациентов. Рисунок. На фоне комбинированной терапии амлодипином и аторвастатином целевых значений по всем исследуемым показателям липидного обмена достигли 15 пациентов (75%) (Таблица 12).
Влияние монотерапии амлодипином на структурно-функциональное состояние левых отделов сердца
В данной работе мы изучали эффективность применения монотерапии представителя группы БКК амлодипина, монотерапии препарата, непосредственно влияющего на липидный обмен – аторвастатина, а также комбинированного лечения этими препаратами у пациентов с МС и АГ 1 ст. Амлодипин был выбран в качестве яркого представителя группы БКК, который на ряду с хорошей гипотензивной эффективностью обладает органопротективными свойствами, в частности антиатеросклеротическим действием [15]. Из группы статинов был выбран аторвастатин, как один из наиболее широко применяемых в медицинской практике представитель данной группы, с доказанной выраженной гиполипидемической активностью [1]. В нашем исследовании во всех трех группах лечения наблюдалась положительная динамика АД, как при офисном измерении, так и по данным СМАД. В группах монотерапии амлодипином и комбинированного лечения предсказуемо выявлен более значимый эффект в отношении снижения АД. Однако и в группе аторвастатина зафиксировано статически достоверное улучшение ряда показателей СМАД, которые по клинической значимости уступали тем же изменениям в других группах лечения.
Наша работа подтвердила высокую антигипертензивную активность амлодипина. По окончании исследования целевого уровня АД по данным СМАД в группе монотерапии достигли 70% пациентов, а в группе комбинированного лечения – 75% пациентов. Это согласуется с результатами многочисленных клинических исследований [110]. В исследованиях ЭТНА, ЭТНА плюс терапия амлодипином была эффективна у большинства пациентов с мягкой и умеренной АГ (75-87%), в том числе у больных с ожирением и МС [18, 19].
Представляет интерес, выявленный в нашей работе гипотензивный эффект аторвастатина. В группе монотерапии зафиксировано достоверное снижение уровня САД в дневное время и некоторых показателей нагрузки давлением в течение суток. Наличие гипотензивного эффекта аторвастатина нашло подтверждение в экспериментальных работах. Так в исследовании Zhang Z.J. у крыс со спонтанной АГ терапия аторвастатином привела к статистически значимому снижению САД. Кроме того, был доказан дозозависимый эффект аторвастатина на динамику снижения АД [225]. В работах Sotnikova R. и соавторов применение аторвастатина у крыс с индуцированной гипертриглицеридемией приводило не только к нормализации показателей липидтранспортной системы, но и значимому снижению АД [185]. Позитивное действие статинов, в частности аторвастатина, на уровень АД было продемонстрировано в исследовании американских ученых [134]. Позитивное действие аторвастатина на уровень АД, выявленное в нашей работе и подтвержденное рядом зарубежных исследований, может быть обусловлено несколькими механизмами. Известно, что статины обладают плейтропными эффектами, одним из которых является улучшение эндотелиальной дисфункции. Последнее осуществляется засчет усиления экспрессии и активности эндотелиальной NO-синтетазы и увеличения выработки мощного эндотелиального вазодилататора – NO [100,194]. Кроме того, статины блокируют экспрессию малых G-протеинов, подавляя активность прооксидантных ферментативных систем, что способствует повышению биодоступности NO [120]. С другой стороны, при применении статинов снижается уровень вазоконстрикторов крови, в частности эндотелина 1 [86]. Таким образом, можно говорить о реализации некоторого прямого вазодилятирующего эффекта, который в свою очередь может обусловливать уменьшение ОПСС и приводить к снижению АД.
Другой механизм обуславливающий снижение АД заключается в блокирующем действии статинов на активность ангиотензина II [168], мощного вазоконстриктора, который является одним из продуктов активации РААС и играет большую роль в развитии АГ и прогрессировании поражения органов-мишеней. Статины, блокируя рецепторы 1-го типа к ангиотензину II (АТ1), способны уменьшать активность РААС и привести к снижению АД. В экспериментальной работе было показано, что, с одной стороны, гиперхолестеринемия вызывает избыточную экспрессию АТ1 рецепторов у человека и повышает биологические эффекты ангиотензина II. С другой стороны, применение статинов, в частности аторвастатина, блокируя данные процессы, способствовало значимому снижению вазоконстрикции в ответ на пробное введение ангиотензина II у лиц с гиперхолестеринемией [151].
Еще один механизм снижения АД на фоне терапии аторвастатином связан с его способностью влиять на жесткость крупных артерий и ригидность артериальной стенки. Ferrier K.E. в своей работе выявил, что у пациентов с изолированной систолической гипертензией и нормальными показателями липидного обмена терапия аторвастатином приводит к значимому снижению артериальной жесткости [68]. В рандомизированном исследовании ФАРВАТОР у больных с ДЛП на фоне терапии аторвастатином в дозе 10-20 мг/сут была получена значимая положительная динамика параметров, характеризующих состояние сосудистой стенки, таких как жесткость и растяжимость артерий [14]. Этим механизмом можно объяснить преимущественное влияние статинов на уровень именно САД, что продемонстрировано в нашей работе.
В исследовании Briasoulis А. и соавторов при анализе подгрупп у пациентов с АГ динамика снижения САД на терапии статинами была более выраженной по сравнению с нормотониками. Аналогичным образом, статины более эффективно снижали САД у больных с сахарным диабетом. Это может быть обусловлено наличием более выраженной эндотелиальной дисфункции у данных категорий пациентов [89]. Эти факты позволяют предположить, что применение статинов оказывает более выраженный эффект на динамику АД и у пациентов с МС. Кроме того, у данной категории пациентов АГ является вторичной, обусловленная ИР и эндотелиальной дисфункцией. Позитивное действие статинов на эндотелий сосудов и как следствие улучшение чувствительности периферических тканей к инсулину может способствовать и снижению АД.