Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 11 35
1.1 Декомпенсация ХСН. Нарушения баланса регуляторных механизмов и их прогностическое значение.
1.2 Состояние эндотелиальной функция у пациентов с острой декомпенсацией ХСН. Методики ее определения: инвазивные и неинвазивные методы. Эндотелиальные пептиды и их значимость у пациентов с острой декомпенсацией ХСН .
1.3 Пути оптимизации профилактики неблагоприятных исходов у пациентов с острой декомпенсацией ХСН .
Способы коррекции эндотелиальной дисфункции как фактора риска венозных тромбоэмболий. Режимы антикоагулянтной терапии.
Нефракционированный гепарин. Эноксапарин. Фондапаринукс.
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования .
2.1. Критерии отбора и общая клинико-демографическая характеристика участников ретроспективной части исследования
2.2. Критерии отбора участников проспективной части исследования. Общая клинико-демографическая характеристика. Дизайн и протокол исследования
2.3. Методы исследования.
2.3.1. Эндотелий-зависимая вазодилатация плечевой артерии. 44 45
2.3.2. Исследование уровня маркеров эндотелиальной дисфункции в плазме и сыворотке крови.
2.4. Статистический анализ результатов исследования. 46 з
ГЛАВА 3. Результаты исследования 48 95
3.1 Ретроспективная оценка проводимых в стационаре режимов 48 59
антикоагулянтной терапии с целью профилактики ВТЭ у пациентов, госпитализированных с острой декомпенсацией ХСН. Оценка проводимых в стационаре режимов антикоагулянтной терапии с целью профилактики ВТЭ у пациентов, госпитализированных с острой декомпенсацией ХСН.
3.2 Эндотелиальная функциия при ОДХСН и ее зависимость от выраженности декомпенсации, дефицита фолиевой кислоты и уровня С-реактивного белка
3.3 Динамика показателей эндотелиальной функции на фоне профилактической антикоагулянтной терапии и их прогностическое значение
3.4 Связь отдаленных неблагоприятных событий с показателями эндотелиальной функции при ОДХСН
ГЛАВА 4. Обсуждение 98 110
Выводы 111-112
Практические рекомендации 113
Список литературы
- Состояние эндотелиальной функция у пациентов с острой декомпенсацией ХСН. Методики ее определения: инвазивные и неинвазивные методы. Эндотелиальные пептиды и их значимость у пациентов с острой декомпенсацией ХСН
- Пути оптимизации профилактики неблагоприятных исходов у пациентов с острой декомпенсацией ХСН
- Критерии отбора участников проспективной части исследования. Общая клинико-демографическая характеристика. Дизайн и протокол исследования
- Эндотелиальная функциия при ОДХСН и ее зависимость от выраженности декомпенсации, дефицита фолиевой кислоты и уровня С-реактивного белка
Введение к работе
Актуальность проблемы
Несмотря на очевидные успехи в диагностике и лечении хронической сердечной
недостаточности (ХСН), прогноз жизни пациентов по-прежнему остается
неблагоприятным, особенно у больных, имеющих эпизоды острой декомпенсации ХСН
(ОДХСН) (В.С. Моисеев, Ж.Д. Кобалава, 2012; A. Desai, L. Stevenson, 2012; В.Ю.
Мареев, 2013). Неудовлетворенность результатами лечения больных ХСН в последние
годы инициировало углубление представлений о клиническом значении различных
звеньев патогенеза заболевания. Сегодня не вызывает сомнения ключевая роль
эндотелиальной дисфункции (ЭД) в прогрессировании ХСН (A. Ganda, 2010) и в
увеличении риска венозных тромбоэмболий (ВТЭ). На последний, помимо
общеизвестных факторов, может влиять дефицит витаминов В9 (фолиевая кислота) и
В12 (цианкобаламин), способный, по мнению некоторых авторов, через
гипергомоцистеинемию ухудшать ЭД (M. den Heijer, 2007). Однако это предположение нуждается в клиническом подтверждении, которое позволит использовать сывороточные уровни этих витаминов в качестве доступных маркеров ЭД и, возможно, терапевтической цели на пути ее коррекции.
Актуальность совершенствования подходов к оценке ЭД определяется многообразием ее проявления и отсутствием единого интегрирующего метода диагностики (C. Marti, 2012). Наиболее изученными методами оценки эндотелиальной функции в настоящее время являются тесты с эндотелийзависимой (ЭЗВД) и эндотелийнезавсисимой (ЭНЗВД) вазодилятацией, а также определение уровня фактора Виллебранда и эндотелина (A.-Y. Chong, 2003; A.Flammer, 2012). Однако эти подходы в основном ориентированы на оценку вазодвигательных нарушений и прокоагулянтной активности (J. Deanfield, 2005), поэтому сохраняется необходимость в определении клинико-прогностической значимости маркеров, отражающих уровень воспаления и адгезии, в частности, таких как С-реактивный белок (СРБ), sVCAM-1 и sICAM-1.
В этой связи представляют интерес данные об особенностях влияния на различные
проявления ЭД нефракционированного гепарина (НФГ), эноксапарина и
фондапаринукса, которые должны назначаться стационарным пациентам с высоким риском ВТЭ (С. Yancy, 2013) и в ряде экспериментальных исследованиях продемонстровали способность улучшать функцию эндотелия (A. Georgescua, 2011; M. Hoechst, 2010). Профилактическая эффективность этих антикоагулянтов у больных терапевтического профиля хорошо изучена в крупных клинических исследованиях, которые не выявили преимуществ ни у одного из них (С. Yancy, 2013). Вместе с тем отсутствуют аналогичные исследования, имеющие в качестве целевой группы только пациентов с ОДХСН, при которой в связи с высокой напряженностью всех регуляторных систем, в том числе на уровне эндотелия, даже незначительные различия в воздействии на них фармакологических средств могут иметь ощутимые клинические последствия.
Результаты такого сравнения позволят обсуждать значимость эндотелиальных эффектов при выборе антикоагулянта для улучшения прогноза пациентов с ОДХСН.
Цель исследования
Определить степень нарушения эндотелиальной функции и оценить влияние на нее нефракционированного гепарина, эноксапарина и фондапаринукса у пациентов, госпитализированных в стационар с острой декомпенсацией ХСН.
Задачи исследования
1. Ретроспективно проанализировать частоту профилактического назначения
антикоагулянтов у больных с ОДХСН в условиях кардиологического стационара, а также
их отдаленный прогноз в зависимости от характера антикоагулянтной терапии.
2. Изучить эндотелиальную функцию у пациентов с ОДХСН в зависимости от
выраженности декомпенсации, дефицита фолиевой кислоты и уровня С-реактивного
белка.
-
Сравнить влияние профилактической антикоагулянтной терапии фондапаринуксом, эноксапарином и НФГ на показатели функционального состояния эндотелия.
-
Изучить частоту повторных госпитализаций и/или смерти в течение 1 года после выписки из стационара в зависимости от выраженности эндотелиальной дисфункции и типа антикоагулянта, применяемого на госпитальном этапе.
5. Определить наиболее значимые в отношении неблагоприятного отдаленного прогноза
маркеры ЭД и их пороговые значения у пациентов с ОДХСН.
Научная новизна
Установлено, что у больных с ОДХСН на частоту неблагоприятных событий (повторная госпитализация и/или смерть) после выписки из стационара, помимо известных факторов риска, важное влияние оказывают повышенный уровень С-реактивного белка и выраженность ЭД.
Показано, что дефицит фолиевой кислоты, в том числе и в отсутствии анемии, имеет место у 2/3 пациентов с ОДХСН, зависит от тяжести заболевания и прямо связан с выраженностью ЭД, но при этом ее концентрация сопоставима у больных с наличием и отсутствием неблагоприятных событий в течение 12 мес. после выписки из стационара.
Продемонстрировано, что у всех больных с ОДХСН имеется ЭД, проявляющаяся снижением прироста диаметра плечевой артерии (ПА) в ответ на реактивную гиперемию и повышением таких маркеров ЭД как антиген фактора Виллебранда (vWF:Ag), эндотелин-1(ET-1), молекул адгезии sVCAM-1 и sICAM-1.
Впервые в рамках сравнительной оценки влияния прямых антикоагулянтов на параметры функции эндотелия у пациентов с ОДХСН и синусовым ритмом доказано, что при сопоставимом снижении уровня прокоагулянтного vWF:Аg эноксапарин и фондапаринукс оказывают более выраженное угнетающее влияние на концентрацию ET-1 и молекулы адгезии (sVCAM-1, sICAM-1), чем НФГ.
Показано, что наиболее значимым маркером ЭД, определяющим неблагоприятный прогноз, является высокий уровень sVCAM с пороговым значением, превышающим 1693 нг/мл.
Практическая значимость
Факт отсутствия достоверно значимых корреляций между толщиной комплекса интима-медиа и выраженностью ЭД, а также частотой неблагоприятных событий в ближайшие 12 мес., свидетельствует о слабой предикторной роли этого показателя у пациентов, госпитализированных с ОДХСН.
Выявленные преимущества эноксапарина и фондапаринукса перед НФГ по влиянию на показатели ЭД свидетельствует о предпочтительности их назначения пациентам, госпитализированным в связи с ОДХСН.
Установленная связь между выраженностью ЭД и дефицитом фолиевой кислоты указывает на возможность рекомендовать использование этого показателя в качестве косвенного маркера ЭД при ОДХСН.
У пациентов с ОДХСН сывороточный маркер ЭД sVCAM-1 может быть использован в качестве предиктора отдаленных неблагоприятных событий.
Положения, выносимые на защиту
-
Отдаленный прогноз пациентов, поступающих в стационар с ОДХСН, остается неблагоприятным. Более половины (65%) пациентов в течение года госпитализируется повторно, из них 38% умирают. При этом плохой прогноз прямо связан с уровнем С-реактивного белка и не зависит от выбора антикоагулянтов и длительности их применения с целью профилактики тромбоэмболических осложнений на госпитальном этапе.
-
Все пациенты с ОДХСН по сравнению с пациентами со стабильным течением ХСН имеют эндотелиальную дисфункцию, определяемую как ЭЗВД ПА (-2,15±2,86% против 9,00±1,47% соответственно, р<0,001), так и уровнями сывороточных маркеров: vWF:Ag 1,82±0,40 против 0,95±0,22 МЕ/мл (р<0,001), ET-1 3,1±0,5 против 1,3±0,4 фмоль/мл (р=0,005), sVCAM-1 1999±192 против 789±62 нг/мл (р=0,001), sICAM-1 430±81 против 224±16 нг/мл (р=0,004).
-
Пациенты с повышенным уровнем СРБ и дефицитом фолиевой кислоты имеют более выраженную ЭД. При этом между концентрацией фолиевой кислоты и уровнем СРБ существует обратная корреляция (R= -0,27, p=0,03).
-
Применение прямых антикоагулянтов у больных ОДХСН с включением прямых антикоагулянтов приводит к улучшению показателей эндотелиальной функции. При сопоставимой динамике прокоагулянтного vWF:Аg снижение других сывороточных маркеров ЭД на фоне НФГ менее выражено, чем на фоне эноксапарина и фондапаринукса: vWF:Ag (-0,60±0,04, -0,80±0,14 и -0,90±0,04 МЕ/мл, соответственно, р=0,19), EТ-1(-0,7±1,0, -1,4±1,1 и -1,9±1,4 фмоль/мл, соответственно, р=0,002), sICAM-1(-34±23, -46±26 и -168±27 нг/мл, р=0,008) и sVCAM-1(-191±27, -235±12 и -506±15 нг/мл, соответственно, р=0,01).
5. Исходно более высокий уровень СРБ, а также более выраженная эндотелиальная
дисфункция, прежде всего повышенный уровень sVCAM-1, сопряжены с риском
неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Эффективное пороговое значение
sVCAM-1 для стратификации по такому риску составляет 1693 нг/дл с площадью под
ROC-кривой 0,77 (95%-й ДИ 0,65-0,89, p=0,001).
Внедрение в практику
Результаты работы используются в учебном процессе на кафедрах пропедевтики внутренних болезней, факультетской терапии РУДН, в практической работе кардиологических и терапевтических отделений ГБУЗ ГКБ №64 ДЗМ (Москва).
Апробация работы проведена на совместном заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней РУДН, кафедры факультетской терапии медицинского факультета РУДН, кафедры внутренних болезней, кардиологии и клинической фармакологии ФПКМР РУДН и сотрудников ГБУЗ ГКБ №64 ДЗМ г. Москвы 23 июня 2015 г. Основные положения диссертации доложены на Европейских конгрессах по сердечной недостаточности (Афины, 2014; Севилья, 2015).
Публикации: по результатам диссертации опубликовано 8 работ, в том числе 4 работы в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
Объем и структура диссертации
Состояние эндотелиальной функция у пациентов с острой декомпенсацией ХСН. Методики ее определения: инвазивные и неинвазивные методы. Эндотелиальные пептиды и их значимость у пациентов с острой декомпенсацией ХСН
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) остается одним из наиболее распространенных и прогностически неблагоприятных заболеваний во всем мире. Результаты фрамингемского исследования показали, что в общей популяции ХСН развивается у 10 человек из 1000 в возрасте старше 65 лет [80]. В Российской Федерации (РФ), по данным эпидемиологических исследований последнего десятилетия в рамках исследований ЭПОХА-ХСН (8 регионов РФ, 19500 человек) и ЭПОХА-О-ХСН (одномоментное госпитальное исследование в 22 регионах РФ), распространенность ХСН в популяции составила 7% случаев (7,9 миллионов человек), клинически выраженной – в 4,5%. Терминальная ХСН была отмечена у 2,1% пациентов [1,5].
Определение факторов риска развития СН, современное понимание патогенеза и механизмов ее развития, значительный прогресс в методах диагностики состояния сердца привели к формированию понятия сердечно сосудистого континуума (ССК), в котором ключевые роли отводят генетическим, гемодинамическим и нейрогуморальным факторам. Одним из наиболее ранних нейрогуморальных сдвигов у пациентов с ХСН происходит в симпато-адреналовой системе (САС), эффекты которой дополняются активацией другой вазоконстрикторной системы – ренин-ангиотензин альдостероновой (РААС), поскольку между ними существует непосредственная связь, а также в системе вазопрессина. Продолжительная гиперактивация указанных систем способствует развитию ишемии миокарда за счет повышения потребности миокарда в кислороде в результате периферической вазоконстрикции, возрастания пред- и постнагрузки, а также спазма коронарных артерий. Ранее была доказана зависимость повторных госпитализаций пациентов с декомпенсацией ХСН от уровня маркеров нейрогормональной активации, включая плазменные катехоламины и метаболиты РААС [27].
Поэтому значительный успех в лечении ХСН и снижению риска регоспитализации был достигнут именно благодаря разработке препаратов, которые были бы способны модулировать активность этих гуморальных систем. Прежде всего это касалось иАПФ и блокаторов РААС. Однако несмотря на наличие множества механизмов воздействия, разнообразие препаратов, их широкое использование в практике врача, проблема декомпенсации ХСН остается значимой, а прогноз весьма неблагоприятным. Смертность таких пациентов до сих пор достигает высоких цифр. По данным 4 многоцентровых регистров ATTEND (Acute decompensated heart failure syndromes registry), ADHERE (Acute Decompensated Heart Failure National Registry), OPTIMIZE-HF (Organized Program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients with Heart Failure) и EHFS II (EuroHeart Failure Survey II), в которые вошли больные, госпитализированные с острой декомпенсацией СН (ОДХСН), частота смертельных исходов в период нахождения в стационаре составляла 4-8% [20, 102, 26]. В течение 30 дней после госпитализации умирают 10% пациентов, в течение года до 30%, а в течение 5 лет – 40-60% [31].
Так, в качестве еще одной важной составляющей сердечно-сосудистого континуума была предложена эндотелиальная дисфункция, до сих пор представляющая значительный интерес. За последние более чем 20 лет было доказано, что эндотелий не является пассивным барьером между органами и тканями; это активный орган, чья дисфункция является обязательным компонентом практически всех сердечно-сосудистых заболеваний, включая атеросклероз, гипертонию, ИБС, ХСН, а также участвует в воспалительных реакциях, сепсисе, диабете, тромбозе, аутоиммунных процессах, росте злокачественных опухолей и т.д. Таким образом, изучение роли эндотелия в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) привело к пониманию, что он регулирует не только периферический кровоток, но и другие важные функции. Именно поэтому объeдиняющей стала кoнцeпция oб эндoтeлии, как o мишeни для профилактики и лечeния патoлогических прoцeссoв при рaзличных ССЗ [13].
Состояние эндотелиальной функция у пациентов с декомпенсацией ХСН. Методики ее определения: инвазивные и неинвазивные методы. Биохимические маркеры. Как было отмечено ранее, в последнее время значительно возрос интерес клиницистов к патогенетической роли эндотелиальной дисфункции (ЭД) при ХСН. Доказано, что поражение эндотелия сосудов играет центральную роль в развитии и прогрессировании сердечной недостаточности [50]. Способствующих этому механизмов может быть несколько. Прежде всего, следует подчеркнуть, что процесс нарушения ЭД у данной категории больных системный и затрагивает как периферические, так и коронарные сосуды. Неадекватная эндотелий-зависимая вазодилатация может способствовать периферической вазоконстрикции, увеличивая, таким образом, постнагрузку. Кроме того, ЭД способствует гипоперфузии миокарда у пациентов с СН, еще больше повреждая уже «скомпромитированный» миокард [32]. Также, в экспериментальных наблюдениях на мышах было отмечено, что нормально функционирующий эндотелий и адекватная выработка вазодилатирующих веществ, в частности NO, снижают потребность миокарда в кислороде и тормозят процесс ремоделирования ЛЖ [104].
Неповрежденный эндотелий, представляющий собой непрерывный монослой 1х1010 эндотелиальных клеток длиной 7 км, имеющий площадь поверхности около 600 км2, является эндокринным органом, самостоятельно регулирующим вазодилятацию и вазоконстрикцию в ответ на разнообразные стимулирующие факторы [24].
Он также обладает антипролиферативными и противовоспалительными свойствами, регулирует процессы запуска каскада коагуляции и фибринолиза посредством сбалансированной продукции антикоагулянтов (активатор тканевого плазминогена, тромбомодулин) и прокоагулянтов (тканевой фактор, фактор Фон Виллебранда (vWF) [77].
Нарушение функции эндотелия всегда предшествует повреждению или нарушению функционирования любого сосуда независимо от его локализации. В основе развития дисфункции эндотелия, выполняющего такие важные функции как регуляция тонуса сосудов, синтез и ингибирование факторов фибринолиза и агрегации тромбоцитов, ремоделирование сосудов лежит не только снижение синтеза оксида азота (NO) в эндотелиоцитах. Несмотря на то, что именно нарушение синтеза оксида азота, являющегося крайне нестабильной молекулой, инициирует процесс нарушения нормального функционирования эндотелиоцитов, другие факторы также имеют не менее важное значение (табл. 1) [23].
Пути оптимизации профилактики неблагоприятных исходов у пациентов с острой декомпенсацией ХСН
Через 12 месяцев, как и во время госпитализации, достоверно значимых различий по количеству конечных точек в группах не наблюдалось. В группе НФГ конечных точек достигли 146 пациентов (163 конечные точки), или 73% от общего количества пациентов, получавших гепарин, в группе эноксапарина – 14 пациентов (14 конечных точек), или 42% от тех, кто получал эноксапарин, фондапаринукса – 3 (3 конечные точки), или 60% соответственно.
Таким образом, смертность при острой декомпенсации ХСН остается чрезвычайно высокой – через год умирает каждый третий пациент. При этом, значительно ухудшать прогноз может не только пожилой возраст пациентов, которые составляют основную часть госпитализированных больных, но и имеющиеся уже у этой возрастной категории такие коморбидные состояния, как сахарный диабет, ХОБЛ, онкозаболевания, а также тяжелый функциональный класс ХСН и почечная недостаточность. Кроме того, особый вклад вносит и имеющийся у 76% больных повышенный уровень СРБ, который свидетельствует о важной роли воспаления и достоверно ухудшает отдаленный прогноз пациентов с ХСН. Важно отметить, что при наличии высокого NYHA функционального класса (III или IV) частота госпитализаций и смертность являются одинаковыми у пациентов с острой декомпенсацией ХСН как на фоне тахисистолического варианта фибрилляции предсердий, так и синусового ритма. Установлено, что более 2/3 пациентов (n=199, 81%) в качестве профилактики венозных тромбоэмболических осложнений получали НФГ. Через 12 месяцев после госпитализации наибольшее количество конечных точек (n=163, 66%) наблюдалось именно в этой группе больных.
Эндотелиальная функциия при ОДХСН и ее зависимость от выраженности декомпенсации, дефицита фолиевой кислоты и уровня С-реактивного белка Исследуемые пациенты с острой декомпенсацией ХСН (группа 1) не отличались от больных со стабильной ХСН III NYHA ФК (группа 2) по демографическим или анамнестическим показателям, однако в первой группе было больше пациентов с нарушением функции почек, у них чаще встречались в анамнезе ТЭ (табл. 14).
Стоит отметить, что в группе пациентов с ОДХСН было меньше пациентов со значениями толщины КИМ более 0,9 мм, чем в группе со стабилным течением ХСН, однако разница не достигла статистической значимости (4 (20%) против 6 (30%) пациентов, р=0,2).
Пациенты с ОДХСН имели более выраженные клинические проявления ХСН, чем пациенты в группе контроля, что подтверждалось также уровнем NTproBNP, более чем в 45 раз превышающего уровень этого маркера у пациентов со стабильной ХСН. Следует отметить, что все 60 пациентов с декомпенсацией ХСН, включенных в исследование, имели высокий функциональный класс ХСН по NYHA: III (20 пациентов) и IV(40 пациентов), а также все признаки острой декомпенсации сердечной недостаточности. Пациенты с ОДХСН имели значимо более выраженное нарушение функции почек, что подтверждалось более высокими значениями креатинина (121,2±35,1 против 80,1±26,2 мкмоль/л, р=0,004) и более низким уровне СКФ (47,8±17,8 против 68,6±12,8 мл/мин/1,73 м2, р=0,001) (табл.17).
В контрольной группе у 60% пациентов была выявлена эндотелиальная дисфункция, которая выражалась в положительном, но недостаточном приросте диаметра плечевой артерии (рис.7). Отсутствие прироста не было отмечено ни у одного пациента со стабильным течением. Пациенты с ОДХСН по сравнению с больными со стабильной ХСН не различались по демографическим данным, наличию в анамнезе перенесенного ИМ, дислипидемий, артериальной гипертонии, СД 2 типа, ХОБЛ или онкозаболеваниям, длительности ХСН, однако среди них чаще встречались тромбоэмболии. Кроме того, исходно у пациентов с ОДХСН СКФ была ниже, чем у пациентов со стабильным течением ХСН (47,8±17,8 и 68,6±12,8 мл/мин/1,73 м2, соответственно, р=0,001). 6 4 9 п П ПП1 р U,UU1 0 -2 -2,5% -4Пациенты с ОДХСН (NYHA III-IV)% Пациенты со стабильной ХСН (NYHA III) Рисунок 7. Исходные значения ЭЗВД ПА у пациентов с декомпенсацией и стабильным течением ХСН (NYHA IIIФК)
Кроме того, среди исследуемых пациентов гораздо чаще, чем в контрольной группе встречался дефицит фолиевой кислоты. При этом, средний уровень фолата в группах составил 6 и 11 нг/л, соответственно (р 0,001). Дефицита витамина В12 в группах выявлено не было. Также, средний уровень СРБ у пациентов с декомпенсированной ХСН оказался достоверно выше, чем группе контроля, составив в обеих группах 9 и 3 мг/дл, соответственно (р 0,001). При оценке ЭЗВД у пациентов с ОДХСН было установлено, что у 34 (57%) имелась парадоксальная реакция, т.е. диаметр плечевой артерии после сжатия меньше ее исходного диаметра, и прирост в диаметре плечевой артерии после сжатия носил отрицательное значение. У 22 (37%) больных изменений в диаметре плечевой артерии после сжатия не произошло. Лишь у 4 (6%) всех пациентов индекс прироста был положительным, но был значительно меньше нормальных значений, которые наблюдаются у пациентов без ЭД, то есть был менее 10% (рисунок 8).
Критерии отбора участников проспективной части исследования. Общая клинико-демографическая характеристика. Дизайн и протокол исследования
Сегодня хроническая сердечная недостаточность продолжает оставаться одной из самых значимых проблем в здравоохранении, а прогноз пациентов, несмотря на существенный прогресс в диагностике и лечении этой патологии, остается неблагоприятным. Декомпенсация ХСН служит причиной от 4 до 17% госпитализаций, причем большая часть этих пациентов (65%) старше 60 лет и имеют III-IV функциональный класс по NYHA [103]. Несмотря на наличие широкого арсенала лекарственных препаратов, ни один из них, как было продемонстрировано в ряде исследований, не является оптимальным, а у пациентов с сохранной фракцией выброса левого желудочка не улучшает прогноз и не приводит к снижению смертности [58].
Довольно высокой остается внутрибольничная смертность, наиболее частой причиной которой, как было отмечено ранее, являются венозные тромбоэмболические осложнения. Одна из причин может заключаться в низкой приверженности врачей к назначению антикоагулянтной терапии; в 40-50% в Европе и Америке [97], а в России до 80% случаях пациенты по разным причинам не получают профилактику ВТЭ [42]. Регистр РЕТРО-СН, в который были включены 1933 пациента из 178 российских центров, выявил расхождение между реальной клинической практикой профилактики венозного тромбоэмболизма у больных с декомпенсацией ХСН, и национальными рекомендациями, прежде всего в отношении продления использования антикоагулянтов при сохраняющихся факторах риска ВТЭ [12]. Кроме того, до сих пор не решена проблема выбора правильной тактики ведения пациента в отношении профилактики ВТЭ при наличии высокого риска кровотечений. Это связано, прежде всего, с отсутствием адекватных шкал стратификации рисков, а также с тем, что факторы риска ВТЭ и кровотечений во многом не совпадают.
Представлялось интересным оценить ситуацию в нашей клинической практике, и при высокой приверженности к соблюдению всех рекомендаций по лечению пациентов с декомпенсацией ХСН, но при этом сохраняющейся высокой летальности проанализировать, какие еще факторы могут ухудшать прогноз пациентов.
В ретроспективной части нашего исследования, в которое в основном вошли пациенты с ОДХСН из кардиологических отделений ГКБ 64 г.Москвы, был продемонстрирован высокий процент назначения антикоагулянтных препаратов всего 98% пациентам, которым они были абсолютно показаны. При этом почти в 2% случаев с учетом абсолютных противопоказаний к назначению антиагрегантных препаратов (выраженная тромбоцитопения) проводилась механическая компрессия нижних конечностей. Средняя продолжительность проведения антикоагулянтной терапии составила 10,5 дней, что согласуется с имеющимися Российскими и Американскими данными относительно продолжительности проведения антикоагулянтной терапии у пациентов с высоким риском ВТЭО. При этом оценка риска кровотечений, соотношения польза/риск от проведения антикоагулянтной терапии, а также риска ВТЭО в конце госпитализации не проводились. Следует отметить, что почти 2/3 пациентов получали НФГ, что не расходится с последними рекомендациями. Однако в настоящее время ввиду меньшего риска нежелательных явлений предпочтение отдают НМГ и фондапаринуксу, в нашем исследовании их получали 14% и 2% пациентов соответственно. Внутрибольничная летальность составила 1.6%, что почти втрое ниже минимального значения внутригоспитальной летальности по данным международных регистров ATTEND, ADHERE и EHFSII.
Ретроспективно нами были проанализированы все случаи серьезных нежелательных явлений, связанных с действием антикоагулянтов: кровотечения и гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ). В 1 случае такая терапия привела к смертельному исходу в результате серьезного желудочно-кишечного кровотечения.
Согласно Joynt и совтр., в ближайшие 6 месяцев после выписки повторно госпитализируются более 50% пациентов [71]. Что касается более отдалённого прогноза повторных госпитализаций в течение 1 года, в настоящее время, к сожалению, имеется не так много данных, а большинство из них основаны на результатах малых исследований. Единственное крупное итальянское исследование, которое включило в себя 5610 больных, из них 1855 больных с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности, показало, что повторные госпитализации имели около 31% пациентов, при этом непосредственно по причине декомпенсации ХСН -16%. Стоит отметить, что все эти пациенты постоянно находились под присмотром одних и тех же врачей-исследователей, госпитализировались в одни и те же стационары, имели высокую приверженность к терапии, которая соответствовала всем настоящим рекомендациям по лечению ХСН и не менялась в течение года [82]. Похожие результаты продемонстрировали в своем небольшом исследовании F. Formiga и соавт, согласно которым через год повторно госпитализируются около 32% больных с ХСН [51].
Смертность в течение года составляет 2037% [59, 76], из этого числа непосредственно от сердечно-сосудистых причин 73% [82]. В качестве прогностически неблагоприятных показателей были выделены следующие: гипергидратация, гипонатриемия, анемия, нарушение функции почек (высокие уровни креатинина и мочевины), гипоперфузия головного мозга ввиду нарушенной циркуляции крови, которая проявлялась разными формами энцефалопатии, а также отек легких. Неоднозначные данные в отношении фракции выброса были продемонстрированы в ходе различных исследований. Так, в вышеуказанном итальянском регистре этот показатель не имел в последующем прогностическую значимость [82]. Иные данные были приведены авторами метаанализа MAGGIC (Global Group in Chronic Heart Failure), где подтверждалась достоверная связь неблагоприятных исходов с ФВ левого желудочка, причем прогноз значительно ухудшался при снижении ФВ 40% [88].
Мы оценили отдаленные неблагоприятные исходы пациентов, которые были включены в ретроспективную часть нашей работы. Через 12 месяцев после выписки смертность составила 38% (95 пациентов) (р 0,0001), при этом 71% (67 пациентов) умерли от сердечно-сосудистой патологии. Повторно по поводу ХСН были госпитализированы 51% (128) пациентов. Выявлена четкая связь неблагоприятных исходов (повторная госпитализация по поводу декомпенсации ХСН и/или смерть) с возрастом пациентов, такими коморбидными заболеваниями, как сахарный диабет, рак, ХОБЛ и перенесенный ранее ОНМК. Больше неблагоприятных событий встречалось среди пациентов с нарушенной функцией почек, нарушенной систолической функцией ЛЖ с большими значениями КДР и более низкой ФВ.
Эндотелиальная функциия при ОДХСН и ее зависимость от выраженности декомпенсации, дефицита фолиевой кислоты и уровня С-реактивного белка
Исходя из многообразия функций сосудистого эндотелия, в качестве маркеров нарушения эндотелиальной функции, помимо различных лабораторных показателей, используют такие неинвазивные ультразвуковые методики, как эндотелий-зависимая (ЭЗВД) и эндотелий-независимая дилатация плечевой артерии (ЭНЗВД ПА). ЭЗВД ПА в настоящее время является «золотым стандартом» определения эндотелиальной дисфункции [34,35]. Meyer и соавт. в своем исследовании показали, что все пациенты с клиникой стабильно тяжелой систолической ХСН (ФВ менее 30%), несмотря на оптимальную медикаментозную терапию, имеют выраженную дисфункцию эндотелия по результатам теста с эндотелий-зависимой вазодилатацией плечевой артерии. Кроме того, результаты наблюдения этих пациентов в течение 3 лет продемонстрировали сильную корреляционную связь показателей этого неинвазивного исследования эндотелиальной функции с комбинированными конечными точками (трансплантация сердца и/или смерть), которых достигли 36% пациентов. Исходно средний прирост диаметра ПА у таких пациентов составил 5.4±5.1%, p 0.0001) [87]. Недостатком этой методики, однако, является зависимость теста от опыта врача-исследователя. Это может быть причиной существенного разброса исходных значений теста с ЭЗВД ПА у пациентов с ХСН, выполняемого разными исследователями. Так, B.Meyer и соавт. исследовали 75 пациентов с тяжелой ХСН на фоне выраженной систолической дисфункции (ФВ 21±5%), BNP 328±406пг/мл. У пациентов, достигших конечной точки (смерть), средние значения ЭЗВД составили 5.4±5.1%, у выживших 11,2±7,4%, у пациентов, сопоставимых по полу и возрасту, а также анамнезу хронических заболеваний, но без систолической дисфункции 10,8 ±3,4%, а у здоровых добровольцев той же возрастной группы 15,9±4,1% [87]. В другом исследовании, у пациентов с тяжелой ХСН на фоне идиопатической ДКМП исходные значения ЭЗВД составили -0,06±2,8% [107], в то время как у пациентов со стабильной ХСН II-III ФК по NYHA они достигали 9,3±0,7% [6]. В нашем исследовании исходные значения ЭЗВД у пациентов с ОДХСН были ниже -2,15±2,86%, что, возможно, связано с тяжестью декомпенсации пациентов. Эти показатели также значительно превышали значения у пациентов с компенсированной ХСН (-2,15±2,86% против 9±1,47, р 0,001). Несмотря на возросший интерес к проблеме диагностики ЭД, в мировой литературе имеется очень мало опубликованных данных сравнительного анализа ЭЗВД именно у пациентов с ОДХСН в сравнении с пациентами со стабильным ее течением.
Нами также была продемонстирована предикторная роль ЭЗВД плохого прогноза у пациентов с ХСН (=-0,29, р=0,021), независимо от уровня NT-proBNP, что не противоречит данным мировой литературы [87]. Установлено, что пациенты с парадоксальной реакцией на реактивную гиперемию имеют более тяжелую систолическую дисфункцию ЛЖ, более выраженные симптомы декомпенсации ХСН и нарушение функции почек, а также более выраженное воспаление эндотелия, что проявлялось высокими уровнями СРБ (10±6 против 8,4±4,7 и 1,3±0,9 мг/дл, р=0,0042), и влияющих на развитие воспаления в сосудах молекул клеточной адгезии sVCAM-1 (2097±192 против 1837±211 и 1630±190 нг/мл, соответственно; р=0,04) и sICAM-1 (547±97 против 415±106 и 370±104 нг/мл, соответственно; р=0,02). Впервые показано, что наступление комбинированных конечных можно ожидать при ЭЗВД менее -5,6% с чувствительностью 97% и специфичностью 91%.
Учитывая сохраняющийся довольно высокий процент отдаленных неблагоприятных исходов у пациентов с ОДХСН, несмотря на наличие препаратов, способных быстро и эффективно купировать симптомы декомпенсации ХСН, в настоящее время продолжается поиск препаратов, обладающих протективным действием на эндотелий, поскольку его коррекция может способствовать замедлению прогрессирования кардио-васкулярных событий [7]. Ранее неоднократно доказывалось положительное влияние различных препаратов, включая иАПФ, АРА II, cтатинов, б-блокаторов на функцию эндотелия. В настоящее время есть результаты исследований, в которых доказано положительное влияние гепаринов, а именно фондапаринукса и эноксапарина, на эндотелиальую функцию, а также их преимущество перед нефракционированным гепарином [56]. Однако, большинство этих работ экспериментальные. Iba T. и соавт. в своем исследовании на крысах показали, что эноксапарин и фондапаринукс, независимо от известного антикоагулянтного эффекта, способен улучшать функцию эндотелия путем блокирования адгезии лейкоцитов в эндотелии сосудов; таким образом, был предположен их противовоспалительный эффект [55]. Эноксапарин также может улучшать вазодвигательную функцию эндотелия как путем прямого стимулирования выработки NO, так и снижением чувствительности миоцитов к Ca2+ за счет блокирования MAP-киназы [53,54]. Кроме того, в эксперименте на животных под руководством A. Georgescu эноксапарин снижал уровни глюкозы и холестерина в крови [53]. Способность эноксапарин улучшать эндотелиальную функцию была продемонстрирована в экспериментальном исследовании B. Naumnik, в котором на фоне введения эноксапарина снижались уровни vWF, E-selectin и ICAM-1 [91]. Подобные исследования с участием пациентов с ХСН, а также с ОДХСН, в которых были бы оценены показатели эндотелиальной дисфункции на фоне стандартной терапии ОДХСН с включением антикоагулянтов, до настоящего времени не проводились.
В нашем исследовании впервые были оценены показатели эндотелиальной дисфункции у пациентов с ОДХСН до и после лечения с применением НФГ, эноксапарина и фондапаринукса. Все три антикоагулянта ожидаемо одинаково влияли на прокоагулянтный показатель vWF:Ag, но эноксаарин и фондапаринукс оказывали более значимое влияние на маркеры,связанные с другими функциями эндотелия-провоспалителиную и вазодвигательную. Так, достоверное снижение исследуемых маркеров, отражающих воспаление в стенке сосудов (sVCAM-1 и sICAM-1), повышенную вазоконстрикцию (ET-1) и тромбогенную активность (vWF:Аg) отмечалось на фоне всех антикоагулянтов. При этом, наиболее низкие значения сывороточных маркеров ЭД на визите 2 были отмечены в группах фондапаринукса и эноксапарина. Все три группы достоверно различались по дельтам значений ET-1 (0,7±1,0 против 1,4±1,1 и 1,9±1,4 фмоль/мл, соответственно; р=0,002), sVCAM-1(191±27 против 235±12 и 506±15 нг/мл, соответственно; р=0,01) и sICAM-1 (34±23 против 46±26 и 168±27 нг/мл, р=0,008), при этом большие показатели снижения значений получены у пациентов, которым был назначен фондапаринукс или эноксапарин.
Улучшение функции эндотелия подтверждалось и показателями ЭЗВД. На фоне терапии во всех группах отмечалось достоверное увеличение прироста диаметра ПА, при этом наибольшие значения ЭЗВД на визите 2 отмечались в группах эноксапарина и фондапаринукса, (р=0,042). При расчете дельт наибольшие показатели отмечались также в группах эноксапарина и фондапаринукса, наименьшие в группе НФГ, однако различия в значениях во всех 3 группах не были статистически значимыми (р=0,06).