Введение к работе
. Актуальность темы: Гипертоническая болезнь и ишемическая болезнь сердца, являясь наиболее широко распространенными заболеваниями сердечно-сосудистой системы, занимают одно из ведущих мест среди причин заболеваемости, инвалидизации и смертности у людей наиболее трудоспособного возраста (Жуковский Г. С. с соавт., 1996; Оганов Р. Г., 1996). Кроме того. ГБ. согласно многочисленным эпидемиологическим исследованиям, относится -к числу известных факторов риска развития и прогрес-сирования ИБС и часто с ней сочетается (Константинов В. В. с соавт., 1996; Бритов А.Н.. 1996; Collins R. et al.. 1990). В связи с этим, актуальным является совершенствование медикаментозной терапии больных, страдающих ГБ в сочетании с ИБС. ее наиболее распространенной формой - стенокардией напряжения. Таким пациентам необходимо длительное и непрерывное назначение препаратов, которые, наряду . со стойкой коррекцией АД. должны обладать и благоприятным действием в отношении ИБС и ее факторов риска (Метелица В.И. с соавт., 1996).
t В настоящее время в терапии ГБ широко используются ингибиторы АПФ. Обладая стабильным гипотензивным эффектом при долговременной терапии, ИАПФ имеют мало побочных действий и не вызывают нарушений углеводного и липидного обмена (Метелица В. И., 1995; Messerli F.H., 1994), способны снижать периферическое сосудистое сопротивление, не вызывая рефлекторной тахикардии (Daily Р., 1985), уменьшать ГМЛЖ и гиперплазию сосудистой стенки, улучшать диастолическую функцию левого желудочка (Бахшалиев А.Б., 1992; Баструков А.И.. 1993; Лерман 0. В. с соавт., 1997; Lievre М. et al. , 1995). Данные эффекты, а также экспериментальные и клинические свидетельства способности ИАПФ снижать риск развития аритмий и ишемии миокарда, улучшать коронарный кровоток и перфузию сердечной мышцы, влиять на повышенную нейрогуморальную активность во время ишемии (Карпов Р.С. с соавт., 1995; StrauerB.E., 1993; DzauV.J.. 1995), позволяют предположить возможность назначения ИАПФ в виде монотерапии больным с сочетанием ГБ и ИБС. стабильной стенокардией. Однако, в немногочисленных иследованиях, изучавших клиническую эффективность ИАПФ у данной категории пациентов, получены противоречивые результаты, а продолжительность лечения в большинстве из них не превышала 6-8 недель (Вакуловская М.К., 1996; Akhras F., 1991; Cleland J., 1991; Cross D.B., 1993).
Одним из возможных механизмов эффективности препаратов, назначаемых больным с сочетанием ГБ и ИБС, может быть коррекция структурно-функциональных нарушений, развивающихся нг мембранно-клеточном уровне и играющих существенную роль в патогенезе данных заболеваний (Постнов Ю.В.. Орлов С.Н., 1987; Кокарев А.Н., 1990; Шафер М.Ж., 1990; Чернов Ю.М., 1992). Сведения же о влиянии ИАПФ на уровне клеточных мембран малочисленны (Falkner В. et al. , 1993; Lasarldis A.V. et al., 1995), особенно у больных с сочетанием ГБ и ИБС, стабильное стенокардией напряжения (Киршенбаум И.Р. 1996; Мусихина Н. А., 1996).
Цель работы:
Изучить клиническую эффективность и мембранно-клеточные аспекты действия монотерапии капотеном у больных с сочетание!* ГБ II ст. и ИБС, стенокардией напряжения.
Задачи исследования:
-
В условиях простого слепого плацебо-контролируемогс исследования изучить клиническую эффективность (гипотензивный и возможный антиангинальный эффект) капотена при краткосрочной (2 недели) монотерапии больных с сочетанием ГБ II ст. и ИБС, стенокардией напряжения.
-
Изучить изменения активности ферментов трансмембранного транспорта ионов и содержания внутриклеточных электролитов, липидного спектра и активности процессов ПОЛ в мембранах эритроцитов и тромбоцитов, а также агрегационную активность тромбоцитов под влиянием капотена. в сравнении с плацебо, у больных ГБ II ст. в сочетании с ИБС, стенокардией напряжения.
-
Сравнить клиническую эффективность и мембранно-клеточные аспекты действия капотена и клофелина у больных ГБ II ст. в сочетании с ИБС, стенокардией напряжения при курсовом (2 месяца) назначении препаратов.
-
Изучить клиническую эффективность и изменения мемб-ранно-клеточных параметров в эритроцитах и тромбоцитах при длительной (12 месяцев) монотерапии капотеном у пациентов с ГБ II ст. в сочетании с ИБС, стенокардией напряжения.
Научная новизна:
В настоящей работе впервые у больных с сочетанием ГБ II ст. и ИБС, стенокардией напряжения, проведено изучение клинической эффективности капотена в сравнении с плацебо и клофе-лином при курсовом (2 недели и 2 месяца) назначении препаратов, в результате которого только на фоне монотерапии капоте-ном показано значительное улучшение течения стенокардии (уре-кение ангинозных приступов и уменьшение процента положительных результатов повторных ВЭМП и ЧПЭС), несмотря на эффективное гипотензивное действие капотена и клофелина.
Продемонстрировано выраженное влияние капотена на мемб-ранно-клеточном уровне у больных с сочетаннои патологией, в сравнении с плацебо, как в эритроцитах (уменьшение содержания натрия и кальция, повышение уровня калия и активности Na+,K+-, Са++- АТФ-аз и каталазы). так и в тромбоцитах (повышение активности Са++- АТФ-азы и каталазы, уменьшение уровня МДА, кальция и ХС), а также выявлено снижение АДФ-индуциро-ванной агрегации тромбоцитов, в отличие от клофелина, действие которого ограничивалось повышением активности Са++-АТФ-азы мембран эритроцитов и снижением уровня кальция в обеих клетках.
Комплексное изучение клинической эффективности и мемб-ранно-клеточных аспектов действия капотена при длительной (12 месяцев) монотерапии у данной категории пациентов показало стабильный гипотензивный эффект препарата, повышение физической работоспособности и долговременный характер действия капотена на субклеточном уровне (оптимизация электролитного балланса и повышение активности ион-транспортных АТФ-аз в эритроцитах и тромбоцитах, угнетение процессов ПОЛ). В то же время при проспективном наблюдении выявлено заметное ослабление благоприятного воздействия капотена на клиническое течение стенокардии и возвращение показателей АДФ-индуцированной агрегации кровяных пластинок и уровня ХС в мембранах тромбоцитов к исходным (до начала терапии) значениям.
Получены корреляционные взаимосвязи между динамикой в течение года приема капотена уровня среднего АД, числа приступов стенокардии и изменениями ряда показателей структурной организации клеточных мембран: содержания натрия, кальция в эритроцитах, уровнем ХС и АДФ-индуцированной агрегацией тромбоцитов.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
У больных с сочетанием ГБ II ст. и ИБС, стенокардиеї напряжения ФК II, монотерапия капотеном в дозе 75-100 мг/су оказывает эффективное гипотензивное действие и повышает физическую работоспособность (мощность и длительность нагрузки по данным повторных ВЭМП как при кратковременном (2 недели і 2 месяца), так и длительном (12 месяцев) назначении препарат;
-
Благоприятное влияние капотена на клиническое течени стенокардии у больных с сочетанной патологией (урежение прис тупов стенокардии и уменьшение процента положительных резуль татов повторных ВЭМП) проявляется уже в первые месяцы моноте рапии. сохраняется в течение полугода и заметно ослабевае через 12 месяцев приема препарата.
-
У больных с сочетанием ГБ и ИБС капотен только в пер вые месяцы монотерапии снижает АДФ-индуцированную агрегацию уровень ХС тромбоцитов, в то же время, оказывает положитель ное долговременное влияние на такие показатели структурне организации клеточных мембран, как активность каталазы и фер ментов трансмембранного транспорта ионов, электролитный сое тав в обеих клетках, уровень МДА в тромбоцитах.
-
Имеются взаимосвязи между динамикой на фоне длитель ной (12 месяцев) монотерапии капотеном уровня среднего АД числа приступов стенокардии, а также данных показателей АДФ-индуцированной агрегацией тромбоцитов, содержанием на' рия, кальция в эритроцитах, уровнем ХС в тромбоцитах.
Практическая значимость работы:
Ингибитор АПФ - капотен в дозе 75-100 мг/сут при двух трехкратном приеме может быть рекомендован для назначения виде монотерапии у больных с сочетанием ГБ II ст. и ИБС, ст нокардией напряжения, при этом необходимо учитывать ослабл ние благоприятного влияния препарата на клиническое течен стенокардии при его длительном (через 12 месяцев) приеме.
Принимая во внимание долговременное (12 месяцев) дей твие капотена на мембранно-клеточном уровне (положительн влияние на электролитный состав и повышение активности фе ментов трансмембранного транспорта ионов в эритроцитах тромбоцитах, антиоксидантное действие), можно рекомендова применение препарата для длительной терапии пациентов с cot тайной патологией с целью воздействия на важные патогенет ческие механизмы развития и прогрессирования ГБ и ИБС.
Апробация работы:
Материалы работы доложены на Научно-практической конференции "Актуальные проблемы кардиологии в Сибири и на Крайнем Севере" (Тюмень. 1994); Юбилейной конференции, посвященной 10-летию Тюменского НИИ КиПК "Новое - в практику кардиологии" (Тюмень. 1995); Всероссийском симпозиуме "Современное состояние и перспективы реабилитации больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями в России" (Москва, 1995); II Конгрессе Кардиологов Центральной Азии (Алматы, 1995); Международном симпозиуме "Фармакологическая коррекция кальциевого гомеостаза" (Флоренция, 1994); 4 Международном - 2 Азиатско-Тихоокеанском симпозиуме по ингибиторам АПФ и другим ингибиторам ренина (Пекин, 1995); III Международном Конгрессе по сердечной недостаточности (Женева, 1995); 6 Международном Конгрессе по сердечно-сосудистой фармакотерапии (Сидней, 1996); XVIII Конгрессе Европейского Кардиологического общества (Бирмингем, 1996); опубликована статья в журнале Perfusion (1996, N 5).
Результаты работы используются на практических занятиях со студентами V-VI курсов на кафедре кардиологии Тюменской медицинской академии.
По теме диссертации опубликовано 14 работ.
Структура и объем диссертации'. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 2 глав с изложением результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 94 отечественных и 188 иностранных источников. Диссертация изложена на 137 страницах машинописи, содержит 32 таблицы и 7 рисунков.