Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Обзор литературы. 12
1. Гены предикторы синдрома слабости синусового узла. 12
1.1 Ассоциация гена IL6 с сердечно – сосудистыми заболеваниями 12
1.2 Ассоциация гена TBX5 с сердечно – сосудистыми заболеваниями 19
1.3 Ассоциация гена AGT с сердечно – сосудистыми заболеваниями 31
1.4 Ассоциация гена SCN10A с сердечно – сосудистыми 39
заболеваниями
1.5 Ассоциация rs2200733 с сердечно – сосудистыми заболеваниями 42
ГЛАВА 2 Материал и методы исследования 45
2.1 Общая характеристика обследованных лиц 48
2.2 Методы исследования
2.2.1 Функциональные методы исследования 77
2.2.2 Молекулярно – генетические методы исследования
2.2.2.1 Подготовка препаратов ДНК 92
2.2.2.2 Генотипирование полиморфизма гена rs1800795 гена IL6 93
2.2.2.3 Генотипирование полиморфизма гена rs3825214 гена TBX5 93
2.2.2.4 Генотипирование полиморфизма гена rs rs5051 гена AGT 93
2.2.2.5 Генотипирование полиморфизма гена rs6795970 гена SCN10A 94
2.2.2.6 Генотипирование полиморфизма гена rs2200733 94
2.2.3 Методы статистического анализа данных 95
2.3 Клинический полиморфизм синдрома слабости синусового узла 101
2.4 Пример наследственной отягощенности синдрома слабости синусового узла 104
ГЛАВА 3 Результаты исследования 108
3.1 Полиморфные аллельные варианты rs1800795 гена IL6 у больных с синдромом слабости синусового узла и лиц контрольной группы
3.2 Полиморфные аллельные варианты rs3825214 гена TBX5 у больных с синдромом слабости синусового узла и лиц контрольной группы
3.3 Полиморфные аллельные варианты rs5051 гена AGT у больных с синдромом слабости синусового узла и лиц контрольной группы
3.4 Полиморфные аллельные варианты rs6795970 гена SCN10A у больных с синдромом слабости синусового узла и лиц контрольной группы
3.5 Полиморфные аллельные варианты rs2200733 у больных с синдромом слабости синусового узла и лиц контрольной группы
ГЛАВА 4 Методы математического анализа данных для прогнозирования возникновения СССУ
4.1 Корреляционный анализ генов-кандидатов с показателями кардиоритмографии у больных с идиопатическим синдромом слабости синусового узла
4.2 Множественная логистическая регрессия в прогнозировании развития синдрома слабости синусового узла
ГЛАВА 5 Обсуждение результатов и общее заключение 227
Выводы 237
Практические рекомендации 238
Список литературы
- Ассоциация гена TBX5 с сердечно – сосудистыми заболеваниями
- Функциональные методы исследования
- Полиморфные аллельные варианты rs3825214 гена TBX5 у больных с синдромом слабости синусового узла и лиц контрольной группы
- Множественная логистическая регрессия в прогнозировании развития синдрома слабости синусового узла
Ассоциация гена TBX5 с сердечно – сосудистыми заболеваниями
Ген интерлейкина 6 локализован на 7p21 хромосоме. Данный ген кодирует белок интерлейкин 6, являющийся одним из наиболее активных цитокинов, участвующих в реализации иммунного ответа и воспалительной реакции. Интерлейкин-6 может действовать как про- и антивоспалительный цитокин в зависимости от ситуации. Основное его действие связано с участием в качестве кофактора при дифференцировке и созревании В-лимфоцитов, экспрессии рецептора интерлейкина 6, пролиферации Т-лимфоцитов. Изменение уровня продукции цитокина интерлейкина 6, обусловленное однонуклеотидными заменами в гене интерлейкина 6, приводит к нарушению равновесия активирующих и ингибирующих процессов в воспалительном ответе. Интерстициальный фиброз и склероз, как исходы воспаления и инфильтрации, вызывают развитие на месте функциональных клеток синусового и атриовентрикулярного узлов соединительной ткани, что приводит к нарушению проведения импульсов в проводящей системе сердца.
Рядом ученых выявлены ассоциации полиморфизмов данного гена с различными сердечно – сосудистыми событиями. Так, в Китае в 2015 году изучались полиморфизмы 174G/C и 572C/G гена IL6 с риском развития ишемической болезни сердца [188]. Логистический регрессионный анализ показал, что вышеуказанные генотипы гена IL6- значительно связаны с повышенным риском ИБС (отношение шансов (ОШ) = 2,99, 95% доверительный интервал (95% ДИ) 1.56-6.00.). Выявлена ассоциация другого полиморфизма С572G гена IL- 6 с развитием ИБС в азиатской популяции [201]. Limo-Neto L.G. et al. в 2014 году также изучали влияние полиморфизмов генов TLR2, TLR4, IL6 и TNF- с острым инфарктом миокарда. Положительный результат был доказан только в отношении полиморфизма TLR4. Таким образом, повышенная экспрессия мРНК TLR4 в лейкоцитах крови доказана у пациентов с острым инфарктом миокарда и выявленная ассоциация может быть полезной для оценки маркеров тяжести и прогрессирования атеросклероза у пациентов острым инфарктом миокарда [125]. Учеными из Греции в 2014 году были доказаны комбинированные эффекты курения, интерлейкина-6 и СРБ на функцию эндотелия, воспаления, тромбоза и заболеваемости ишемической болезнью сердца [129]. McManus D. D. et al. в 2013 году исследовали и доказали ассоциацию СРБ и интерлейкина-6 с сердечно-сосудистым риском у 1625 участников Framingham Heart Study [216]. В 2013 году установлены ассоциации полиморфизмов генов интерлейкина 6 (rs1800795, rs1800796, rs8034928, rs3848180, rs4577037, rs1131445, rs4778889 и rs11556218) с риском развития ишемической болезни сердца у китайского населения. Было выявлено, что ОНП rs8034928 и rs11556218 связаны с риском ИБС в китайской популяции и могут быть полезными прогностическими маркерами для восприимчивости к ИБС [100]. В Польше учеными в 2012 году изучалась экспрессия генов в мононуклеарных клетках периферической крови у пациентов с острым инфарктом миокарда. В исследование были включены 28 пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. При генетическом исследовании были выделены три гена: PPAR (активатор пролиферации пероксисом рецепторов), IL10 и IL6. Было доказано, что в острой стадии инфаркта миокарда с подъемом ST полиморфизмы вышеуказанных генов связаны с липидами / метаболизмом глюкозы, функцией тромбоцитов и стабильностью атеросклеротической бляшки [90]. Chen Z. et al. в 2013 году не выявили влияния полиморфизмов rs7529229 и rs2228145 гена IL6 на развитие ишемической болезни сердца в Китайской популяции [115].
Sixt S. et al. в 2010 году занимались исследованием ассоциаций полиморфизмов генов AdipoR1, AdipoR2, GLUT4, IL6, NOS3 и экспрессии мРНК PPAR-гамма-коактиватор-1Alpha с развитием сахарного диабета 2 типа и ишемической болезни сердца и доказали данную ассоциацию при экспрессии полиморфизмов данных генов [203].
Выявлены ассоциации полиморфизмов 174G C и -572C G гена IL6 с риском ишемического инсульта у молодых пациентов. Прогенотипированы 430 пациентов молодого возраста и 461 человек группы контроля. Было доказано, что полиморфизмы 174G C и -572C G в гене IL6 связаны с риском ишемического инсульта у молодых пациентов [107].
Доказана ассоциация полиморфизма rs4845625 гена IL6 с развитием дислипидемии и гипертриглицеридемии [112]. Немецкие ученые Dietel B. et al. в 2013 году занимались изучением взаимосвязи атеросклеротического поражения сосудов и про- и противовоспалительных цитокинов (TGF-beta, IL10, IFN-gamma, I17, IL6). Была доказана ассоциативная связь полиморфизмов IL6 с атеросклеротическим поражением сосудов [142].
В 2015 году изучен эффект стандартной терапии на традиционные факторы риска, а также воспалительные маркеры (СРБ, Ох LDL, IL-18, TNF-a и IL-6) у 116 пациентов со стабильной стенокардией. Несмотря на мощный эффект терапии на содержание холестерина и липопротеинов низкой плотности, триглицеридов и липопротеинов очень низкой плотности, маркеры воспаления, такие как IL18, TNF-a и IL6 оставались высокими у этих пациентов по сравнению с контрольной группой. Эти результаты ясно показывают, что стандартные методы лечения ИБС не в состоянии противостоять воспалению и иммунному дисбалансу. Таким образом, авторы говорят о персонифицированном лечении больного с ИБС и предлагают список "ядро-генов", как вероятных кандидатов на гены терапевтического нацеливания [139].
Fragoso J. M. et al. в 2015 году выявлена ассоциация полиморфизмов rs1800796 и rs2069827 гена интерлейкина 6 с развитием рестенозов коронарных артерий у мексиканских пациентов [255]. В последние годы доказана ассоциация полиморфизма rs1229984 гена IL6 с риском развития сердечно – сосудистых заболеваний у пациентов, употребляющих алкоголь. Участниками исследования стали 261 991 пациент европейского происхождения, в том числе 20 259 больных с коронарной болезнью сердца и 10 164 больных с инсультом [95]. Установлена ассоциация полиморфизма rs4845625 гена IL6 с рецидивом развития фибрилляции предсердий после ранее проведенной катетерной аблации в китайской популяции [87].
Функциональные методы исследования
Установлены мутации гена SCN10A, способные модулировать продолжительность интервала PQ и способствовать развитию фибрилляции предсердий. Было доказано, что мутация в гене SCN10A (rs6795970) связана с длительностью интервала PQ и может быть использована в качестве маркера нарушений атриовентрикулярной проводимости [137].
В Германии в 2010 году во главе с Pfeufer A. et al. проводились исследования геномных ассоциаций интервала PQ. Проведен мета – анализ, в ходе которого были определены девять локусов, связанных с интервалом PQ. В 3p22.2 локусе наблюдались две независимые ассоциации в вольтаж-зависимых натриевых каналах генов SCN10A и SCN5A [173].
Следует отметить, что в доступной нам литературе не было данных об ассоциации полиморфизма гена SCN10A с синдромом слабости синусового узла.
Ген по данной rs не найден, но известно, что локализован на 4q25 хромосоме. Рядом ученых выявлена ассоциация полиморфизмов данной rs с различными сердечно – сосудистыми событиями.
Так, в Китае в 2015 году изучалась ассоциация вариантов rs2200733 и rs6843082 на хромосоме 4q25 с ишемическим инсультом в китайской популяции. Выявлено два ОНП на хромосоме 4q25, rs2200733 и rs6843082, связанные с ишемическим инсультом. Кроме того выявлено, что полиморфизм rs2200733 связан с уровнем систолического артериального давления у больных с ишемическим инсультом [106]. Также в США доказана ассоциация rs2200733 с ишемическим инсультом [116, 116,167, 191].
В Германии представлен обзор исследований ассоциаций мутаций 4 хромосомы с развитием различных типов инсульта. Согласно данному обзору, ученые из Исландии, Германии, Швеции и Великобритании представили данные о том, что ОНП rs2200733 на хромосоме 4q25 ассоциирован с кардиоэмболическим инсультом в различных европейских популяциях [258]. Ученые из Китая Cao Y. Y. et al. в 2013 году исследовали rs2200733 и rs10033464 на хромосоме 4q25 у 1388 пациентов, перенесших инсульт и 1629 человек группы контроля у китайского населения. Было определено, что два ОНП (rs2200733 и rs1003346) на хромосоме 4q25 были ассоциированы с кардиоэмболическим инсультом [224].
Европейские ученые в период с 2010 год по 2015 год изучали и доказали ассоциации rs2200733, rs10033464 на хромосомах 4q25, rs13376333 на хромосоме1q21 и rs7193343 на хромосоме 16q22 с риском развития фибрилляции предсердий [134, 132, 133, 126, 101, 260, 166, 135].
В 2013 году представлен мета – анализ, посвященный также варианту rs2200733 на хромосоме 4q25, связанный с повышенным риском фибрилляции предсердий [260]. Учеными из Америки Ritchie M. D. et al. в 2012 году изучались и были доказаны ассоциации мутаций хромосомы 4q25 с развитием семейной формы фибрилляции предсердий. Мутация гена – кандидата изучалась в одиннадцати семьях, в которых фибрилляция предсердий присутствовала у 2 членов. Эти мутации были выявлены у всех членов семьи с изолированной формой фибрилляции предсердий [127]. Delaney J. T. et al., Kiliszek M. et al. изучали генетические маркеры при фибрилляции предсердий у европеоидов и афроамериканцев. Исследования геномной ассоциации для фибрилляции предсердий у европейцев выявили три преобладающих геномных региона, связанных с повышенным риском фибрилляции предсердий (1q21, 4q25, 16q22) в отличие от афроамериканцев [124, 104]. Goodloe A. H. et al. в 2011 году провели исследование, подтвердившее ассоциацию генотипа ТТ (хромосома 4q25) с продолжительностью интервала QT [257]. Vironi S. S. et al. в 2011 году изучали и доказали ассоциацию rs2200733 и rs10033464 (хромосома 4q25) с развитием фибрилляции предсердий [259]. Немецкими учеными Sunner M. F. et al. в 2011 году представлен обзор исследований геномной ассоциации фибрилляции предсердий. Определены генетические локусы на хромосомах 1q21, 4q25, 16q22, ассоциированные с фибрилляцией предсердий [192].
Доказано, что полиморфизм rs2200733 ассоциирован с повышенным риском внезапной смерти [135]. Так, в Финляндии, Lahtinen A.M. et al. в 2012 году доказаны ассоциации rs41312391 гена SCN5A и rs2200733 на хромосоме 4q25 с внезапной сердечной смертью [135, 97].
Группой ученых выявлена ассоциация нескольких локусов хромосом, в том числе и 4q25, с повышенным риском развития фибрилляции предсердии у пациентов в возрасте моложе 40 лет. Так, в Голландии Olsen M. S. et al. в 2012 году изучались и были найдены генетические локусы на хромосомах 4q25, 7p31и 12p12, связанные с наступлением первого эпизода фибрилляции предсердий в возрасте до 40 лет [164]. Henningsen K. M. et al. в 2011 году изучали ассоциацию полиморфизма rs2200733 на хромосоме 4q25 с ранним началом фибрилляции предсердий у молодых пациентов. Не было выявлено положительной ассоциации с данной аритмией [111]. Следует отметить, что в доступной нам литературе не представлено сведений об ассоциациях полиморфизма rs2200733 с развитием синдрома слабости синусового узла.
Полиморфные аллельные варианты rs3825214 гена TBX5 у больных с синдромом слабости синусового узла и лиц контрольной группы
Электрокардиография. Данный метод обследования проводился всем больным и их родственникам I, II и III степени родства на аппарате «Валента» [5]. При СССУ электрокардиографические признаки могут быть зарегистрированы задолго до возникновения клинических симптомов. Синусовая брадикардия – замедление синусового ритма с ЧСС меньше 60 в 1 мин. вследствие пониженного автоматизма синусового узла. При СССУ синусовая брадикардия носит упорный, длительный характер, рефрактерный к физической нагрузке и введению атропина [42]. При анализе ЭКГ у больных СССУ могут наблюдаться следующие изменения: брадисистолическая форма мерцательной аритмии; миграция водителя ритма по предсердиям; пассивные эктопические ритмы; пониженная активность синусового узла или полная блокада синусовых импульсов вследствие функционального или органического повреждения синусового узла вызывают включение в действие автоматических центров II порядка (клетки водителей ритма предсердий, АВ–соединение), III порядка (система Гиса) и IV порядка (волокна Пуркинье, мускулатура желудочков); синоатриальная блокада (блокада выхода из СА–узла, dissociatio sino–atriale, SA–block) – нарушение образования и/или проведения импульса от синусового узла к предсердиям. СА–блокада встречается у 0,16–2,4% людей, преимущественно у лиц старше 50–60 лет, чаще у женщин, чем у мужчин. Синоатриальная блокада I степени проявляется замедленным образованием импульсов в синусовом узле или замедленным проведением их к предсердиям. Обычная ЭКГ неинформативна, диагностируется при помощи электрической стимуляции предсердий или записи потенциалов синусового узла и на основании изменения времени проведения в синоатриальном узле. Синоатриальная блокада II степени проявляется частичным проведением импульсов из синусового узла, что приводит к выпадению сокращений предсердий и желудочков. Различают два типа синоатриальной блокады II степени: синоатриальная блокада II степени I типа (асистолия – отсутствие электрической активности сердца (зубец Р и комплекс QRST отсутствуют), выпадает сокращение предсердий и желудочков) и синоатриальная блокада II степени II типа (пауза (асистолия) кратна одному нормальному интервалу RR (PP) или равна двум нормальным периодам RR (PP) основного ритма). Синоатриальная блокада III степени (полная синоатриальная блокада) характеризуется отсутствием возбуждения предсердий и желудочков из синусового узла. Возникает асистолия и продолжается до тех пор, пока не начинает действовать автоматических центр II, III или IV порядка.
Остановка синусового узла (отказ синусового узла, sinus arrest, sinus pause, sinus–inertio) – периодическая потеря синусовым узлом способности вырабатывать импульсы. Это приводит к выпадению возбуждения и сокращения предсердий и желудочков. На ЭКГ наблюдается длительная пауза, во время которой не регистрируются зубцы P, QRST и записывается изолиния. Пауза при остановке синусового узла не кратна одному интервалу RR(PP). Синдром брадикардии/тахикардии (синдром Short) - при этом варианте происходит чередование редкого синусового или замещающего наджелудочкового ритма с приступами наджелудочковых тахиаритмий [9, 22, 31, 34, 60].
Эхокардиография. Процедура проводилась всем больным и их родственникам во время первого осмотра на аппаратах «ACUSON-4» и «ALOCA-725». Эхокардиография – методика регистрации и исследования электрических полей, образующихся при работе сердца. Эхокардиография представляет собой относительно недорогой, но ценный метод электрофизиологической инструментальной диагностики в кардиологии. Исследуемого укладывают на кушетку на левый бок, левая рука под голову, головной конец кушетки приподнят примерно на 30 градусов. Датчик эхокардиоскопа располагали в третьем - четвертом межреберье по левому краю грудины и ставили вначале в первую позицию. В этом случае ультразвуковой луч последовательно пересекал переднюю грудную стенку, ткани переднего средостения, часть выносящего тракта правого желудочка, переднюю стенку аорты, полость аорты со створками аортального клапана, заднюю стенку аорты, полость левого предсердия и заднюю стенку левого предсердия.
В позиции II (смещение ультразвукового луча вниз и латерально) в область исследования попадают последовательно передняя стенка правого желудочка, полость правого желудочка, межжелудочковая перегородка, передняя створка митрального клапана, часть полости левого желудочка и задняя стенка сердца в зоне перехода волокон миокарда левого предсердия в миокард левого желудочка.
В позиции III ультразвуковой луч проходит через правый желудочек и межжелудочковую перегородку, нижний край передней створки митрального клапана и ее хорды, через заднюю створку митрального клапана и заднюю стенку левого желудочка.
С помощью эхокардиографии выявляют, есть ли структурные изменения сердца: увеличение полостей сердца, утолщение стенок, зоны перенесенного инфаркта миокарда, определяют фракцию выброса левого желудочка [11, 14, 29, 37, 38].
Среди обследованных пациентов, у 158 человек в анамнезе имелся перенесенный инфаркт миокарда различной локализации, который по эхокардиографии идентифицируется по зонам нарушенной сократимости миокарда, так называемым сегментам, количество которых составляет от 12 до 16 и каждой стенке миокарда ЛЖ соответствуют определенные сегменты. Патогномоничным признаком по ЭхоКГ при перенесенном ИМ является акинез, гипокинезия или дискинезия определенных стенок миокарда ЛЖ. С помощью ЭхоКГ можно определить локализацию ИМ, что особенно важно, если на ЭКГ нет диагностических признаков заболевания. Также по ЭхоКГ можно определить насосную функцию сердца (ФВ), которая в норме не должна быть ниже 55 %. При ИМ, особенно при осложненном сердечной недостаточностью, эта цифра может снижаться, что и наблюдалось у обследованных нами 45 пациентов.
У 22 обследованных лиц в анамнезе имелась гипертоническая болезнь II – III стадии. По ЭхоКС при данной патологии у пациентов отмечается гипертрофия стенок ЛЖ, увеличение ИММЛЖ. Так, у лиц, которым проведена процедура ЭхоКС в отделении функциональной диагностики КГБУЗ КМКБ № 20 им. И.С. Берзона, отмечена гипертрофия стенок ЛЖ в виде их утолщения до 1,2-1,4 см в 18 случаях. У 20 пациентов отмечено увеличение ИММЛЖ. У 11 мужчин отмечено увеличение данного показателя свыше 95 г/м2, максимальное значение достигало 134 г/м2, у 9 женщин наблюдалось увеличение ИММЛЖ свыше 105 г/м2, максимальное значение данного показателя достигало значения 128 г/м2.
У 8 обследованных лиц отмечалась дилатационная кардиомиопатия, при которой по ЭхоКС фиксировалась резкая дилатация полостей сердца и ее преобладание над гипертрофией, диастолическая дисфункция ЛЖ, снижение глобальной сократимости миокарда ЛЖ, т.е. снижение ФВ ниже 55 %, у всех пациентов отмечено снижение ФВ до 40 – 45 %. 7 обследованных лиц имели в анамнезе гипертрофическую кардиомиопатию. По ЭхоКС при данной патологии у пациентов отмечалось уменьшение размеров полостей сердца, преимущественно левых, утолщение и плохая подвижность межжелудочковой перегородки, снижение сократительной функции миокарда.
Множественная логистическая регрессия в прогнозировании развития синдрома слабости синусового узла
Частота встречаемости носителей гомозиготного генотипа АА по распространенному аллелю А у больных с первичным синдромом слабости синусового узла составила 53,1%±7,1, гетерозиготного генотипа AG – 38,8%±7,0 и гомозиготного генотипа GG по редкому аллелю G – 8,2%±3,9.
В контрольной группе преобладало количество человек, носителей гомозиготного генотипа AA – 60,7%±1,9, 35,5%±1,9 являлись носителями гетерозиготного генотипа AG и 3,8%±0,7 – носителями гомозиготного генотипа GG по редкому аллелю G гена TBX5 (табл. 3.2.14). показателями группы контроля; р - уровень значимости, достигнутый точным критерием Фишера. Так же нами было проанализировано распределение генотипов гена TBX5 среди женщин из группы здоровых родственников. По результатам анализа установлено, что частота встречаемости носителей гомозиготного генотипа АА гена TBX5 составила 45,5%±10,6, частота встречаемости носителей гетерозиготного генотипа AG среди женщин оказалась наибольшей и составила 50,0%±10,7, частота встречаемости носителей гомозиготного генотипа GG по редкому аллелю G составила 4,5%±4,4.
Среди группы контроля наибольшее количество здоровых женщин, носителей гомозиготного генотипа AA гена TBX5 - 62,1%±2,4, частота встречаемости носителей гетерозиготного генотипа AG составила 34,4%±2,4, частота встречаемости носителей гомозиготного генотипа GG по редкому аллелю G составила 3,6%±0,9 (табл. 3.2.15).
Примечание: р - уровень значимости при сравнении распределения генотипов с показателями группы контроля; р - уровень значимости, достигнутый точным критерием Фишера. Так же нами было проанализировано распределение генотипов гена TBX5 среди мужчин из группы здоровых родственников. По результатам анализа установлено, что частота встречаемости носителей гомозиготного генотипа АА по распространенному аллелю A составила 59,3%±9,5, частота встречаемости носителей гетерозиготного генотипа AG составила 29,6%±8,8, гомозиготного генотипа GG гена TBX5 – 11,1%±6,0. В группе контроля наибольшее количество здоровых мужчин носителей гомозиготного генотипа AA по распространенному аллелю гена TBX5 - 58,6%±3,0, частота встречаемости носителей гетерозиготного генотипа AG составила 37,3%±3,0, частота носителей гомозиготного генотипа GG по редкому аллелю G составила 4,2%±1,2 (табл. 3.2.16).
Распределение частот генотипов и аллелей полиморфизма rs3825214 гена TBX5 по возрастным группам среди больных СССУ и лиц контрольной группы Возрастнаягруп-па Геноти пы Больные СССУ Контроль p из них преобладали больные по гомозиготному генотипу AA – 14 человек (50%±9,4%). Наименьшее количество человек отмечено в возрастной группе 20 – 29 лет – 2 человека, которые и составили пациентов по гомозиготному генотипу АА – 2 человека (100 %). В группе контроля наибольшее количество человек представлено в возрастной группе – 60 - 69 лет – 102 человека, из которых 61 человек – по гомозиготному генотипу AA (59,8%±4,9 %), 38 человек – по гетерозиготному генотипу AG (37,3%±4,8 %), 3 человека – по гомозиготному генотипу GG (2,9%±1,7%). Наименьшее количество человек в группе контроля отмечено в возрастной группе – 70 лет и старше – 5 человек, среди которых – 3 человека – по гомозиготному генотипу AA – 60,0%±21,9 %, 1 человек – по гетерозиготному генотипу AG – 20,0%±17,9 %, 1 человек – по гомозиготному генотипу GG – 20,0%±17,9 %) (табл. 3.2.17).
В таблице 3.2.18 представлено распределение частот генотипов и аллелей гена TBX5 по возрастным группам среди здоровых родственников и группы контроля. Преобладающее количество человек отмечено в возрастной группе – до 19 лет – 25 человек, среди них 17 человек – по гомозиготному генотипу AA- 68,0%±9,3 %, 6 человек – по гетерозиготному генотипу AG - 24,0%±8,5 % , 2 человека – по гомозиготному генотипу GG -8,0%±5,4%.
Наименьшее количество человек среди здоровых родственников в данной таблице представлено в возрастной группе 40 – 49 лет – 1 человек – по гомозиготному генотипу AA. В возрастных группах 50 – 59 лет, 60 – 69 лет, 70 лет и старше не отмечено ни одного человека.