Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Обзор литературы 12
1.1 Эпидемиология и актуальность острых форм ишемической болезни сердца 12
1.2 Современные подходы к стратификации риска при ИМ с подъемом сегмента ST 13
1.3 Использование биологических маркеров для стратификации риска инфаркта миокарда 15
1.4 Перспективы использования галектина-3 для оценки клинической тяжести больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST 24
ГЛАВА 2 Материал и методы 38
2.1 Клиническая характеристика пациентов с инфаркто миокарда с подъемом сегмента ST, включенных в исследование 38
2.2 Методы исследования 51
2.2.1 Лабораторные методы 51
2.2.2 Инструментальные методы 52
2.2.3 Статистическая обработка 54
ГЛАВА 3 Результаты собственного исследования 56
3.1 Оценка динамики концентрации маркеров воспаления, NT-proBNP и
галектина-3 в сыворотке крови у пациентов с инфарктом миокарда с
подъемом сегмента STв течение госпитального периода и их взаимосвязь 56
3.2 Взаимосвязь галектина-3 в сыворотке крови с клинико-анамнестическими
данными у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST 58
3.3 Анализ различий концентрации галектина-3 у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в зависимости от наличия СД 2-го типа 69
3.4 Роль галектина-3 в формировании патологического постинфарктного ремоделирования миокарда левого желудочка у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST 72
3.5 Оценка концентрации галектина-3 в сыворотке крови в зависимости от характера и степени атеросклеротического поражения коронарного и некоронарного бассейнов у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST 79
3.6 Возможность использования галектина-3 в оценке раннего и отдаленного прогноза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST 96
ГЛАВА 4 Обсуждение полученных результатов настоящего исследования 115
Заключение 132
Выводы 140
Практические рекомендации 142
Список сокращений 143
Список литературы
- Использование биологических маркеров для стратификации риска инфаркта миокарда
- Перспективы использования галектина-3 для оценки клинической тяжести больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST
- Инструментальные методы
- Роль галектина-3 в формировании патологического постинфарктного ремоделирования миокарда левого желудочка у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST
Введение к работе
Актуальность
Смертность от ишемической болезни сердца (ИБС) занимает ведущее место в структуре общей смертности населения, при этом на долю инфаркта миокарда (ИМ), как причины смерти, приходится до 13% среди летальных исходов от ИБС [Никитина С. Ю., 2015]. При этом пациенты с ИМ, несмотря на широкое использование реперфузионной терапии в качестве лечебной методики, улучшающей ранний прогноз заболевания, характеризуются высоким риском развития осложнений как в раннем (24-48 часов), так и в отдаленном периодах заболевания [Барбараш О. Л., 2011]. В связи с этим, поиск новых специфичных и простых в практическом применении подходов к оценке риска развития осложнений ИМ, а также выявление перспективных молекулярных объектов в качестве мишеней для терапевтических воздействий у пациентов с ИМ продолжают оставаться актуальными [Качковский М. А., 2013; Libby P., 2015].
Разработка направления прогнозирования течения ИМ на основании результатов регистровых и клинических исследований у пациентов с ИМ привела к внедрению различных шкал оценки риска (TIMI, PAMI, CADILLAC, GRACE, KemSCORE) в различные периоды после ИМ [Зыков М. В., 2011; Littnerova S., 2015]. Каждая из этих шкал учитывает комплекс различных клинических, лабораторных, инструментальных показателей в качестве предикторов неблагоприятного течения ИМ [Bax J. J., 2004; Sheu J. J., 2010; Amine S. T., 2013; Damman P., 2013; Littnerova S., 2015; Барбараш О. Л., 2015]. Все они имеют определенные ограничения для использования в реальной клинической практике, касающиеся в основном необходимого объема исследований перед проведением рискометрии и характеристики выборки пациентов, на которой была валидизирована та или иная шкала.
В настоящее время особой популярностью пользуются шкалы, в основу которых положены данные о концентрации биомаркеров, отражающих ключевые аспекты патогенеза острого коронарного синдрома (ОКС) [Ridker P., 2011]. Так, признанным предиктором неблагоприятного прогноза у больных ИМ является повышение уровня биомаркеров некроза миокарда, таких как тропонины, МВ-фракция креатинкиназы (КФК-МВ) [Widimsky P., 2010]. Особый интерес сохраняется к изучению роли биомаркеров дисфункции миокарда - натрийуретических пептидов (НУП) в патогенезе ОКС и прогнозировании течения ИМ. Выявлено, что высокие концентрации N-
терминального мозгового натрийуретического пропептида (NТ-proBNP) ассоциируются с неблагоприятным годовым исходом у больных ИМ с подъемом сегмента ST (ИМпST), при этом не только за счет тяжести сердечной недостаточности (СН), но и вследствие развития сердечно-сосудистых событий и мультифокальности атеросклеротического поражения [Шахнович Р. М., 2011; Барбараш О. Л., 2012]. Наряду с перспективностью данного подхода к оценке риска у пациентов с ИМ, нельзя не отметить в качестве существенного недостатка динамическую лабильность и изменчивость НУП на фоне проводимого лечения [Dallmeier D., 2015]. В связи с этим определенные перспективы для использования при рискометрии ИМ возлагают на более стабильные биомаркеры миокардиальной дисфункции, способные отражать долговременные процессы патологического ремоделирования – биохимические показатели фиброза миокарда [Sharma U., 2008; Arias T., 2014]. К таковым относят галектин-3, роль которого в патогенезе ИМ и определении прогноза заболевания активно изучается в настоящее время.
Степень разработанности темы исследования
Определение галектина-3, благодаря доказанному участию в процессах роста, дифференцировки клеток и метастазировании, широко применяется для выявления злокачественного роста при онкологических заболеваниях [Savin S.B., 2003; papotti M., 2005; Yu L.G., 2007]. Помимо этого, данный биомаркер хорошо изучен как прогностический показатель у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [George M., 2015].
Впервые оценка роли галектина-3 у пациентов с ИМ описана в работе
Kruk M. и соавторов, в которой оценивалось влияние реваскуляризации
инфаркт-связанной артерии на уровень различных биомаркеров, включая
галктин-3. По результатам этого исследования уровень галектина-3 не зависел
от факта проведения реваскуляризации и значимо не менялся в течение года
после развития ИМ [Kruk M., 2013]. Существенный вклад в понимание роли
галектина-3 у пациентов с ИМ внесла работа Grandin E. W. и соавторов (2011),
которая выявила ассоциацию данного маркера с клинико-анамнестическими
факторами у пациентов, а также показала возможную прогностическую роль
галектина-3 в развитии постинфарктной СН. Перспективу использования
данного маркера для прогнозирования развития СН после ИМ, косвенно
подтвердили результаты экспериментального исследования Meijers W. C. и
соавторов (2015), где была выявлена связь галектина-3 с развитием фиброза
миокарда и патологического постинфарктного ремоделирования на
экспериментальной модели мелких лабораторных животных.
В исследовании Tsai T. H. и соавторов (2012) показана взаимосвязь галектина-3 с наличием у пациентов с ОКС артериальной гипертензии (АГ) и сахарного диабета (СД) в анамнезе, а также классом острой СН (ОСН) по Killip и смертностью в течение 30 дней после ИМ.
Однако, в исследовании Lisowska A. (2016) и соавторов установлено, что концентрация галектина-3 у пациентов с ИБС не зависела от наличия АГ, СД и дислипидемии в анамнезе, однако она ассоциировалась с пожилым возрастом больных, высоким уровнем фибриногена, гипергликемией и скоростью клубочковой фильтрации (СКФ), а также с наличием многососудистого коронарного поражения.
Таким образом, на основании проведенных исследований можно
предполагать участие галектина-3 в патогенезе ОКС, однако общепринятого
представления о клинической и прогностической значимости изучаемого
биомаркера у пациентов с ИМ не сформировано. Во многом это обусловлено
отсутствием исследований, включавших только пациентов с ИМпST, при
котором процессы фиброзирования миокарда и патологического
ремоделирования протекают особенно интенсивно и могут значимо влиять на ранний и отдаленный прогноз заболевания.
Цель исследования
Определить клинико-прогностическую значимость галектина-3 у больных ИМпST в отношении развития новых сосудистых событий и патологического постинфарктного ремоделирования миокарда.
Задачи исследования
-
Определить динамику концентрации галектина-3 в сыворотке крови у больных ИМпST в разные сроки заболевания (первые и 10-14-е сутки) и оценить ее связь с биомаркерами субклинического воспаления (интерлейкины (ИЛ) -10, - 12 и ФНО-) и миокардиальной дисфункции (NT-proBNP).
-
Оценить связь концентрации галектина-3 с клинико-анамнестическими факторами сердечно-сосудистого риска и показателями постинфарктного ремоделирования миокарда левого желудочка (ЛЖ) у пациентов с ИМпST.
-
Определить зависимость концентрации галектина-3 от характера и степени атеросклеротического поражения коронарного и некоронарных артериальных бассейнов, а также от вида и сроков проведения реперфузионной терапии у пациентов с ИМпST.
4. Определить возможность использования значений концентрации
галектина-3, оцененных на первые и 10-14-е сутки заболевания, в прогнозировании риска развития неблагоприятного госпитального и отдаленного исхода у пациентов с ИМпST.
Научная новизна
Впервые проведено сопоставление концентрации сывороточного
галектина-3 с биомаркерами субклинического воспаления, клиническими, анамнестическими, инструментальными и лабораторными показателями у пациентов с ИМпST, а также оценена его роль в формировании патологического ремоделирования миокарда ЛЖ.
Впервые оценено влияние мультифокального атеросклероза (МФА) на концентрацию галектина-3 у пациентов с ИМпST.
Впервые определена прогностическая значимость сывороточного
галектина-3, оцененного на первые и 10-14-е сутки у больных ИМпST в отношении риска развития раннего (госпитального) и отдаленного (1-го и 3-х годичного) неблагоприятного исхода.
Впервые на основе определения галектина-3 в сыворотке крови создана шкала оценки риска развития неблагоприятных исходов в течение одного года после ИМпST с разработкой электронного калькулятора рискометрии.
Практическая и теоретическая значимость
Теоретическая значимость исследования заключается в расширении
представлений об участии галектина-3 в патогенетических реакциях
ремоделирования миокарда ЛЖ после ОКС, что позволяет улучшить
прогнозирование неблагоприятных исходов ИМ, и в перспективе определить
дополнительные молекулярные критерии оценки эффективности
патогенетической терапии ИМ, а также разработать схемы таргетного медикаментозного лечения.
Практическая значимость исследования заключается в улучшении подходов к стратификации риска у пациентов с ИМпST при использовании статистических моделей прогнозирования на основе определения концентрации галектина-3 в сыворотке крови больных ИМ.
Методология и методы исследования
Методологической основой настоящего диссертационного исследования явились научные работы зарубежных и российских авторов по оценке воспалительных, фибротических процессов при ИМ и участии в них галектина-3. Для решения поставленных задач проводились клинические, лабораторные и инструментальные исследования у 259 больных с ИМпST на базе
Муниципального бюджетного учреждения здравоохранения (МБУЗ)
«Кемеровский кардиологический диспансер» (ККД) и Федерального
государственного бюджетного научного учреждения «Научно-
исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» (НИИ КПССЗ).
Изучаемое в данной работе явление - это нейрогормональная активация, оцененная с помощью галектина-3, отражающая процессы миокардиальной дисфункции, патологического фиброзирования и субклинического воспаления у больных ИМпST. Объект исследования – пациент с ИМпST.
Положения, выносимые на защиту
-
Высокий уровень галектина-3 у пациентов с ИМпST ассоциируется с исходной клинической тяжестью больных, связанной с наличием АГ, острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), дислипидемии, многососудистого поражения коронарного русла и СД 2 типа.
-
Повышенные значения галектина-3 у больных ИМпST, определяемые на 10-14-е сутки заболевания, ассоциируются с тяжестью патологического постинфарктного ремоделирования миокарда ЛЖ в виде систолической и диастолической дисфункций.
-
Галектин-3 обладает высокой прогностической значимостью у пациентов с ИМпST, что позволяет его использовать в прогностической модели для уточнения риска развития неблагоприятного исхода в течение года наблюдения.
Степень достоверности результатов
Достоверность диссертационной работы подтверждается достаточной выборкой больных (259 пациентов), широким спектром проведенных клинических, лабораторных и инструментальных обследований, адекватными статистическими методами, а также непосредственным участием соискателя в получении, анализе и обработке представленных данных. Статистический анализ результатов произведен с помощью программ Statistica 8.0; SPSS Statistics версии 17.0.0.
Апробация материалов
Материалы диссертации доложены и обсуждены на: региональной конференции «Проблемы медицины и биологии» в г. Кемерово 17-18 апреля 2014 г.; Всероссийском конгрессе «Сердечная недостаточность 2014» в г. Москва 04-05 декабря 2014 г.; XVIII Всероссийской научно-практической конференции «Многопрофильная больница: интеграция специальностей» в г. Ленинск-Кузнецкий 11-12 сентября 2014 г.; Инновационном конвенте «Кузбасс:
образование, наука, инновации» в г. Кемерово 04 декабря 2014 г.; Региональной конференции «Проблемы медицины и биологии» в г. Кемерово 16-17 апреля 2015 г; Пятой научной сессии молодых учёных Кузбасса «Наука-практике» в г. Кемерово 10-11 июня 2015 г.; Российском конгрессе кардиологов в г. Москва 22-25 сентября 2015 г.; Межународном конгрессе «Heart Failure 2015» в г. Севилья (Испания) 23-26 мая 2015 г.; XI Всероссийском конгрессе по артериальной гипертонии в г. Кемерово 18-20 марта 2015 г.; VI Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» в г. Тюмень 20-22 мая 2015 г.; VI съезде кардиологов Сибирского федерального округа «Трансляционная кардиология – путь к прогрессу» в г. Томск 24 июня 2015 г.; европейском конгрессе по неотложной кардиологии «Acute Cardiovascular Care – 2015» в г. Вена (Австрия) 17-19 октября 2015 г.; XXI Всероссийском съезде сердечнососудистых хирургов в г. Москва, 25 ноября 2015 г.
Публикации
По теме опубликовано 20 научных работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, 15 тезисов и 1 методические рекомендации.
Объем и структура диссертации
Использование биологических маркеров для стратификации риска инфаркта миокарда
исхода, но и риск развития нефатального ИМ [109]. При этом ни одна из вышеперечисленных Прогнозирование течения ИМ актуально для современной кардиологии и является серьезной клинической задачей из-за многочисленности и неоднозначности влияющих на него факторов [41]. Первоначально оценка прогноза у больных ИМ учитывала только клинические данные и позволяла оценивать ближайший прогноз [41]. К таким подходам следует отнести оценку степени снижения сократительной функции миокарда [41], характера и выраженности поражения коронарного бассейна [32], электрической нестабильности миокарда [62], вариабельности ритма сердца [150]. Одна из наиболее простых и известных прогностических шкал – TIMI – оценивает вероятность наступления летального исхода ИМ в течение 30 дней у пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST и проведением тромболитической терапии (ТЛТ) [80]. Недостатком данной шкалы является давность ее разработки и недостаточная изученность возможности применения TIMI у пациентов, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам (ЧКВ) [182]. В последующем были разработаны такие шкалы как PAMI [149], CADILLAC [158] используемые у пациентов с ОКС, подвергшихся ЧКВ. Они включают такие учетные факторы, как возраст, частота сердечных сокращений (ЧСС), класс ОСН по классификации Killip, снижение фракции выброса (ФВ) ЛЖ, локализация ИМ, наличие почечной дисфункции и многососудистого поражения коронарного русла. Эти шкалы позволяют оценивать не только госпитальный, но и отдаленный прогноз (6 и 12 мес.) [149, 158]. Однако, из всех перечисленных выше шкал, лишь CADILLAC учитывает тяжесть поражения коронарного русла, что с одной стороны увеличивает ее прогностическое значение, а с другой, ограничивает ее применение, поскольку оценка риска смерти может быть выполнена только после проведения коронароангиографии (КАГ) и ЧКВ [109]. В настоящее время в практике активно применяется шкала GRACE [109], учитывающая, аналогично выше перечисленным шкалам, возраст, класс ОСН по Killip, повышение уровня кардиоспецифических ферментов, ЧСС, уровень креатинина, а также изменения сегмента ST на электрокардиограмме (ЭКГ) при поступлении пациента в стационар. Отличительной особенностью данной шкалы является ее применимость независимо от способа реперфузии, а также возможность оценивать не только риск летального шкал не позволяла оценивать риск наступления любого сосудистого события. Ряд авторов усовершенствовали имеющиеся шкалы с созданием собственной модели KemSCORE, используя маркеры неспецифического воспаления (ИЛ-12 и ФНО-) и показатели МФА (стенозы артерий нижних конечностей (АНК) или экстракраниальных артерий (ЭКА) от 30% и выше) [23, 30, 32, 39]. Однако в патогенезе атеросклероза и соответственно ИМ участвует не только воспаление, но и множество других патологических процессов, также оказывающих влияние на прогноз данного заболевания, и эти процессы не нашли отражения в вышеперечисленных шкалах [2, 27]. Так, ремоделирование сердца, приводящее к СН - значимый фактор для определения прогноза у больных ИМ [27].
Таким образом, множество существующих шкал и очевидность неблагоприятного значения входящих в эти шкалы факторов, не приводят к их достаточно эффективному использованию, что актуализирует поиск новых показателей неблагоприятного прогноза и разработку удобных моделей риск-стратификации, с учетом патофизиологических аспектов ИМ [2].
В настоящее время в клинике активно используются биохимические маркеры оценки прогноза при ИМ. Широкое внедрение биомаркеров некроза миокарда – тропонинов, креатинфосфокиназы (КФК) и КФК-МВ, позволяет не только оценить наличие ИМ, но и оценить степень риска развития осложнений и выделять группы, как с высоким, так и с низким риском, что необходимо для обоснования применения наиболее агрессивной стратегии лечения, включая реваскуляризующие методики, у пациентов находящихся в группе высокого риска [68, 211].
Lindahl Т. и соавторы показали прогностическую роль тропонина T у 996 пациентов с ОКС без подъема сегмента ST в отношении смерти и развития повторного ИМ через 5 месяцев наблюдения, даже после корректировки по полу, возрасту, наличию АГ и СД 2-го типа [133]. Однако, его прогностическая способность в отношении смерти не превосходит другие маркеры, при этом тропонин Т является более жестким предиктором повторного ИМ в течение 30 дней [143].
Несмотря на наличие многочисленных исследований по другим биомаркерам, многие авторы продолжают придерживаться мнения, что только тропонин остается предиктором развития осложнений ИМ, таких как смерть и повторный ИМ [209]. Однако, учитывая все возрастающий интерес к оценке различных звеньев реализации как самого ИМ, так и его осложнений, не лишена смысла идея оценки маркеров как системного, так и локального воспаления. С позиции этого наиболее изученным и обладающим высокой предсказательной способностью оказался С-реактивный белок (СРБ) [51], как предиктор неблагоприятного кардиоваскулярного риска на всех этапах и стадиях атеросклероза [218].
Применение высокочувствительного метода оценки СРБ позволило говорить о том, что повышение его уровня в пределах, которые ранее считались нормальными, все же связано с увеличением риска развития ОКС [194]. Также доказано, что увеличение концентрации СРБ прямо пропорционально тяжести коронарного атеросклероза и ассоциируется с наличием мягких нестабильных бляшек в коронарных артериях, склонных к разрыву [55]. Liuzzo G. с соавторами в своей работе показали, что уровень СРБ более 3 мг/л, оцененный при поступлении пациента в стационар, ассоциирован с высоким риском повторных ишемических событий у пациентов с ОКС [203].
В исследовании GUSTO IV (ACS) концентрация СРБ в сыворотке крови более 9,62 мг/л, оцененная при поступлении пациента в стационар, достоверно коррелировала с повышенным риском смерти у больных ОКС ко вторым суткам заболевания, через 7 и 30 дней [209].
В работе Oemrawsingh R. M. с соавторами у 468 пациентов со стабильной ИБС и ОКС, подвергшихся ЧКВ, показано, что высокий уровень СРБ, определенный в момент процедуры, прогнозировал летальный исход или развитие ИМ в течение последующих 10 лет наблюдения [111].
Перспективы использования галектина-3 для оценки клинической тяжести больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST
Клиническая оценка включала в себя сбор жалоб, анамнеза, оценку антропометрических данных [рост (см), вес (кг)]. Производился расчет ИМТ, как отношение массы тела к квадрату роста (кг/м2). Проводился объективный осмотр пациента с оценкой гемодинамических показателей: измерение АД и определения ЧСС. АД измерялось по стандартной методике ручным тонометром на плече с использованием манжеты 22-42 см.
Лабораторные методы исследования включали в себя определение показателей общего анализа крови, глюкозы, креатинина, липидного спектра, кардиоспецифических ферментов, фибриногена, печеночных ферментов, а также определение биомаркеров (ФНО-, ИЛ-10, ИЛ-12, NТ-proBNP, галектин-3).
Определение концентрации глюкозы в сыворотке крови проводилось глюкозооксидазным методом с использованием реактивов «Глюкоза ФС «ДДС»». Нормальная концентрация глюкозы у здоровых лиц до 6,1 ммоль/л.
Концентрация креатинина измерялась колоритметрическим методом по Jaffe после абсорбции. Нормальные значения для здорового человека до 115 мг/дл.
Определение концентрации показателей липидного спектра (общий холестерин (ХС), триглицериды (ТГ), ХС-липопротеины высокой плотности (ХС-ЛПВП), в негемолизированной плазме крови с помощью холинэстеразного, колориметрического методов и методом осаждения с использованием реактивов «Холестерин ФС «ДДС»», «Триглицериды ФС «ДДС»», «Холестерин ЛПВП» ЗАО «Диакон ДС». Концентрация ХС-ЛПНП рассчитывалась по формуле: ЛПНП= ОХС-ТГ/(2,2-ЛПВП). За целевые значения данных показателей приняты значения лпидного спектра согласно рекомендациям Российского кардиологического общества. Активность кардиоспецифических ферментов (КФК и КФК-МВ) оценивалась спектрофотометрическим методом при поступлении в стационар с последующей динамической оценкой при необходимости. На первые-вторые и 10-14-е сутки ИМ количественным методом твердофазного иммуноферментного анализа оценивалась концентрация цитокинов (ИЛ-10 и ИЛ-12) и ФНО- наборами фирмы BIOSOURCЕ (Бельгия), и концентрация NТ-proBNP набором BIOMERICA на анализаторе УНИПЛАН ЗАО «Пикон». Нормальные значения уровня ИЛ-10 у здоровых людей до 9,1 пг/л. Пограничный уровень ИЛ-12 – 90 пг/мл [18]. Референсные значения ФНО- составили 0-0,87 пг/мл. Для определения уровня галектина-3 в сыворотке крови иммуноферментным методом использовались наборы eBioscience (фирма BenderMedSystems, Австрия) на анализаторе иммуноферментных реакций УНИПЛАН ЗАО «Пикон». Антитела к галектину-3 адсорбированы в лунках микропланшета, галектин-3 человека, присутствующий в образцах связывается с этими антителами. После нескольких инкубаций и промывок добавляется субстратный раствор, который приводит к образованию окрашенного раствора, взаимодействуя с ферментным комплексом. Интенсивность окраски прямо пропорциональна концентрации галектина-3 в образцах. Концентрация галектина-3 определяется по стандартной кривой, построенной по 7 приготовленным разведениям стандарта галектина-3. Допустимые значения данного показателя в сыворотке крови составляют 0-2,28 нг/мл (среднее 0,54 нг/мл).
Запись ЭКГ проводилась в 12 отведениях (6 стандартных и 6 грудных отведений) с помощью аппарата «Megacart-400» (фирма Siemens, ФРГ) при поступлении в стационар, в последующем ежедневно до формирования подострого периода ИМ, затем один раз в 3-5 дней и за сутки до предполагаемой выписки пациента. ЭхоКГ проводилась на аппарате фирмы «Aloka 5500» (Япония) с использованием датчика 2,5 МГц. Оценка морфометрических показателей и функции миокарда ЛЖ проводилась в левой боковой проекции методом двухмерной ЭхоКГ, допплер-ЭхоКГ в импульсном режиме и в режиме непрерывной волны. Оценивали следующие параметры: конечный систолический размер (КСР) и объем (КСО) ЛЖ; конечный диастолический размер (КДР) и объем (КДО) ЛЖ; размеры правого и левого предсердия (ПП и ЛП); толщина стенок миокарда; общая сократительная способность миокарда; наличие и степень дискинезии; а также наличие аневризмы и состояние клапанного аппарата. ФВ ЛЖ рассчитывалась по методике Тейхольца, с помощью формулы: ФВ=(КДО-КСО/КДО) 100%. Для определения диастолической дисфункции оценивался трансмитральный допплеровский кровоток (отношение пиковой скорости раннего диастолического (Е) и предсердного (А) наполнения).
Ультразвуковое исследование ЭКА и/или АНК проводили линейным датчиком, оценивая проходимость, состояние просвета (бляшки, тромбы и т.д.) и направление хода сосудов, состояние комплекса интима-медиа (КИМ), а именно его толщину, однородность и форму поверхности. У здоровых лиц отсутствуют сужения просвета сосуда и толщина КИМ не более 1,0 см [42].
Селективная КАГ выполнялась на аппарате INNOVA 3100 (США) с доступом через бедренную артерию под местной инфильтрационной анестезией по методу Сельдингера. Применялись стандартные катетеры Judkins left (JL 4.4) и Judkins right (JR 4.0) для катетеризации левой и правой КА соответственно. Для визуализации коронарного русла использовались контрастные вещества – ультравист и гадовист. С целью оценки всех сегментов левой КА проводилось не менее шести проекций, а для правой КА – не менее трех. При выявлении гемодинамически значимых стенозов КА (более 65% [173]) выполнялось ЧКВ со стентированием симптомзависимой артерии.
Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью пакета прикладных программ STATISTICA 8.0 for Windows фирмы Statsoft (США). Для создания первичной базы данных использовался пакет Microsoft office Excel 2007 версии 11.6355.6360 (США). Проверка гипотезы о нормальности распределения выборки проводилась с использованием критерия Шапиро-Уилка.
При распределении выборки, отличного от нормального, для анализа данных применялись стандартные параметры описательной статистики и непараметрические методы.
1. Сравнение двух независимых выборок по количественному признаку осуществлялось с помощью U-критерия Манна-Уитни.
2. Сравнение трех и более независимых выборок по количественному признаку – с помощью рангового анализа вариаций по Краскелу-Уоллису с последующим попарным сравнением групп критерием Манна-Уитни с поправкой Бонферрони при оценке значения р.
3. Для оценки значимости динамики количественных признаков использовался критерий Вилкоксона.
4. Для анализа различия частот в двух независимых выборках применялся точный критерий Фишера с двусторонней доверительной вероятностью и критерий Х2 Пирсона с поправкой Йетса.
5. Корреляционный анализ Спирмена выполнялся для оценки взаимосвязи признаков. 6. Для изучения прогностической значимости исследуемых параметров проводился регрессионный анализ с использованием бинарной логистической регрессии.
7. Оценка чувствительности и специфичности предложенной прогностической модели стратификации риска неблагоприятных событий осуществлялась с помощью ROC-анализа, при этом оценивалась площадь под ROC-кривой как показателя прогностической силы предложенной модели. Диагностически значимым считалось значение площади под ROC-кривой более 0,70.
Полученные данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха (25-й и 75-й процентили). Уровень статистической значимости «р» принимался менее 0,05 во всех методах статистического анализа.
Инструментальные методы
Доказано, что в развитии ОКС и ИМ принимает участие ряд патофизиологических процессов, таких как воспаление, фиброз, ремоделирование [3, 16, 27, 30, 178]. Биохимические показатели этих процессов – биомаркеры – позволяют оценивать степень их выраженности и прогнозировать дальнейшее течение заболевания. В ранее проведенных работах получены достоверные данные о важной роли различных маркеров воспаления, фиброзирования и ремоделирования в патогенезе ИМ и ОКС [3, 30, 33, 51, 114, 132, 133, 143, 184, 209].
Одной из задач настоящего исследования была оценка концентрации ряда маркеров воспаления (ИЛ-10, ИЛ-12, ФНО-), NТ-proBNP и выявление наличия и характера связи их с галектином-3 в сыворотке крови у больных ИМпST.
В данной работе концентрация ФНО- и ИЛ-10 при поступлении не превышала референсные значения и в динамике к 10-14-ым суткам значимо не изменялась. Отмечено увеличение концентрации ИЛ-12 к 10-14-ым суткам течения заболевания (р=0,0002), а уровень NТ-proBNP характеризовался тенденцией к снижению (р=0,07) в течение госпитального периода.
При оценке концентрации галектина-3 в сыворотке крови отмечено, что она превышает допустимые значения, как на первые, так и на 10-14-е сутки ИМ. При анализе госпитальной динамики концентрации изучаемого показателя было установлено, что на первые сутки ИМ концентрация галектина-3 составила 9,5 [3,3;11,9] нг/мл, а на 10-14-е сутки заболевания она возрастала на 60% (р=0,001) от исходного значения и достигла 15,6 [9,9;37,4] нг/мл (таблица 10).
Рядом авторов, помимо оценки влияния различных биологических маркеров на прогноз, изучалась взаимосвязь галектина-3 с другими маркерами воспаления, миокардиальной дисфункции и ремоделирования [ 114, 117, 132, 184, 209, 214].
Корреляционный анализ показал наличие взаимосвязей между маркерами воспаления и галектином-3. Отмечено наличие прямой связи между концентрацией галектина-3 при поступлении с NТ-proBNP (r=0,56; p=0,001) оцененного на первые сутки госпитализации, и на 10-14-е сутки ИМ (r=0,55; p=0,0001), а также между концентрацией галектина-3, оцененной на 10-14-е сутки течения заболевания и ИЛ-12 как на первые (r=0,71; p=0,0001), так и на 10-14-е сутки ИМ (r=0,77; p=0,00001). К тому же отмечено наличие обратной взаимосвязи между концентрацией галектина-3 на 10-14-е сутки ИМ и концентрацией NТ-proBNP, оцененной на первые сутки ИМ (r=-0,57; p=0,00001), и на 10-14-е (r=-0,58; p=0,00001).
Отмеченные закономерности соответствуют ранее полученным данным в отношении маркеров воспаления и NТ-proBNР, однако галектин-3 остается малоизученным маркером в отношении пациентов с ИМпST. 3.2 Взаимосвязь галектина-3 в сыворотке крови с клинико анамнестическими данными у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST
Поскольку роль галектина-3 при ИМ остается малоизученной, одной из задач данного исследования явился анализ ассоциации концентрации галектина-3 в сыворотке крови с клинико-анамнестическими показателями у пациентов с ИМпST.
Ранее продемонстрировано, что пациенты с ИМпST отличаются высокими значениями галектина-3 в течение всего госпитального периода, при этом характерно его повышение к 10-14-ым суткам заболевания.
Известно, что пол и возраст - важные характеристики, определяющие уровень адаптивных реакций организма. Гендерные различия в воспалительных реакциях у больных ИМ в настоящий момент активно обсуждаются. Ряд исследований показывают, что у женщин выше уровень ряда провоспалительных биомаркеров, по сравнению с мужчинами [19].
Анализ различий в концентрации галектина-3 в сыворотке крови в зависимости от пола и возраста не показал достоверной разницы ни на первые сутки, ни на 10-14-е сутки ИМ (таблица 11). Корреляционный анализ также не показал значимых ассоциаций между уровнем биомаркера как на первые сутки заболевания (r=0,05; p=0,64), так и на 10-14-е сутки ИМ (r=0,03; p=0,62) с возрастом пациентов.
Таким образом, по результатам нашей работы можно предположить, что галектин-3 является достаточно стабильным маркером, его концентрации не зависят от гендерных и возрастных характеристик пациентов с ИМ.
Роль галектина-3 в формировании патологического постинфарктного ремоделирования миокарда левого желудочка у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST
Прогнозирование течения ИМ остается актуальной и в то же время сложной клинической задачей в современной кардиологии, из-за многочисленных факторов, неоднозначно влияющих на прогноз [1, 2]. Изучаемый нами галектин-3, способный отражать фиброзирование [76, 100, 142, 146] и ремоделирование [4, 76, 140, 142], зарекомендовал себя у пациентов с ХСН [12, 37, 87, 146]. Поэтому следующей задачей настоящего исследования явилась оценка роли галектина-3 в развитии неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, как на госпитальном этапе, так и в течение одного года и трех лет наблюдения после ИМ.
В зависимости от исхода заболевания за период пребывания в стационаре все пациенты разделены на две группы: группа 1 – 188 (72,6%) пациентов с благоприятным исходом и группа 2 - 71 (27,4%) пациент с неблагоприятным исходом, структура которого была представлена ранее в главе 2.
Сравнительный анализ клинико-анамнестических данных в выделенных группах показал, что пациенты с неблагоприятным исходом госпитального этапа были старше (60,7±1,0 лет vs 57,9±0,7 лет; р=0,04) по сравнению с пациентами с благоприятным исходом, чаще имели в анамнезе стенокардию (57,8% vs 35,6%; р=0,002), факт перенесенного ранее ИМ (28,2% vs 11,7%; р=0,003), наличие тяжелой ОСН по Killip при поступлении (32,4% vs 19,7%; р=0,03).
При сравнении реперфузионной тактики в группах отмечено, что в группе пациентов с неблагоприятным прогнозом реперфузионная терапия (а именно ЧКВ) проводилась реже (р=0,001). Однако оценка медикаментозной терапии на стационарном этапе показала более частое назначение антикоагулянтов, адреноблокаторов, иАПФ, нитратов, антагонистов кальция в группе неблагоприятного исхода заболевания за период пребывания в стационаре. Подробные клинико-анамнестические данные, данные о медикаментозной и реперфузионной тактике пациентов с ИМпST в зависимости от госпитального прогноза представлены в таблице 36. При сравнительном анализе концентрации галектина-3 в зависимости от исхода за период пребывания в стационаре достоверных различий не выявлено, однако отмечена закономерность в виде незначительного увеличения концентрации изучаемого маркера, оцененного на 10-14-е сутки течения ИМ, у пациентов с неблагоприятным исходом, при этом в этой группе пациентов концентрация галектина-3 в динамике к 10-14-ым суткам увеличивалась (р=0,01), чего не отмечено в группе пациентов с благоприятным исходом (рисунок 15). галектин-3 на первые сутки ИМ w галектин-3 на 10-14-е сутки ИМ
Для выбора наиболее значимых факторов, влияющих на госпитальный прогноз применялся регрессионный анализ в виде бинарной логистической регрессии. В качестве группы факторов предположительно влияющих на развитие госпитальных осложнений были отобраны: возраст пациента, ЧСС и систолическое АД при поступлении, класс ОСН по Killip, креатинин, наличие СД, ФВ ЛЖ, КДО, КСО, время дверь-балон (мин), NТ-proBNP, тяжесть коронарного атеросклероза, оцененная по шкале SYNTAX. Для построения бинарной логистической модели использовался модуль Binary logistic regression статистического пакета SPSS 17 версии. В таблице 37 представлены основные результаты бинарной логистической регрессии.
Регрессионный анализ оставил в качестве факторов, влияющих на госпитальные осложнения возраст пациента, класс ОСН по Killip, КДО, время дверь-балон. Чем старше возраст пациента, выше класс ОСН по Killip, выше значение КДО, время дверь-балон, тем выше вероятность развития неблагоприятного исхода в госпитальный период. На основании данных показателей прогноз развития госпитальных осложнений вычисляется по
Для повышения прогностической способности модели к отобранным показателям был добавлен галектин-3. Результаты бинарной регрессии представлены в таблице 39.
Анализ результатов, представленных в таблице, позволяет сделать вывод о том, что наибольший вклад в оценку госпитального прогноза вносит тяжесть ОСН по Killip при поступлении. Поскольку в модель вошло значение галектина-3, оцененного на 10-14-е сутки ИМ, вероятнее всего, данный маркер к 10-14-ым суткам отражает тяжесть течения ИМ в госпитальном периоде, нежели влияет на прогноз. При пороге классификации 0,196 специфичность модели равна 66,4%. При этом чувствительность модели - 71,7% (таблица 40, рисунок 17).
Через один год наблюдения информация об исходе заболевания получена о 225 (86,9%) пациентах. Информация о конечных точках, которые включают в себя эпизоды нестабильной стенокардии, повторные ИМ, развитие ОНМК/ТИА, декомпенсацию ХСН, получена у 209 (80,7%) пациентов. У 72 (34,4%) пациентов прогноз был расценен как неблагоприятный. Структура неблагоприятного исхода представлена на рисунке 18. в неблагоприятный прогноз В благоприятный прогноз 12%
Сравнительный анализ групп пациентов с ИМпST в зависимости от прогноза в течение одного года наблюдения показал, что среди пациентов с неблагоприятным прогнозом достоверно (р=0,003) выше распространенность стенокардии в анамнезе и эти пациенты реже подвергались реваскуляризации, в виде ЧКВ, соответственно при анализе медикаментозной терапии в стационаре этим пациентам реже назначался клопидогрель. По остальным клинико-анамнестическим показателям группы пациентов не различались (таблица 41).