Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 15
1.1. Обоснование выбора антитип ертензивных препаратов для лечения больных с трудно контролируемой АГ 15
1.2. Клиническое значение суточного мониторирования АД. Влияние комбинированной терапии антигипертензивными препаратами на суточный профиль АД у больных АГ 22
1.3. Структурно-функциональные изменения левого желудочка у больных АГ и их коррекция комбинированной антигипертензивной терапией 24
1.4. Церебральный кровоток и изменение толщины комплекса интима-медиа у больных АГ и церебропротективные эффекты антигипертензивных препаратов 28
1.5. Почечный кровоток у больных АГ и на фоне терапии комбинациями антигипертензивных препаратов 33
1.6. Состояние эндотелиальной функции у больных АГ. Сосудистые эффекты современной антигипертензивной терапии 35
1.7. Метаболические нарушения у больных АГ и их
коррекция комбинированной антигипертензивной терапией 38
Глава 2. Материал и методы исследования 41
2.1. Общая характеристика больных и организация исследования 41
2.2. Методы исследования
2.2.1. Исследование суточного профиля АД 50
2.2.2. Исследование структурно-функциональных показателей ЛЖ 51
2.2.3. Исследование церебральной гемодинамики и толщины комплекса интима-медиа з
2.2.4. Исследование почечной гемодинамики 53
2.2.5. Исследование эндотелиальной функции 55
2.2.6. Лабораторная диагностика 56
2.3. Статистическая обработка полученных результатов 56
Глава 3. Влияние терапии трехкомпонентными антигипертензивными комбинациями на суточный профиль АД, структурно-функциональные показатели ЛЖ, церебральный кровоток, толщину комплекса интима-медиа, почечный кровоток, эндотелиальную функцию и метаболический профиль у больных трудно контролируемой АГ 57
3.1. Суточный профиль АД у больных с трудно контролируемой АГ на
фоне трехкомпонентной антигипертензивной терапии 57
3.1.1. Исходные показатели суточного профиля АД у больных с трудно контролируемой АГ 57
3.1.2. Динамика суточного профиля АД у больных с трудно контролируемой АГ на фоне терапии кандесартаном и моксонидином в их сочетании с гидрохлортиазидом и лерканидипином 58
3.1.3. Сравнительный анализ изменений показателей суточного профиля АД у больных с трудно контролируемой АГ на фоне трехкомпонентных схем антигипертензивной терапии 63
3.2. Влияние трехкомпонентной антигипертензивной терапии на структурно-функциональные показатели миокарда ЛЖ у больных с трудно контролируемой АГ 66
3.2.1. Исходные структурно-функциональные показатели миокарда ЛЖ у больных с трудно контролируемой АГ 66
3.2.2. Изменение структурно-функциональных показателей миокарда ЛЖ у больных с трудно контролируемой АГ на фоне лечения кандесартаном и моксонидином в их сочетании с гидрохлортиазидом и лерканидипином 68
3.2.3. Сравнительный анализ изменений структурно-функциональных показателей миокарда ЛЖ у больных с трудно контролируемой АГ на фоне лечения комбинациями антигипертензивных препаратов 72
3.3. Церебральная гемодинамика и толщина комплекса интима-медиа у больных с трудно контролируемой АГ на фоне терапии трехкомпонентными схемами антигипертензивных препаратов 76
3.3.1. Исходное состояние церебральной гемодинамики и толщины комплекса интима-медиа у больных с трудно контролируемой АГ 76
3.3.2. Влияние терапии кандесартаном и моксонидином в их сочетании с гидрохлортиазидом и лерканидипином на показатели церебральной гемодинамики и толщину комплекса интима-медиа у больных с трудно контролируемой АГ 78
3.3.3. Сравнительный анализ изменений церебральной гемодинамики и толщины комплекса интима-медиа у больных с трудно контролируемой АГ на фоне терапии трехкомпонентными схемами антигипертензивных препаратов 83
3.4. Почечная гемодинамика у больных с трудно контролируемой АГ на фоне трехкомпонентной антигипертензивной терапии 87
3.4.1. Исходное состояние почечной гемодинамики у больных с трудно контролируемой АГ 87
3.4.2. Влияние терапии кандесартаном и моксонидином в их сочетании с гидрохлортиазидом и лерканидипином на показатели почечной гемодинамики у больных с трудно контролируемой АГ 89
3.4.3. Сравнительный анализ изменений почечной гемодинамики у больных с трудно контролируемой АГ на фоне трехкомпонентной антигипертензивной терапии 92
3.5. Эндотелиальная функция у больных с трудно контролируемой АГ на фоне трехкомпонентной антигипертензивной терапии 95
3.5.1. Исходные показатели эндотелийзависимой вазодилятации у больных с трудно контролируемой АГ 95
3.5.2. Изменение эндотелийзависимой вазодилятации у больных с трудно контролируемой АГ на фоне терапии кандесартаном и моксонидином в их сочетании с гидрохлортиазидом и лерканидипином 97
3.5.3. Сравнительный анализ изменений эндотелийзависимой вазодилятации у больных с трудно контролируемой АГ на фоне
трехкомпонентной антигипертензивной терапии 99
3.6. Метаболические изменения у больных с трудно контролируемой АГ
на фоне комбинированной антигипертензивной терапии 101
3.6.1. Исходные показатели метаболического профиля у больных с трудно контролируемой АГ 101
3.6.2. Изменение показателей метаболического профиля у больных с трудно контролируемой АГ на фоне терапии кандесартаном и моксонидином в их сочетании с гидрохлортиазидом и лерканидипином 103
3.6.3. Сравнительный анализ динамики показателей метаболического профиля у больных с трудно контролируемой АГ на фоне комбинированной трехкомпонентной терапии 106
Глава 4. Обсуждение результатов и заключение 110
Клинические примеры 135
Выводы 143
Практические рекомендации 144
Перспективы дальнейшей разработки темы 145
Список сокращений 146
Список литературы
- Структурно-функциональные изменения левого желудочка у больных АГ и их коррекция комбинированной антигипертензивной терапией
- Исследование структурно-функциональных показателей ЛЖ
- Сравнительный анализ изменений показателей суточного профиля АД у больных с трудно контролируемой АГ на фоне трехкомпонентных схем антигипертензивной терапии
- Изменение эндотелийзависимой вазодилятации у больных с трудно контролируемой АГ на фоне терапии кандесартаном и моксонидином в их сочетании с гидрохлортиазидом и лерканидипином
Структурно-функциональные изменения левого желудочка у больных АГ и их коррекция комбинированной антигипертензивной терапией
Впервые рациональные комбинации из 3-х АГП были прописаны в 2008 году в третьей редакции Российских рекомендаций по диагностике и лечению АГ, а в рекомендациях Европейского общества по АГ и Европейского общества кардиологов (ЕОГ/ЕОК) они появились в 2009 году. В этих документах подчеркивается, что не менее чем у 20% пациентов с ГБ контроль АД не может быть достигнут назначением комбинации из двух АГП. Наиболее рациональными для лечения данной категории пациентов являются комбинации ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокатора рецепторов ангиотензина II (БРА) с тиазидным диуретиком (ТД) и с дигидропиридиновым антагонистом кальция (АК) [93,126,137,158,248].
Данные ряда крупномасштабных исследований демонстрируют, что трехкомпонентная терапия более эффективна по сравнению с двойной терапией у больных АГ с высоким сердечно - сосудистым риском. Так, в многоцентровом исследовании ЭКСТРА-2 (2009) у 85,3% больных 2-3 степени АГ применение БРА и АК в сочетании с ТД через 4 недели привело к эффективному снижению АД до целевых цифр [44]. По данным Calhoun D. et al. (2009), Black H.R. et al. (2013) тройная комбинация БРА в сочетании с АК и ТД у больных АГ оказалась более эффективна в снижении САД по сравнению с двойной комбинацией. Такая терапия возможна как стартовая у больных с изолированной систолической АГ или пациентов с исходными цифрами АД выше 180/110 мм рт.ст. [156,159].
В патогенезе трудно контролируемой АГ важную роль играет активация РААС, поэтому применение БРА является обоснованным [144,159]. БРА более эффективно, по сравнению с ИАПФ, подавляют сердечно-сосудистые эффекты активации РААС. Они, в отличие от ИАПФ, воздействующих лишь на один из путей образования ангиотензин II (АН-П), влияют непосредственно на рецепторы к АН-П на клеточной мембране, обеспечивая более полную и селективную блокаду РААС. БРА не влияют на активность других нейрогуморальних систем, с которыми связывают появление сухого кашля, ангионевротического отека, поэтому переносятся лучше, чем ИАПФ [4,120]. Кроме того, одним из важных препарат-специфических аспектов применения сартанов является снижение частоты развития сахарного диабета (СД) 2 типа. БРА являются частичными агонистами PPAR-g (peroxisome proliferator-activated receptor-g) - центрального регулятора метаболизма инсулина и глюкозы, повышающего чувствительность тканей к инсулину. Вследствие стимулирующего эффекта повышается плазменный уровень адипонектина, уменьшается выраженность жирового стеатоза печени, дислипидемии. Данный факт делает незаменимым их использование у больных АГ с метаболическими нарушениями [77,277]. БРА способствуют улучшению нарушенной эндотелиальной функции за счет коррекции функции эндотелиоцитов при избытке АТ-П [209].
Среди представителей БРА хорошо изучен кандесартан. Антигипертензивная и органопротективная эффективность кандесартана доказана в 14 плацебо-контролируемых исследованиях с участием 2350 больных АГ [77, 102].
Кандесартан - высокоселективный антагонист рецепторов ангиотензина II 1 типа. Его сродство к рецепторам 1 типа в 10000 раз выше, чем к рецепторам 2 типа. Он относится к необратимым антагонистам и, в отличие от других представителей данного класса, имеет 4 сайта связывания с рецептором, что объясняет большую прочность связи и продолжительность действия более 24 часов. Двойной путь выведения (почками и печенью) препарата обеспечивает безопасность его применения [151].
В ряде исследований доказана клиническая эффективность кандесартана как в монотерапии, так и в комбинации с АК у больных АГ. Влияние терапии кандесартаном на прогноз больных с АГ было изучено в исследовании SCOPE (2004). Общее число сердечно-сосудистых событий было несколько ниже в группе кандесартана по сравнению с группой плацебо. На 28% снизился риск развития нефатальных инсультов, на 20% снизился риск развития новых случаев сахарного диабета [220]. В ряде исследований было показано, что длительная терапия кандесартаном вызывает регресс гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ) [2,165,271]. Кандесартан обладает нефропротективными свойствами, что было продемонстрировано в исследовании CALM (1999) [236]. В исследовании ALPINE (2003) на фоне терапии кандесартаном не было зафиксировано неблагоприятных метаболических эффектов и отмечено снижение частоты развития СД 2 типа [219]. В рандомизированном исследовании HIJ-CREATE (2009) изучалось влияние комбинации БРА и АК (кандесартан+амлодипин) у больных АГ и ИБС на конечные точки. Было отмечено снижение АД, числа госпитализаций и больших сердечно-сосудистых событий [211,283]. В сравнительном исследовании с использованием лозартана и кандесартана в сочетании с гидрохлортиазидом было показано, что комбинация кандесартана с гидрохлортиазидом более предпочтительна у больных АГ с высоким и очень высоким риском ССО [235]. В другой работе отмечено, что добавление гидрохлортиазида к кандесартану дополнительно усиливает антигипертензивную активность последнего у больных с неконтролируемой АГ [180].
В механизме развития АГ важную роль играет активация внутриклеточного кальция. Препаратами выбора, устраняющими кальциевую перегрузку клетки, являются антагонисты кальция [134]. В основе действия АК лежит неконкурентная блокада потенциалзависимых медленных кальциевых каналов L-типа в кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках сосудистой стенки, что приводит к стойкому снижению тонуса крупных артерий и артериол и, соответственно, уменьшению ОПСС и системного АД [86].
Среди завершившихся крупных контролируемых исследований (INSIGHT (2000), PREVENT (2000), CAMELOT (2004), ASCOT(2003) и др. было убедительно показано, что АК эффективно предотвращают развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ. По данным многоцентрового исследования TOMHS (1999) АК продемонстрировали органопротективные и метаболические свойства у больных АГ [66]. АК замедляют пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, они способны воздействовать на атерогенез, уменьшая толщину комплекса интима-медиа [268]. В двух плацебо-контролируемых исследованиях PREVENT (2000) и CAMELOT (2004) получены данные о замедлении прогрессирования атеросклероза у больных ИБС и АГ на фоне терапии АК [103].
Одним из сравнительно новых представителей класса АК дигидропиридинового ряда 3 поколения является лерканидипин. Он обладает высокой липофильностью, превышающей таковую у амлодипина, что определяет постепенное начало его действия и продолжительность более 24 часов; отличается хорошими вазоселективными свойствами, не оказывает отрицательного инотропного действия, не вызывает рефлекторной тахикардии [104,148,189]. Препарат доказал эффективность как при лечении умеренной, так и выраженной АГ. По данным исследования ELYPSE (2002) на фоне терапии лерканидипином из 9059 больных с сопутствующими метаболическими нарушениями у 64% из них отмечалось достижение целевых значений АД [149]. В сравнительных исследованиях с препаратами своего класса (амлодипин, нифедипин замедленного высвобождения, фелодипин) и других классов (атенолол, каптоприл, рамиприл, лозартан, кандесартан) как в монотерапии, так и в комбинациях лерканидипин эффективнее снижает АД [81]. Препарат обладает достаточной безопасностью и низким числом побочных явлений. В исследованиях COHORT (2002), TOLERANCE (2008) побочные явления зарегистрированы в небольшом числе случаев [252]. Заметно реже в сравнении с другими АК возникали отеки голеней. Доказано не только антигипертензивное действие препарата, но и его органопротективные свойства. На фоне лечения лерканидипином отмечается обратное развитие ГЛЖ [12,123]. Изучались и нефропротективные свойства лерканидипина. Показано, что лерканидипин вызывает расширение приносящей и выносящей артериол, тем самым улучшая внутриклубочковую гемодинамику, снижая выраженность альбуминурии и увеличивая почечный кровоток [148,257]. В исследовании ZAFRA (2005) у больных с хронической болезнью почек на фоне лечения ИАПФ или БРА в сочетании с лерканидипином у более половины пациентов на комбинированной терапии были достигнуты целевые значения АД, достоверно снижалась протеинурия, увеличивалась скорость клубочковой фильтрации, улучшался липидный профиль [256].
Исследование структурно-функциональных показателей ЛЖ
Изучение мозгового кровотока проводилось у пациентов лежа на спине с помощью допплерографии на аппарате General Electric Healthcare Logiq P6 в магистральных сосудах головы: общих и внутренних сонных артерий, позвоночных артерий с обеих сторон, непосредственно участвующих в кровоснабжении головного мозга [18,63].
Для визуализации сонных артерий использовался датчик линейного формата с частотой сканирования 5 МГц с расположением его по заднему краю грудино-ключично-сосцевидной мышцы под углом 45 к плоскости нижней челюсти в проекции её угла. Исследования в спектральном допплеровском режиме позволяют получить представление о количественных параметрах кровотока и величины сопротивления в сосудах. Оценивались следующие показатели: Vps (peak systolic velocity) - пиковая систолическая скорость кровотока или максимальная скорость кровотока в систолу; Ved (end diastolic velocity) - максимальная диастолическая скорость, максимальная скорость кровотока в диастолу; ТАМХ (time average maximum velocity) - усреднённая по времени максимальная скорость кровотока является результатом усреднения скоростных составляющих огибающей допплеровского спектра за 5 сердечных циклов; RI (resistive index) - индекс периферического сопротивления, отношение разности пиковой систолической и максимальной конечной диастолических скоростей кровотока к его пиковой систолической скорости: RI=Vps-Ved/Vps; PI (pulsatility index) - индекс пульсации, отношение разности пиковой систолической и конечной диастолической скорости кровотока к усреднённой по времени максимальной скорости кровотока: PI=Vps-Ved/TAMX. Индексы RI и PI позволяют косвенно судить о величине периферического сопротивления в сосудах головного мозга.
Измерение толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) проводились в В-режиме в продольном сечении по дальней стенке сонной артерии на расстоянии от 1,0 до 1,5 см проксимальнее бифуркации общей сонной артерии (ОСА) [264]. Увеличение ТИМ выше 0,9 мм считали патологическим. Пациенты с гемодинамически значимыми стенозами (более 50%) исключались из исследования.
Оценка почечного кровотока и анализ спектра допплеровской волны выполнялись при помощи аппарата ультразвукового исследования General Electric Healthcare Logiq P6 путем цветового допплеровского картирования (ЦДК), а также импульсно-волновой допплерографии (ИВД) секторным датчиком 3,5 МГц при угле сканирования не более 60. Ультразвуковая допплерография сосудов почек проводилась в положении больного лежа на спине для визуализации устьев и проксимальных отделов почечных артерий. В режиме ЦДК проводилось определение диаметра основной почечной артерии, уточнялось положение внутрипочечных (сегментарных) сосудов. В режиме ИВД оценивали качественные характеристики допплеровских кривых и скоростные показатели. Пациенты с подозрением на реноваскулярную гипертензию исключались из исследования.
Визуализация устья почечной артерии проводилась в продольном срезе почки (ультразвуковой датчик располагался параллельно реберной дуге); изучение паренхиматозных ветвей почечной артерии также проводили в продольном срезе почки, расположенном параллельно поверхности датчика с минимизацией расстояния между его поверхностью и почкой [84].
Количественная оценка показателей кровотока проводилась в спектральном допплеровском режиме с соблюдением общих требований коррекции приборных настроек при использовании спектрального допплеровского режима. Измерение внутрипочечного кровотока в сегментарных артериях проводили не менее 3 раз в разных СА каждой почки не менее 2-3 измерений.
Оценивали следующие показатели: Vps (peak systolic velocity) - пиковая систолическая скорость кровотока или максимальная скорость кровотока в систолу; Ved (end diastolic velocity) - максимальная диастолическая скорость, максимальная скорость кровотока в диастолу;
ТАМХ (time average maximum velocity) - усреднённая по времени максимальная скорость кровотока является результатом усреднения скоростных составляющих огибающей допплеровского спектра за 5 сердечных циклов; RI (resistive index) - индекс периферического сопротивления, отношение разности пиковой систолической и максимальной конечной диастолических скоростей кровотока к его пиковой систолической скорости: RI=Vps-Ved/Vps;
PI (pulsatility index) - индекс пульсации, отношение разности пиковой систолической и конечной диастолической скорости кровотока к усреднённой по времени максимальной скорости кровотока: PI=Vps-Ved/TAMX.
Индексы PJ и PI позволяют косвенно судить о величине периферического сопротивления и упруго-эластических свойствах артерий в исследуемом сосудистом бассейне почек.
Эндотелиальную функцию оценивали ультразвуковым методом в В-режиме линейным датчиком 7,5 МГц по показателю эндотелийзависимой вазодилятации (ЭЗВД) по методике D. Celermaier et al. (1992) [160].
Плечевую артерию (Пл.а.) визуализировали в продольном сечении на 2-5 см проксимальнее локтевого сгиба. Диаметр оценивали в покое после 10 минут отдыха. Стимулом, вызывающим зависимую от эндотелия дилатацию периферических артерий, являлась реактивная гиперемия, создаваемая манжетой, в которой нагнеталось давление на 40-50 мм рт. ст. выше систолического. Время экспозиции - 5 минут. Диаметр плечевой артерии измеряли за 30 сек. до выпуска воздуха в течение первых 15 сек. (фаза реактивной гиперемии). После восстановления исходного диаметра артерии получали изображение артерии в покое. Измерения сосудистого диаметра на изображениях при отсутствии кровотока после реактивной гиперемии оценивали в процентах к исходной величине. Нормальной реакцией ПА в пробе с реактивной гиперемией считали ее дилатацию более чем на 10% от исходного диаметра. 2.2.6. Лабораторная диагностика
Проводили биохимическое исследование венозной крови на автоматическом биохимическом анализаторе ERBA XL 300 (Германия), взятой натощак не ранее чем через 12 часов после последнего приема пищи, с оценкой показателей липидного профиля: общий холестерин (ОХС), холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП), холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП), триглицериды (ТГ). Определяли индекс атерогенности (ИА) по формуле: ИА=ОХС-(ХС-ЛПВПуХС-ЛПВП. Кроме того, измеряли уровни глюкозы, креатинина, калия, мочевой кислоты. Результаты выражались в ммоль/л (мкмоль/л). Для оценки толерантности к глюкозе использовался стандартный пероральный тест с 75 г. глюкозы.
Сравнительный анализ изменений показателей суточного профиля АД у больных с трудно контролируемой АГ на фоне трехкомпонентных схем антигипертензивной терапии
Исходно у больных с ТК АГ наблюдалось снижение скоростных показателей преимущественно на уровне устья почечных артерий - Vps была снижена на 13% и Ved - на 30% по сравнению с контрольной группой. Вместе с тем зарегистрировано более выраженное повышение индексов периферического сопротивления на уровне сегментарных артерий. По сравнению с контрольной группой индекс пульсации в сегментарных артериях был достоверно выше и составил 1,38±0,11 (р 0,001) в группе 1 и 1,39±0,13 (р 0,001) в группе 2, что указывает на повышение внутрипочечного сопротивления у больных с трудно контролируемой АГ. Значения изучаемых показателей в группах наблюдения больных АГ были сопоставимы, что позволило провести статистический анализ.
Исходно у больных с ТК АГ были установлены корреляционные связи между показателями почечной гемодинамики и показателями суточного профиля АД, церебрального кровотока и структурно-функциональными показателями ЛЖ. Наиболее значимые связи представлены в табл. 19.
Таким образом, установленные корреляционные связи констатируют, что ухудшение почечной гемодинамики было сопряжено с нарушениями в суточном профиле АД, увеличением толщины стенок ЛЖ, снижением скорости кровотока по сонным артериям. Стоит отметить наличие сильных связей: прямой - между индексом резистивности сегментарных артерий и среднесуточными показателями ДАД (г=0,54, р 0,05) и обратных - между индексами периферического сопротивления сегментарных почечных артерий и скоростью кровотока в систолу в ВСА (р 0,001), а также диастолической скоростью кровотока в сегментарных артериях и среднесуточными показателями ДАД (г=-0,53, р 0,05). 3.4.2.Влияние терапии кандесартаном и моксонидином в их сочетании с гидрохлортиазидом и лерканидипином на показатели почечной гемодинамики у больных с трудно контролируемой АГ
В группе 1 на фоне терапии кандесартаном в сочетании с гидрохлортиазидом и лерканидипином у больных с ТК АГ через 3 месяца лечения способствовала тенденции к увеличению всех скоростных показателей на уровне устья и сегментарных почечных артерий - значения для усредненной скорости кровотока на уровне сегментарных артерий изменились достоверно. Была отмечена более выраженная динамика в увеличении скорости кровотока в диастолу на 4,37% и 4,91% для устья и сегментарных артерий соответственно (р 0,05). Индексы периферического сопротивления снизились недостоверно - наибольшая положительная динамика отмечена для индекса пульсации в сегментарных артериях, он уменьшился на 4,35% (р 0,05) (Лазарев А.В. и др., 2013).
К 6 месяцу терапии произошли более значимые изменения: достоверные различия для скоростных показателей получены на обоих изучаемых уровнях почечных артерий. Менее выраженная динамика прослеживалась для систолической скорости кровотока, наибольшая - для скорости в диастолу: на уровне устья почечных артерий скорость увеличилась на 10,39% (р 0,05), на уровне сегментарных артерий - на 11,86% (р 0,05). Усредненная скорость кровотока в сегментарных артериях увеличилась на 9,89% (р 0,05). К окончанию исследования отмечалось дальнейшее уменьшение резистивного и пульсационного индексов: RI снизился на 5,98% и 6,35% (р 0,05) в устье и сегментарных артерий соответственно, PI - на 4,86 % и 9,42% (р 0,05) соответственно.
Обращает на себя внимание наличие венозного застоя исходно у более 30% больных с ТК АГ, что может служить маркером нарушений внутрипочечной гемодинамики. За счет улучшения ренальной гемодинамики к окончанию исследования венозное полнокровие сохранилось только у 2,7% больных.
Таким образом, длительная терапия у больных с ТК АГ в группе 1 способствовала увеличению скоростных показателей почечного кровотока на уровне устья и сегментарных почечных артерий и снижению показателей периферического сопротивления преимущественно на уровне сегментарных артерий, которые приблизились к нормативным значениям.
В группе 2 исходно показатели почечной гемодинамики оценивались у 38 больных и представлены в табл. 21.
На фоне сочетанной терапии моксонидином с гидрохлортиазидом и лерканидипином через 3 месяца не отмечено статистически значимого увеличения скоростных показателей на уровне устья и сегментарных почечных артерий. Однако, наблюдалась тенденция к увеличению скорости в диастолу в устье и сегментарных артериях. В отношении индексов периферического сопротивления отмечалась тенденция к их уменьшению преимущественно для индекса пульсации на уровне сегментарных артерий на 3,6% (р 0,05).
На фоне 3-х месячной терапии в обеих группах произошло увеличение линейной скорости кровотока на всех изучаемых уровнях с большей динамикой в сегментарных артериях, однако достоверные различия получены только для усредненной скорости в группе 1. Более выраженная динамика прослеживалась к 6 месяцу лечения. В группе 1 статистически достоверное увеличение скорости кровотока наблюдалось по всем скоростным показателям в области устья и сегментарных артерий, в то время как, в группе 2 достоверные различия получены для значений скорости в диастолу и усредненной скорости кровотока (рис. 20).
Изменение эндотелийзависимой вазодилятации у больных с трудно контролируемой АГ на фоне терапии кандесартаном и моксонидином в их сочетании с гидрохлортиазидом и лерканидипином
Увеличение числа больных АГ, у которых удается достичь и стойко поддерживать АД, является очень актуальным с точки зрения снижения числа сердечно - сосудистых осложнений. Решению этой задачи способствует рациональная комбинированная антигипертензивная терапия [29,125,184,213]. Однако, количество больных АГ в РФ со стойким снижением АД до целевых значений не превышает 20% [130]. Это объясняется наличием категории больных с трудно контролируемой или неконтролируемой АГ, которым для достижения целевого АД требуется назначение трех и более АГП [126,144,248]. Данные завершившихся крупных РКИ (ASCOT-BLA, 2005 и ACCOMPLISH, 2008) подтверждают необходимость одновременного использования АГП воздействующих на разные патологические звенья АГ в целях более эффективного снижения АД и выраженной органопротекции [93]. По результатам российского исследования ПИФАГОР III (2008) за последние несколько лет в РФ увеличилось число больных АГ на комбинированной АГТ - наиболее часто используются комбинации БРА в сочетании с диуретиком (49%), комбинации АК с АГП из других групп (19%), но остается низкой частота использования агонистов имидазолиновых рецепторов (11-15%) [64].
В настоящее время активно проводятся исследования по изучению влияния комбинаций АГП разных классов на коррекцию суточного профиля АД и нарушений со стороны органов-мишеней при АГ. В последние годы активно изучается роль трехкомпонентной терапии у больных АГ. Российские исследования РЕГАТА-ЭКСТРА (2009) и ЭКСТРА-2 (2009), работы зарубежных авторов (Calhoun D. et al., 2009; Duprez D. et al, 2012; Fogari R. et al, 2012; de la Sierra A. et al, 2012) продемонстрировали высокую эффективность комбинации БРА (валсартан) в сочетании с АК (амлодипин) и ТД (гидрохлортиазид) у больных с трудно контролируемой АГ [158,173,174,176,178,188,253]. Немногочисленны работы по использованию АИР (моксонидин) в комбинированной терапии у больных АГ, особенно в составе трехкомпонентной терапии [68,118,128].
В патогенезе АГ, сочетающейся с метаболическими нарушениями, важную роль играет активация РААС и гиперсимпатикотония [69]. В связи с этим больным с трудно контролируемой АГ, принимавшим участие в данном исследовании, в качестве трехкомпонентной терапии были назначены АГП, снижающие активность РААС - кандесартан (группа 1) и активность СНС -моксонидин (группа 2) в сочетании с лерканидипином и гидрохлортиазидом. Была проведена комплексная оценка клинической эффективности данных антигипертензивных схем у больных с трудно контролируемой АГ на фоне 6-ти месячной терапии.
У обследуемых больных в обеих группах по данным СМАД отмечалось нарушение суточного профиля АД - увеличение среднесуточных, среднедневных и средненочных значений САД и ДАД, повышение ВГИ и вариабельности АД по сравнению с группой контроля. По данным ряда исследований превышение данных показателей тесно ассоциировано с увеличением массы миокарда ЛЖ, дисфункцией эндотелия и является предиктором ССО [32,45].
Обе изучаемые трехкомпонентные комбинации АГП оказали корригирующее влияние на суточный профиль АД с некоторыми индивидуальными особенностями. Для достижения целевого АД в группе 1 потребовалось увеличение доз АГП до максимальных у 28,6% больных АГ, в группе 2-у 39,5%.
На фоне 6-месячной терапии кандесартаном в сочетании с гидрохлортиазидом и лерканидипином у 88% больных с ТК АГ отмечена нормализация среднесуточных показателей САД и ДАД с преимущественной динамикой для дневных показателей. Показатели «нагрузки давлением» (ВГИ САД и ДАД) в течение суток достоверно снизились, приблизившись к значениям контрольной группы. Уровень среднесуточной ЧСС значимо не изменился, что указывает на менее выраженное влияние данной комбинации препаратов на СНС [31,59,72].
Антигипертензивное действия комбинированного назначения БРА, АК в сочетании с диуретиком основано на потенцирующем влиянии АГП на различные патомеханизмы АГ. Кандесартан способен снижать активность системной и тканевой РААС, взаимодействуя с AT П-рецепторами 1 типа. Гидрохлортиазид снижает АД преимущественно за счет уменьшения объема внеклеточной жидкости, увеличивая натрийурез, тем самым снижая общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС). При этом несколько повышается плазменная активность ренина, но при сочетании с БРА его активность нивелируется [101,102,120]. В основе действия АК лежит неконкурентная блокада потенциалзависимых медленных кальциевых каналов L-типа в кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках сосудистой стенки, в результате чего происходит стойкое снижение тонуса крупных артерий и артериол и, соответственно, уменьшение ОПСС и системного АД [41,53].
Длительная терапия комбинацией моксонидина в сочетании с гидрохлортиазидом и лерканидипином моксонидином способствовала нормализации среднесуточных САД и ДАД у 82% больных с ТК АГ с более выраженным действием на показатели ночного АД. Кроме того, с учетом патогенетического влияния моксонидина на повышенную активность СНС, в этой группе больных АГ к концу исследования были получены достоверно более низкие показатели временной гипертонической нагрузки и уровня ЧСС. Это объясняется влиянием селективного агониста П-имидазолиновых рецепторов на центральные регуляторные механизмы контроля АД и ЧСС, особенно у лиц с метаболическими нарушениями, что характерно для больных с трудно контролируемой АГ и реализуется снижением вазоконстрикции и ОПСС [214,226,230]. Вышеуказанные результаты настоящего исследования согласуются с данными работ ряда авторов, где оценивалось влияния комбинированной терапии моксонидином и АК у больных АГ на показатели суточного профиля АД [118,141,233].