Содержание к диссертации
Введение
1 Клинические, гемодинамические показатели и психологический статус у больных артериальной гипертензией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа (обзор литературы)
1.1 Артериальная гипертензия и сахарный диабет. Взаимоотягощающее влияние 16
1.2 Особенности центральной гемодинамики и ремоделирования левого желудочка при артериальной гипертензии в сочетании с сахарным диабетом 27
1.3 Сосудистая реактивность как маркер функции эндотелия у больных артериальной гипертензией в сочетании с сахарным диабетом 37
1.4 Биохимические маркеры дисфункции эндотелия у больных артериальной гипертензией в сочетании с сахарным диабетом 42
1.5 Особенности личности, психологический статус и качество жизни у больных при артериальной гипертензии и сахарном диабете 47
2. Материалы и методы исследования
2.1 Дизайн исследования 56
2.2 Характеристика больных 57
2.3 Инструментальные методы исследования 58
2.4 Лабораторные методы исследования 64
2.5 Определение концентрации N0 и цитокинов в сыворотке крови
2.6 Оценка психоэмоционального статуса, типа отношения к болезни и качества жизни 66
2.6.1 Госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS) 68
2.6.2 Личностный Опросник Бехтеревского института (ЛОБИ) 69
2.6.3 «Ноттингемский профиль здоровья» (НПЗ) 75
2.7 Статистическая обработка полученных результатов 76
3 Клиническая и гемо динамическая характеристика больных артериальной гипертензией і-іі стадии в сочетании с сахарным диабетом 2 типа (основная группа)
3.1 Клиническая характеристика больных основной группы 79
3.2 Данные инструментальных методов обследования больных основной группы 85
3.3 Гемодинамическая характеристика больных основной группы 93
3.4 Определение концентрации N0 и цитокинов в сыворотке крови 96
3.5 Резюме 99
4 Клиническая и гемодинамическая характеристика больных артериальной гипертензией І-ІІ стадии (группа сравнения)
4.1 Клиническая характеристика больных группы сравнения 102
4.2 Данные инструментальных методов обследования больных группы сравнения 107
4.3 Гемодинамическая характеристика пациентов группы сравнения 114
4.4 Определение концентрации N0 и цитокинов в сыворотке крови 118
4.5 Резюме 119
5 Сравнительная клиническая и гемодинамическая характеристика больных артериальной гипертензией I-II степени в сочетании с сахарным диабетом 2 типа и с артериальной гипертензией I-II стадии без нарушений углеводного обмена
5.1 Сравнительная клиническая характеристика больных основной группы и группы сравнения 122
5. 2 Сравнительная характеристика данных инструментальных методов обследования больных основной группы и группы сравнения 125
5.3 Сравнительная гемо динамическая характеристика больных основной группы и группы сравнения 136
5.4 Сравнительная оценка концентрации N0 и цитокинов в сыворотке крови у больных основной группы и группы сравнения 141
5.5 Резюме 145
6 Оценка качества жизни
6.1 Оценка качества жизни по опроснику ЛОБИ 147
6.2 Результаты исследования уровня тревоги и депрессии по HADS 154
6.3 Оценка качества жизни по опроснику Нотингемский профиль
здоровья 157
6.4 Взаимосвязь степени выраженности углеводного обмена и эндотелиальной дисфункции с психологическим статусом и качеством жизни
больных 159
7 Обсуждение результатов исследования 164
заключение 170
Выводы 175
Практические рекомендации 176
Список литературы
- Сосудистая реактивность как маркер функции эндотелия у больных артериальной гипертензией в сочетании с сахарным диабетом
- Определение концентрации N0 и цитокинов в сыворотке крови
- Данные инструментальных методов обследования больных основной группы
- Гемодинамическая характеристика пациентов группы сравнения
Введение к работе
Актуальность темы. В XXI веке сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются ведущей причиной смертности во всем мире. Одним из наиболее значимых факторов, влияющих на развитие и прогрессирование ССЗ, является артериальная гипертония (АГ). По данным проспективных наблюдений, АГ увеличивает риск смерти от ишемической болезни сердца (ИБС) в 3 раза, от инсульта - в 6 раз (Дедов И.И., 2013).
В связи с этим в новые европейские рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертонии 2013 года (ESH/ESC 2013) (Mancia G, 2013) были внесены коррективы и дополнения, касающиеся эпидемиологии АГ, усиления роли измерения артериального давления (АД) в домашних условиях и суточного мониторирования артериального давления (СМАД). Одновременно в этих рекомендациях акцентировано внимание на сахарном диабете (СД) как коморбидном состоянии очень высокого риска.
СД представляет собой реальную угрозу здоровью и качеству жизни (КЖ) населения всех стран, являясь одним из наиболее распространенных хронических заболеваний. Широкий спектр осложнений СД, в первую очередь - микро- и макроангиопатий, объясняет интерес к этой проблеме не только эндокринологов, но и специалистов практически всех медицинских направлений (Маслова О. В., 2011). Апогей дебютов заболевания ещё недавно регистрировался в возрасте после 65 лет (Калашникова М.Ф., 2014). Однако в настоящее время наметилась тенденция к «омоложению» СД 2 типа, и наибольшее количество больных регистрируется в возрасте 40-59 лет (атлас IDF, 6-е издание 2013). С учетом роста распространенности ожирения, гиподинамии у молодых людей, риск СД 2 типа возрастает во много раз и неизбежно приведет к более раннему развитию микро- и макрососудистых осложнений (Суплотова Л. А., 2012).
Современные представления о патогенетической взаимосвязи СД 2 типа и АГ свидетельствуют о ведущей роли инсулинорезистентности (ИР) и связанной с ней гиперинсулинемии, которые запускают целый каскад опосредованных механизмов повышения АД и нарушений углеводного обмена (НУО). Связующим звеном между ИР и кардиоваскулярными заболеваниями, является эндотелиальная дисфункция (Майоров А. Ю., 2011). Длительная гипергликемия также вызывает развитие окислительного стресса, что в последующем приводит к нарушению функции эндотелия и секреции оксида азота, способствуя увеличению синтеза и экспрессии цитокинов (Касаткина С. Г., 2009).
Одной из особенностей АГ при наличии СД является высокая частота поражения органов-мишеней, в первую очередь - сердца и сосудов: гипертрофии левого желудочка (ЛЖ), пропорциональной риску сердечно-сосудистых осложнений и дисфункции
эндотелия (Кошельская О.А., 2010, Somaratne J. В., 2011). Также особенностью АГ у
больных СД является более раннее формирование нефропатии, как неотъемлемого
компонента кардиоренального континуума, определяющего взаимозависимость
патологических процессов сердечно-сосудистой системы и почек (Хасанова Ю. В., 2012). Показано, что даже начальное снижение функции почек при нормальных или незначительно повышенных значениях креатинина, сопровождается резким увеличением сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности (Арутюнов Г.П., 2009).
Однако недостаточно определен вклад АГ и НУО в развитие сосудистых повреждений, в том числе нефропатии у больных СД 2 типа молодого и среднего возраста. Не уточнены взаимосвязи эндотелиальной дисфункции и процессов миокардиального ремоделирования на ранних этапах повреждения почек у больных АГ и СД. Также мало изучены КЖ и особенности психологического статуса при сочетании АГ и СД во взаимосвязи с клиническими и гемодинамическими показателями, что и явилось предметом исследования.
Цель исследования. Оценить клинические и гемодинамические показатели у больных артериальной гипертензией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа молодого и среднего возраста во взаимосвязи с состоянием сосудистой реактивности, функцией эндотелия и психологическим статусом.
Задачи исследования.
-
Сопоставить клинико - гемодинамические показатели, содержание оксида азота, ФНО-а и ИЛ-1В в сыворотке крови у больных АГ, ассоциированной с СД 2 типа, молодого и среднего возраста и у больных с нормальным состоянием углеводного обмена.
-
Изучить сосудистую реактивность с помощью пробы с реактивной гиперемией у больных АГ молодого и среднего возраста, ассоциированной с СД 2 типа и у больных с нормальным состоянием углеводного обмена при различных вариантах суточного ритма АД.
-
Сопоставить взаимосвязи показателей центральной гемодинамики и скорости клубочковой фильтрации у больных АГ с СД 2 типа и с неизмененным углеводным обменом
-
Изучить психологический статус и качество жизни больных АГ с различным состоянием углеводного обмена во взаимосвязи с гемодинамическими параметрами и маркерами функции эндотелия.
Научная новизна. Показано, что у больных АГ в сочетании с СД 2 типа молодого и среднего возраста достоверно более выражены изменения функции эндотелия и
сосудистой реактивности, проявляющиеся уменьшением диаметра плечевой артерии и более низким уровнем вазодилатации в процессе проведения манжеточной пробы.
С помощью многофакторных моделей впервые обнаружено, что среди факторов, влияющих на формирование эндотелийзависимой вазодилатации у больных АГ молодого и среднего возраста, есть общие: диаметр ПА, мужской пол, КТИМ, и различающиеся в зависимости от состояния углеводного обмена: при сахарном диабете 2 типа индекс ДАД-ночь, при нормогликемии - ИВ-ДАД-24, ИМТ, ФНО-альфа.
Также с помощью многофакторного анализа из комплекса клинических, метаболических, гемодинамических, провоспалительных компонентов впервые выделены приоритетные факторы, определяющие изменение СКФ при АГ в сочетании с СД 2 типа в отличие от АГ без нарушений углеводного обмена. Помимо длительности СД 2 типа к таковым относятся параметры СМАД: САД-день, ИВ-САД24.
Установлено, что у больных АГ молодого и среднего возраста, ассоциированной с СД 2 типа, преобладают ипохондрический тип реагирования и симптомы депрессии, а у больных АГ с неизмененным углеводным обменом - паранояльный тип реагирования и симптомы тревоги.
Выявленные проявления эндотелиальной дисфункции у больных СД ассоциированы с большей выраженностью депрессии и тревоги, чем у больных с неизмененным углеводным обменом.
Показано, что снижение качества жизни у больных АГ молодого и среднего возраста независимо от состояния углеводного обмена обусловлено в большей степени тревогой и депрессией, чем клиническими компонентами (ожирение, длительность АГ).
Практическая значимость работы. В процессе обследования больных АГ в сочетании с СД 2 типа с целью раннего выявления эндотелиальной дисфункции рекомендовано использовать тест с реактивной гиперемией.
Выявленный комплекс гемодинамических и морфометрических показателей (САД-день, ИВ-САД24 и ИММЛЖ), значимо влияющих на СКФ у больных АГ и СД данных возрастных групп, определяет необходимость их оценки с помощью СМАД и УЗИ сердца, а также ранней диагностики состояния функции почек у лиц молодого и среднего возраста.
Длительность СД 2 типа, являющаяся по нашим данным, одним из факторов, способствующих снижению СКФ у больных АГ молодого и среднего возраста, подчеркивает приоритетную роль почечной гемодинамики в качестве объекта динамического наблюдения в данной группе пациентов.
Для выявления ранних признаков снижения качества жизни целесообразно использовать опросники «Личностный опросник Бехтеревского института (ЛОБИ)», «Нотингемский профиль здоровья (NHP)», «Шкала тревоги и депрессии (HADS)», характеризующиеся простотой и доступностью.
Положения, выносимые на защиту.
-
Гемодинамические показатели и показатели геометрии левого желудочка при артериальной гипертензии, ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа, у лиц молодого и среднего возраста в сравнении с больными с неизмененным углеводным обменом, характеризуются повышением суточного индекса диастолического артериального давления, увеличением задней стенки левого желудочка, меньшей частотой нормальной геометрии левого желудочка.
-
Дисфункция эндотелия при артериальной гипертензии в сочетании с сахарным диабетом 2 типа у больных молодого и среднего возраста выражена в большей степени, чем при артериальной гипертензии без сахарного диабета, что проявляется более низкими значениями эндотелийзависимой вазодилатации, снижением содержания оксида азота, ассоциированными с признаками хронического воспаления - повышением уровня интерлейкина-1Р и фактора некроза опухоли-а.
-
На формирование эндотелийзависимой вазодилатации у больных артериальной гипертензией молодого и среднего возраста независимо от наличия сахарного диабета влияют: диаметр ПА, мужской пол, КТИМ; дополнительно при сахарном диабете 2 типа - индекс ДАД-ночь, при нормогликемии - ИВ-ДАД-24, ИМТ, ФНО-альфа. У больных артериальной гипертензией в сочетании с сахарным диабетом в отличие от больных АГ без нарушений углеводного обмена, функциональное состояние почек, оцененное по СКФ, подвержено значимому влиянию комплекса гемодинамических факторов: САД-день, ИВ-САД24, ИММЛЖ, и длительности диабета.
4. Показатели качества жизни, тревоги и депрессии в обеих группах достоверно
взаимосвязаны с гемодинамическими параметрами, а при артериальной
гипертензии в сочетании с сахарным диабетом 2 типа ещё и с дисфункцией
эндотелия, выражающейся более низкими значениями эндотелийзависимой
вазодилатацией в процессе проведения манжеточной пробы.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на
Международной конференции «Гемореология и микроциркуляция» (Ярославль, 2009), на
заседании Новосибирской эндокринологической ассоциации (Новосибирск, 2012, 2013),
на областной школе терапевтов «Современные подходы к профилактике и лечению
сердечно-сосудистых заболеваний в практике врача-терапевта» (Новосибирск, 2013), на областной научно-практической конференции «Артериальная гипертония. Современные аспекты терапии и профилактики» (Новосибирск, 2013), на областной научно-практической конференции «Возрастные и тендерные аспекты сердечно-сосудистых заболеваний» (Новосибирск, 2014), на XVIII областной научно-практической конференции «Актуальные подходы к диагностике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний» (Новосибирск, 2014).
Внедрение. Результаты исследования внедрены в лечебную практику Городского бюджетного учреждения здравоохранения Новосибирской области Городская клиническая больница № 11; Городского бюджетного учреждения здравоохранения Новосибирской области Городская поликлиника № 26, специализированное отделение городского эндокринологического центра, Городского бюджетного учреждения здравоохранение Новосибирской области Новосибирский областной клинический кардиологический диспансер. Полученные данные используются при обучении врачей на кафедре неотложной терапии с эндокринологией и профпатологией ФПК и ППВ ГБОУ ВПО НГМУ Минздрава России.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 4 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендуемых для публикаций основных результатов исследований.
Личный вклад автора. Личное участие автора осуществлялось на всех этапах: аналитический обзор литературы, обследование больных, анализ и интерпретация клинико-лабораторных данных, их статистическая обработка, написание публикаций и диссертации, а также выступления на конференциях.
Объём и структура диссертации. Работа включает введение, обзор литературы, главу материалы и методы, главу, посвященную результатам собственных исследований, их обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы и приложения. Диссертация изложена на 198 страницах машинописного текста, содержит 51 таблицы и 8 рисунков. Библиография включает 81 отечественных и 79 зарубежных источников.
Исследование одобрено Комитетом по Этике Новосибирского государственного медицинского университета (протокол № 7 от 15.12.2008г.). Работа выполнена на базе кардиологического и эндокринологического отделений ГБУЗ НСО ГКБ № 11 и ГБУЗ НСО ГП №26 г. Новосибирска. За период 2008 - 2013 г.г. было обследовано 133 пациентов (54 мужчин и 79 женщин): 72 больных АГ в сочетании с СД 2 типа, 61 больной АГ без НУО и
22 здоровых человека, составивших группу контроля в исследовании цитокинов и N0 в сыворотке крови и ЭЗВД. Из пациентов основной группы 15 (20,8%) относились к молодому, а 57 (79,2%) - к среднему возрасту (по классификации ВОЗ 2012г.). В группе сравнения соответственно 18 (29,5%) и 43 (70,5%). Характеристика больных представлена в таблице 1.
Таблица 1. Характеристика обследованных больных
Примечание: *р < 0,05; критерий % (курение),
Диагноз АГ устанавливался на основании критериев ESH/ESC, 2007. Больные АГ 1-й степени составили 35 (26,3%), а больные АГ 2-степени - 98 (73,7%). Между группами не было достоверных различий в частоте назначения базисных антигипертензивных препаратов (ингибиторов АПФ, диуретиков, бета-адреноблокаторов, АРА, блокаторов медленных кальциевых каналов) и статинов (53% и 49% соответственно).
Средняя длительность СД составила 5,6 ±1,7 лет. Качество контроля углеводного обмена оценивали по величине тощаковой и постпрандиальной гликемии. Тип СД уточнен с учетом длительности анамнеза и адекватного ответа на пероральные сахароснижающие препараты. Коррекция гипергликемии включала изменение образа жизни в сочетании с метформином у 20 (27,8%) пациентов, у 52 (72,2%) - в комбинации с препаратами сульфонилмочевины (гликлазид MB, глибенкламид, глимепирид) и метформином. Характер и частота сопутствующих заболеваний представлены в таблице 2.
Средние значения ИМТ в группах не различались (31,9±4,6 кг/м в основной группе и 29,7±5,7 кг/м в группе сравнения, р>0,05), однако при наличии СД 2 типа больше пациентов имели ожирение (табл.3), а также более высокие значения окружности талии (соответственно 108,5±2,4 см и 100,3±2,1 см, р<0,04).
Таблица 2 - Характер и частота сопутствующих заболеваний у больных основной группы и группы сравнения
Таблица 3 - Распределение больных по ИМТ
Инструментальные методы исследования включали допплерографический метод оценки вазорегулирующей функции плечевых артерий с использованием системы
«ACUSON 128 ХР/10» (США); электрокардиографию на аппарате «BIOZET 8500»; эхо кардиографию в М, В допплер - режимах на ультразвуковом сканере «ACUSON» 128 ХР/10 (США); суточное мониторирование АД при помощи портативной системы «SpaceLabs Medical» 90207 (США).
Определяли уровни глюкозы капиллярной крови утром натощак и через 2 часа после
завтрака глюкозооксидазным методом; ОХС, ТГ, ЛПВП, J1HH11 с помощью
стандартных наборов " Biokon" (Германия); интерлейкина - ЇВ (ИЛ-ір) и фактора некроза опухоли - а (ФНО-а) иммуноферментным методом с помощью фотометра «Multiscan МСС 340»; метаболитов NO в сыворотке крови с помощью реакции Грисса; СКФ по формуле по CKD-EPI; антропометрические параметры (ИМТ и ОТ).
Психоэмоциональный статус, тип отношения к болезни и КЖ оценивали с помощью Личностного опросника Бехтеревского института (ЛОБИ), Ноттингемского профиля здоровья (NHP), шкалы тревоги и депрессии.
Статистическая обработка полученных результатов
Полученные результаты обрабатывали с помощью пакета прикладных программ "STATISTIKA" ver. 5.0 (StatSoft Inc., США). Для оценки характера распределения
полученных данных использовали критерий нормальности Колмогорова - Смирнова и
визуальную проверку методом гистограмм. Достоверность межгрупповых различий
величин оценивали при помощи непараметрического критерия Манн - Уитни (для 2
независимых групп). В случае множественного межгруппового сравнения применяли
анализ по методу Крускала - Уоллиса (для 3 независимых групп). Данные для признаков
с нормальным распределением представлены как средние величины и стандартные
отклонения (M±SD), а данные с распределением отличным от нормального - как медианы,
25-й и 75-й процентили. Непараметрический критерий Хи-квадрат определяли по формуле
К. Пирсона. Зависимости между переменными вычисляли с помощью рангового
коэффициента корреляции Спирмена (г). Для оценки взаимосвязи комплекса
признаков применяли множественный регрессионный анализ с построением моделей, включавших переменные, коэффициенты которых были статистически значимы. С помощью номограммы Альтмана устанавливали связь объема выборки, мощность статистического критерия, уровень значимости и стандартизованную разность. Различия величин оценивали как достоверные при уровне р<0,05. Дизайн исследования -сравнительное описательное исследование двух параллельных групп (рис.1).
Основная группа: 72 больных АГ I - II степени, ассоциированной с СД 2 типа
Группа сравнения: 61 больной АГ I - II степени без нарушений углеводного
Критерии включения: АГ I - II степени, СД 2 типа без потребности в инсулинотерапии.
Критерии исключения: АГ III степени, перенесенные острые сосудистые осложнения, тяжелое течение СД, наличие гипогликемии, инсулинотерапия, нарушения ритма и проводимости, тяжелые расстройства функции печени, почек (ХБП выше 3 степени), нарушений функции щитовидной железы, острые заболевания желудочно - кишечного тракта, органов дыхания, психические расстройства, онкологические заболевания.
Лабораторные исследования (п=155)
- Уровни гликемии - Показателей липидного обмена
(ОХС, тг, хслпвп, хс
ЛПНП, индекс атерогенности)
Биохимический анализ крови (мочевина, креатинин, мочевая кислота, АсТ,АлТ)
Концентрации метаболитов N0 в сыворотке крови
- Содержание -ИЛ-1(3 и ФИО - а в
сыворотке крови
Инструментальные исследования (п=155)
Электрокардиография
Суточное мониторирование АД
Эхокардиография
Доплерография плечевой артерии
Определение качества
жизни с помощью
опросников: (п=133)
Личностный Опросник Бехтеревского Института (ЛОБИ)
Ноттингемский Профиль Здоровья (NHP)
- Шкала тревоги и
депрессии
Рисунок
1. Дизайн исследования 10
Сосудистая реактивность как маркер функции эндотелия у больных артериальной гипертензией в сочетании с сахарным диабетом
Артериальная гипертензия ассоциируется со сложной картиной структурных изменений сердечно-сосудистой системы, что выражается в развитии ГЛЖ и изменении его формы (ремоделирование), утолщении стенок крупных артерий, снижении количества и удлинении небольших артерий и артериол. Одни из этих сдвигов связаны с начальными стадиями развития АГ, другие являются адаптивной реакцией на возникшие изменения гемодинамики (Джанашия, П. X. Ремоделирование сердца и его роль в формировании аритмий у больных сахарным диабетом типа 2 и артериальной гипертонией / П. X. Джанашия, П. А. Могутова, Н. Г. Потешкина, М. С. Аракелян // Рос. кардиол. журн. - 2008. - № 6. - С. 46-50; Сапожникова, И. Е. Ремоделирование сердца у пациентов с артериальной гипертензией в зависимости от состояния углеводного обмена / И. Е. Сапожникова, Е. И. Тарловская, А. Т. Тарловский, Ю. А. Баландина // Артер. гипертензия. - 2011. - № 2 - С. 57-66). Необходимо учитывать, что АД, как и многие другие физиологические параметры организма, обладает изменяемостью (вариабельностью), то есть подвержено колебаниям, которые могут быть выявлены при СМАД. Суточные колебания АД, обусловленные эндогенными ритмами, всегда модулируются физической и психической активностью, подчиненной циклу сон-бодрствование (Коваль, С. Н. Влияние антигипертензивной терапии на суточный ритм артериального давления у больных гипертонической болезнью с инсулинорезистентностью [Электронный документ] / С. Н. Коваль, И. А. Снегурская, М. Ю. Пенькова, О. В. Мысниченко // Артер. гипертензия. - 2009. - № 1. - Режим доступа: http://www.mif-ua.com/archive/article/7899).
Кроме этого, необходимо учитывать, что по мере прогрессирования АГ уменьшается перепад давления день-ночь, появляются характерные только для АГ вечерне-ночной и вечерний варианты суточного ритма. Повышенная вариабельность АД коррелирует с повреждением органов-мишений: аномальной геометрией ЛЖ, ГЛЖ, уровнем креатинина сыворотки, наличием ретинопатии (Арутюнов, Г. П. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Национальные клинические рекомендации / Г. П. Арутюнов, М. В. Архипов, Ю. Б. Белоусов [и др.] // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. - 2008. - № 7, прил. - С. 6-12; 2008; Коваль, С. Н. Влияние антигипертензивной терапии на суточный ритм артериального давления у больных гипертонической болезнью с инсулинорезистентностью [Электронный документ] / С. Н. Коваль, И. А. Снегурская, М. Ю. Пенькова, О. В. Мысниченко // Артер. гипертензия. - 2009. - № 1. - Режим доступа: http://www.mif-ua.com/archive/article/7899).
При равной степени АГ у больных СД 2 типа в сравнении с пациентами АГ без нарушения УО определяются более высокие значения скорости утреннего подъема САД и более выраженное снижение резерва вегетативного обеспечения сердечного ритма (Кобалава, Ж. Д. Роль адипонектина в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний I Ж. Д. Кобалава, С. В. Виллевальде, X. В. Исикова // Кардиология. - 2009. - № 1. - С. 51-58; Сапожникова, И. Е. Ремоделирование сердца у пациентов с артериальной гипертензией в зависимости от состояния углеводного обмена / И. Е. Сапожникова, Е. И. Тарловская, А. Т. Тарловский, Ю. А. Баландина // Артер. гипертензия. -2011.-№ 2-С. 57-66).
Различия показателей суточного профиля АД у больных АГ, ассоциированной с СД 2 типа, в сравнении с пациентами АГ без нарушения УО, зависят от длительности заболевания: при его продолжительности до 5 лет у больных СД определяются более высокие значения коэффициента вариации АД в дневное время, тогда как при длительности заболевания более 5 лет у этих больных достоверно чаще имеют место нарушения циркадного профиля АД (Дедов, И.И. Результаты реализации подпрограммы "Сахарный диабет" Федеральной целевой программы "Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями 2007-2012 годы" / И.И. Дедова, М.В. Шестаковой // Сахарный диабет. - 2013; Спецвыпуск 2. - С. 2-48; Трельская, Н. Ю. Взаимосвязь структурно-функциональных изменений сердца больных сахарным диабетом 2 типа с лабораторными показателями метаболического синдрома и степенью ожирения / Н. Ю. Трельская, П. А. Сарапульцев, А. Н. Дмитриев // Урал, мед. журн. - 2008. - № 9. - С. 61-67).
Характер профиля АД у больных с сочетанием АГ и СД типа 2 имеет взаимосвязь с наличием и выраженностью структурно-функциональных сосудистых изменений и со степенью метаболического контроля (Ефимова, Л. П. Суточный профиль артериального давления и ранние признаки поражения органов-мишеней у больных сахарным диабетом и гипертонией / Л. П. Ефимова, С. Л. Павленко // Вестн. новых мед. технологий. - 2007. - Т. 14, № 4. - С. 106-107; Сапожникова, И. Е. Ремоделирование сердца у пациентов с артериальной гипертензией в зависимости от состояния углеводного обмена / И. Е. Сапожникова, Е. И. Тарловская, А. Т. Тарловский, Ю. А. Баландина // Артер. гипертензия. - 2011. - № 2 - С. 57-66). При наличии ранних структурно-функциональных изменений периферических артерий (нарушения вазореактивности) у больных АГ, ассоциированной с СД, уже в состоянии покоя определяется значительное повышение активности симпатического отдела вегетативного обеспечения сердечного ритма со снижением САД в ночное время (Thackeray, J. Т. Sympathetic nervous dysregulation in the absence of systolic left ventricular dysfunction in a rat model of insulin resistance with hyperglycemia / J. T. Thackeray, J. Radziuk, M. E. Harper [et al] II Cardiovascular Diabetology. -2011. - Vol. 10, № 1. - P. 10-75). По данным СМАД, у значительной части больных с СД отсутствует нормальное физиологическое снижение уровня АД в ночное время, что обусловлено поражением автономной нервной системы, утратившей способность регулировать сосудистый тонус. Такой суточный ритм АД способствует дальнейшему поражению органов-мишеней и сопряжен с максимальным риском развития сердечно -сосудистых осложнений (Ефимова, Л. П. Суточный профиль артериального давления и ранние признаки поражения органов-мишеней у больных сахарным диабетом и гипертонией / Л. П. Ефимова, С. Л. Павленко // Вестн. новых мед. технологий. - 2007. - Т. 14, № 4. - С. 106-107; Коваль, С. Н. Влияние антигипертензивной терапии на суточный ритм артериального давления у больных гипертонической болезнью с инсулинорезистентностью [Электронный документ] / С. Н. Коваль, И. А. Снегурская, М. Ю. Пенькова, О. В. Мысниченко // Артер. гипертензия. - 2009. - № 1. - Режим доступа: http://www.mif-ua.com/archive/article/7899).
Таким образом, недостаточное снижение АД в ночное время является хорошо документированным фактором риска развития сердечнососудистых и цереброваскулярных осложнений (Кисляк, О.А. Сахарный диабет 2 типа, артериальная гипертензия и риск сердечно-сосудистых осложнений / О.А. Кисляк, Т.О. Мышляева, Н.В. Малышева // Сахарный диабет. - 2008. - №1. - С. 45-49). Наличие ночного снижения САД (но не диастолического) ассоциируется с меньшим риском развития сердечнососудистых осложнений, чем его отсутствие. У больных СД 2 типа ночная гипертония ассоциируется с более чем 20-кратным увеличением риска смерти по сравнению с больными с сохраненным суточным ритмом АД (Карпов, Р.С. Особенности суточного профиля артериального давления при ассоциации сахарного диабета с артериальной гипертензией: связь с длительностью заболевания / Р.С. Карпов, О.А. Кошельская // Сахарный диабет. -2008. -№1.-8 с).
В зависимости от степени ночного изменения АД (суточного индекса, СИ) принято выделять четыре типа двухфазного ритма: dipper при величине СИ 10-20%, non-dipper - 0-10%, night-peaker 0, over-dipper 20%. Выделение этих четырех вариантов еще больше затрудняет трактовку характера двухфазных колебаний АД. Теоретически возможно 16 вариантов сочетаний суточного ритма САД и ДАД, при этом лишь в 4 случаях их качественные характеристики совпадут, а в 12 - однозначная трактовка выраженности суточного ритма АД будет затруднена в виду принадлежности САД и ДАД к разным качественным категориям (Арутюнов, Г. П. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Национальные клинические рекомендации /Г. П. Арутюнов, М. В. Архипов, Ю. Б. Белоусов [и др.] // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. - 2008. - № 7, прил. - С. 6-12; Чазова, И. Е. Роль суточного мониторирования артериального давления в оценке эффективности антигипертензивной терапии. (Результаты суточного мониторирования артериального давления в программе КЛИП-АККОРД) / И. Е. Чазова, Л. Г. Ратова // Consilium-medicum. Систем, гипертензии. - 2007. - № 1. - С. 18-26).
Определение концентрации N0 и цитокинов в сыворотке крови
Эхокардиография. Клинико - функциональное состояние отделов сердца оценивали по данным эхокардиографии в М, В, допплер - режимах. Исследования выполняли на ультразвуковом сканере "ACUSON" 128 ХР/10 (США) по общепринятой методике из парастернального и апикального доступов в 2-, 4- и 5- камерном сечении (Schiller, N. В. Two-dimensional echocardiography determination of left ventricular volume, systolic function, and mass: summary and discussion of the 1989 recommendations of the American Society of Echocardiography I N. B. Schiller II Circulation. - 1991. - Vol. 84, № 3, suppl. - P. 1280-1287) с помощью анулярного датчика, имеющего частоту 2,5Мгц, с одновременной регистрацией ЭКГ. Регистрацию получаемых изображений осуществляли на фоточувствительную бумагу с помощью видеопринтера "Sony 880 ЕС " (Япония). Оценивали общую сократимость миокарда, состояние клапанного аппарата, измеряли размеры стенок и полостей ЛЖ по стандартной методике, в двухмерном и одномерном режимах, а также в режимах импульсной и непрерывно - волновой допплер ЭхоКг и функциональной способности.
Данный показатель отражает соответствие толщины стенок миокарда ЛЖ размеру его полости. Его увеличение при ремоделировании ЛЖ свидетельствует о преобладании процессов гипертрофии миокарда, а снижение отражает преобладание процессов дилатации полости. По классификации типов ремоделирования левого желудочка при АГ A.Ganau выделяли 4 модели структурно - геометрических характеристик ЛЖ:
Всем больным проводилось определение показателей углеводного и липидного обменов, определение скорости суточной экскреции альбумина, определение уровня гормонов крови. Лабораторные методы исследования выполняли на базе клинико-диагностической лаборатории МБУЗ ГКБ№11 и ПФ ГУ НИИКЭМ СО РАМН.
Все исследования выполняли при комнатной температуре. Забор крови осуществлялся утром натощак после 12-часового голодания. Уровень гликемии в капиллярной крови измеряли глюкозооксидазным методом. Забор крови проводили утром натощак после 12 - часового голодания и через 2 часа после завтрака. Диагностические критерии СД оценивали по классификации ВОЗ, 1999-2006 (Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом, 5-й выпуск/ Приложение к журналу «Сахарный диабет». - 2011. - №3.- С.5)
ПГТТ (пероральный глюкозотолерантный тест) проводился пациентам группы сравнения. ПГТТ проводился утром на фоне не менее чем 3-дневного неограниченного питания (более 150 г углеводов в сутки) и обычной физической активности. Тесту предшествовало ночное голодание в течение 8-14 часов. Последний вечерний прием пищи содержал 30-50 г углеводов. После забора крови натощак больной выпивал не более чем за 5 минут 75 г безводной глюкозы, растворенной в 200-250мл воды. Через 2 часа осуществлялся повторный забор крови.
Для характеристики массы тела использовали индекс массы тела и окружность талии (ОТ). В практических целях степень ожирения оценивают по ИМТ (Классификация ожирения по ИМТ (ВОЗ, 1997г.), который рассчитывается по формуле: ИМТ=масса тела (МТ) в кг/ рост в м .
Учитывая, что ИМТ не позволяет судить о локализации жировых отложений, всем пациентам с избыточной массой тела измеряли ОТ. Исследования последних лет показали, что надежным признаком избыточного накопления жировой ткани в абдоминальной области является величина ОТ особенно при ИМТ 35. Окружность талии измеряется ниже грудной клетки над пупком. В соответствии с критериями Международной диабетической ассоциации (2005 года) основным значением центрального типа ожирения является окружность талии: 94 см у мужчин и 80 см у женщин.
Состояние липидного метаболизма оценивали по уровню ОХС, ТГ, ЛПВП, ЛПНП, индекса атерогенности (ХС-ЛПНП/ХС). Определение уровня ТГ, ХС, ЛПНП проводили энзиматическим колориметрическим методом с помощью стандартных наборов " Biokon" (Германия). Содержание ХС ЛПНП вычисляли по формуле Фридвальда:
Определяли по формуле Климова: индекс атерогеннности (НА) = (ОХС-ХСЛПВП/ ХСЛПВП). Определение СКФ проводили по формуле по CKD-EPI, так как стратификация стадий хронической болезни почек на основе CKD-EPI метода оценки СКФ очень близко совпадает с данными, полученными с помощью референтного метода с плазматическим клиренсом 99тТс-ДТПА. Определение уровня гормонов щитовидной железы (ТТГ, FT4UATKTPO). Для исследования функции щитовидной железы определяли содержание антител к тиреопероксидазе, тиреотропного гормона и свободного тироксина - достоверно характеризующие её гормонпродуцирующую функцию. Оценка уровня ТТГ, FT4 и АТкТРО в сыворотке крови проводилась с помощью метода твердофазного иммуноферментного анализа. Для иммуноферментного определения гормонов использовался набор реагентов «Тироид - ТТГ-1», «Тироид ИФА-свободный Т4». Базальные значения ТТГ от 0,23 до 3,5 мМЕ/л, FT4 от 10,0 до 23,6 мМЕ/л и АТкТРО до 30 ед соответствовали эутиреозу.
Данные инструментальных методов обследования больных основной группы
При проведении УЗ-исследования сердца в основной группе было обнаружено наличие ГЛЖ у 63 (87,5%) больных, диагностированную при ИММЛЖ (141,1 тіш1; min/max: 127,3/150,4) у мужчин и (136,3 тіш1; min/max: 124,1/153,7г/м ) у женщин. У 11 (15,3%) больных отмечалась нормальная геометрия ЛЖ. Анализ типов ремоделирования ЛЖ выявил у 15 (20,8%) больных концентрическое ремоделирование, у 27 (37,5%) -концентрическую и у 19 (26,4%) - эксцентрическую гипертрофию.
Больные с концентрической ГЛЖ (эллипсоидная форма) характеризуются почти нормальным конечным систолическим миокардиальным стрессом, повышенным общим периферическим сосудистым сопротивлением и небольшим увеличением сердечного индекса (Смирнова, Е. Н. Особенности ремоделирования миокарда у больных с метаболическим синдромом / Е. Н. Смирнова // Практ. медицина. - 2008. № 27. - С. 10-12).
Для больных с концентрическим ремоделированием характерны нормальный уровень конечного систолического миокардиального стресса и повышение периферического сопротивления, сниженный ударный и сердечный индекс. Важный этап ремоделирования-переход концентрической ГЛЖ в эксцентрическую (Трельская, Н. Ю. Взаимосвязь структурно-функциональных изменений сердца больных сахарным диабетом 2 типа с лабораторными показателями метаболического синдрома и степенью ожирения / Н. Ю. Трельская, П. А. Сарапульцев, А. Н. Дмитриев // Урал. мед. журн. - 2008. - № 9. - С. 61-67).
Эксцентрическая ГЛЖ, в отличие от других типов ремоделирования, обусловлена увеличением ММЛЖ не только за счет толщины стенок, но и за счет увеличения размера его полости, что может являться предиктором клинических проявлений сердечной недостаточности (Сапожникова, И. Е. Ремоделирование сердца у пациентов с артериальной гипертензией в зависимости от состояния углеводного обмена / И. Е. Сапожникова, Е. И. Тарловская, А. Т. Тарловский, Ю. А. Баландина // Артер. гипертензия. -2011. - № 2 - С. 57-66; Смирнова, Е. Н. Особенности ремоделирования миокарда у больных с метаболическим синдромом / Е. Н. Смирнова // Практ. медицина. - 2008. № 27. - С. 10-12.). Распределение пациентов по типу ремоделирования в среднем по группе представлено в таблице 3.2.4.
Далее было проведено сопоставление эхокардиографических данных у больных с различными формами ремоделирования ЛЖ (табл. 3.2.5). Так, у больных с концентрическим ремоделированием оказались достоверно более высокие значения по сравнению с лицами с нормальной геометрией по КСР (3,6 см и 4,1 см; р=0,05), толщины МЖП (1,1см и 0,9см; р=0,005), ЗС ЛЖ (1,1см и 0,9см; р=0,002), ОТС (0,5 и 0,4; р=0,0013), ММЛЖ (224,6г и 180,1г; р=0,002). Также при концентрическом ремоделировании обнаружены достоверно более низкие значения ФВ по сравнению с лицами с нормальной геометрией (60,2% и 64,9,9%; р=0,011). У пациентов с концентрической гипертрофией были отмечены достоверно более высокие значения по сравнению с лицами с нормальной геометрией размеров ЛП (3,9см и 3,5см; р=0,006), КДР (5,0см и 4,7см; р=0,0001), толщины МЖП (1,3см и 0,9см; р=0,0001), ЗСЛЖ (1,2см и 0,9см; р=0,0001), ОТС (0,5 и 0,4; р=0,0012), ММЛЖ (297,1г и 180,1г; р=0,0001), ИММЛЖ (155,7г/м2 и 90,4г/м ; р=0,00023) и достоверно более низкие значения для ФВ (57,9% и 64,9%;р=0,001).
У больных основной группы с эксцентрической ГЛЖ, оказались достоверно более высокие значения, чем у лиц с нормальной геометрией КДР (4,7см и 5,1 см; р=0,0001), толщины МЖП (1,2см и 0,9см; р=0,001), ЗСЛЖ (1,1см и 0,9см; р=0,002), ММЛЖ (251,9г и 180,1г; р=0,0001), ИММЛЖ (139,3г/м2 и 90,4г/м2; р=0,0012) и достоверно более низкие значения ФВ (58,3% и 64,9%; р=0,01). Увеличение толщины МЖП, ЗСЛЖ и ММЛЖ, обнаруженное при всех патологических типах геометрии, свидетельствует о ГЛЖ, а увеличение размеров ЛП следует рассматривать, как предиктор диастолической дисфункции (Сапожникова, И. Е. Ремоделирование сердца у пациентов с артериальной гипертензией в зависимости от состояния углеводного обмена / И. Е. Сапожникова, Е. И. Тарловская, А. Т. Тарловский, Ю. А. Баландина // Артер. гипертензия. -2011. - № 2 - С. 57-66; Рорре, К. К. Role of echocardiographic left ventricular mass and carotid intima-media thickness in the cardiovascular risk assessment of asymptomatic patients with type 2 diabetes mellitus I К. K. Poppe, G. A. Whalley, J. B. Somaratne [et al] II Intern. Med. J. - 2011. - Vol. 41, № 5. - P. 391-398). При этом более низкие значения ФВ свидетельствуют об увеличении объема камер и о более раннем формировании систолической дисфункции при эксцентрической ГЛЖ и концентрическом ремоделировании (De Simone, G. Effect of canrenone on left ventricular mechanics in patients with mild systolic heart failure and metabolic syndrome: the AREA-in-CHF study I G. De Simone, M. Chinali, G. F. Mureddu [et al] II Nutrition, Metabolism a. Cardiovascular Diseases. - 2011. - Vol. 21, № 10. - P. 783-791).
Исследование состояния сосудистой реактивности при пробе с реактивной гиперемией было проведено 72 (100%) больным основной группы. Изучение функции эндотелия проводили на основе пробы с реактивной гиперемией (эндотелийзависимая вазодилатация - ЭЗВД). Средние значения исходного диаметра ПА составили (3,4 мм; min/max: 2,9 / 3,9мм). Диаметр ПА у здоровых лиц составил (5,8 мм; min/max: 4,0 / 6,5 мм). Средняя величина скорости кровотока в ПА равнялась (1,3м/с; min/max: 1,0/1,4 м/с), скорость кровотока в контрольной группе составила (0,8 м/с; min/max: 0,6 / 1,1м/с). Значение КТИМ рассчитывали как среднее по трем циклам. За норму принимали КТИМ 1мм. Варьирование величины КТИМ в пределах 1-1,3 мм включительно оценивали как утолщение интимы, а превышение значения КТИМ 1,3 мм, как критерий наличия атеросклеротической бляшки (Celermajer, D. S. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis / D. S. Celermajer, K. E. Sorensen, V. M. Gooch [et al] II Lancet. - 1992. - Vol. 340, № 8828. - P. 1111-1115). Нормальные показатели КТИМ обнаружены у 5 (6,9%) больных, у 39 (54,2%) больных имелось утолщение интимы и у 28 (38,9%) признаки окклюзии и атеросклеротических бляшек. Средние значения ЭЗВД составили (5,6 %; min/max: 4,3/8,1 %). Показатели сосудистой реактивности представлены в таблице 3.3.1.
Гемодинамическая характеристика пациентов группы сравнения
Анализируя полученные данные гемодинамических и морфометрических показателей мы обнаружили, что у больных обеих, были выявлены более высокие значения диаметра аорты, что является признаком атеросклеротических изменений в сосудах, а также более высокие показатели ЛП относительно нормальных значений, очевидно в связи с тем, что наибольшую гемодинамическую перегрузку испытывает именно левое предсердие на фоне АГ, что и определяет дальнейшее течение диастолической дисфункции.
Показатель КДР достоверно превышал нормальные значения при при всех типах ремоделирования. По показателю КСР достоверных отличий между группами также не прослеживалось. При концентрическом ремоделировании и эксцентрической гипертрофии отмечались достоверно более высокие значения толщины МЖП и ЗСЛЖ. Достоверно более высокие значения показателя МЖП были выявлены у пациентов основной группы (1,1см и 0,9 см; р=0,01) при концентрическом типе ремоделирования. Сопоставляя значения толщины ЗСЛЖ, мы выявили достоверно более высокие показатели у больных основной группы с эксцентрическим типом ремоделирования (1,1см и 1,03см, р=0,05) и у пациентов группы сравнения с концентрическим типом гипертрофии (1,1см и 0,9см, р=0,05).
Важно подчеркнуть, что при изменении геометрии у больных АГ, в первую очередь, следует ожидать увеличения ОТС и дилатации его полости. Выраженность этих изменений будет характеризоваться увеличением ММЛЖ, которая в соответствии с имеющейся формулой (Somaratne J.B., 2011), учитывает как размер полости ЛЖ, так и толщину миокарда, но анатомические изменения ЛЖ при АГ не всегда сопровождаются увеличением ММЛЖ. Так, у больных группы сравнения выявлены достоверно более высокие значения ММЛЖ при концентрическом ремоделировании (224,6г и 251,1, р=0,001) и концентрической гипертрофии (325,9г и 297,1, р=0,0001) и значения ИММЛЖ при концентрической гипертрофии (174,4г/м2 и 155,7±4,5 г/м2, р 0,0023) и эксцентрической гипертрофии (144,5 тім и 139,3г/м2, р 0,0012). У больных основной группы были выявлены достоверно более высокие значения ИММЛЖ при концентрическом ремоделировании (109,7г/м2 и 75,1г/м2, р=0,0001).
Геометрическая модель изменений формы и гипертрофии миокарда в значительной мере определяется профилем хронической гемодинамической перегрузки. Гипертензивные сосуды имеют утолщение средней оболочки, уменьшение просвета и увеличение внеклеточного матрикса. Увеличение массы гладкомышечных клеток повышает степень вазоконстрикции в ответ на нейрогормоны, приводит к повышению периферического сосудистого сопротивления и таким образом способствует стабилизации и усугублению АГ (Сапожникова, И. Е. Ремоделирование сердца у пациентов с артериальной гипертензией в зависимости от состояния углеводного обмена / И. Е. Сапожникова, Е. И. Тарловская, А. Т. Тарловский, Ю. А. Баландина // Артер. гипертензия. - 2011. - № 2 - С. 57-66). В крупных артериях гипертрофия клеток и изменение внеклеточного матрикса уменьшают податливость и эластичность сосудистой стенки. Утолщение сосудистой стенки, лейкоцитарное пропитывание предрасполагает сосуды к развитию и прогрессированию атеросклероза (Рагино, Ю. И. Воспалительно-деструктивные биомаркеры нестабильности атеросклеротических бляшек: исследования сосудистой стенки и крови / Ю. И. Рагино, А. М. Чернявский, Я. В. Полонская [и др.] // Кардиология. - 2012. - № 5. - С. 37-41).
Исследование состояния сосудистой реактивности при пробе с реактивной гиперемией было проведено 155 (100%) обследованным, в том числе 22 здоровым лицам, 72 пациентам основной группы и 61 пациентам группы сравнения. У всех обследованных было получено качественное изображение ПА, это позволило вычислить ЭЗВД, (таблице 5.3.1).
Примечание: критерий Крускала - Уоллиса, уровень статистической значимосити р 0,05 р 0,01 Наиболее низкие значения диаметра ПА были выявлены у больных основной группы относительно группы контроля (3,4 мм и 5,8мм, р 0,01). Степень прироста основного параметра - ЭЗВД у здоровых лиц составила 14,5%, у больных с АГ в сочетании с СД 2типа - 5,6%, а у пациентов с АГ без СД 2типа - 8,2%, что в 2,3 раза меньше, чем у здоровых лиц. Таким образом, наиболее выраженные изменения функционального состояния эндотелия оказались свойственны больным основной группы.
При сравнении толщины (КТИМ) в ПА у пациентов группы сравнения и основной группы различий обнаружено не было, но в обеих группах значения данного показателя достоверно превышали контрольные. За нормальные значения принимали КТИМ 1мм. Варьирование величины КТИМ в пределах 1 - 1,3мм включительно оценивали как утолщение интимы, а превышение значения КТИМ 1,Змм было критерием атеросклеротической бляшки (Celermajer, D. S. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis / D. S. Celermajer, К. E. Sorensen, V. M. Gooch [et al] II Lancet. - 1992. - Vol. 340, № 8828. - P. 1111-1115). Поскольку эндотелий участвует в регуляции сосудистого тонуса, нарушение циркадного ритма АД на фоне дисфункции эндотелия может быть результатом стойкого повышения периферического сопротивления и стабилизации повышенных значений АД, что и прослеживается у пациентов обеих групп.
Учитывая выявленные особенности эндотелия обследованных больных, мы сопоставили их с инструментальными и лабораторными показателями относительно величины КТИМ. Взаимосвязь КТИМ с типом геометрии ЛЖ, гемодинамическими параметрами и биохимическими показателями представлена в таблице 5.3.2 и 5.3.3.
При сопоставлении данных у больных обеих групп имеющих нормальную величину ТИМ ( 1,0мм), были выявлены достоверные различия между значениями ИВ-ДАД - 24%. Так, у пациентов основной группы, по сравнению с пациентами группы сравнения оказались достоверно более высокие значения, ИВ-ДАД - 24 (68,9% и 55,4%, р=0,0032), СИ-САД (4,2% и 5,9%, р=0,01) и САД - 24 (134,5мм.рт.ст. и 126,7мм.рт.ст., р=0,01).