Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
1.1. Современное состояние проблемы ХСН 13
1.2. Сердечная недостаточность как парадигма финального этапа сердечно-сосудистого континуума 16
1.3. Особенности естественного течения ХСН в современных условиях 21
1.4. Современные представления о роли РААС, симпато-адреналовой системы, противовоспалительных цитокинов, метаболитов поражения соединительнотканного матрикса и нейрогормонов NT-proBNP
в патогенезе ХСН 25
1.5. Современные представления о патофизиологических механизмах систолической и диастолической дисфункций сердца, миокардиально артериальной жесткости и возможностях медикаментозной коррекции 32
1.5.1. Систолическая и диастолическая дисфункции ЛЖ в патогенезе ХСН 32
1.5.2. Современные аспекты патофизиологии и клиническое значение сердечно-сосудистого сопряжения при ишемической дисфункции ЛЖ и сердечной недостаточности, возможности коррекции 39
1.6. Антиишемические, кардиопротективные и гемодинамические эффекты блокаторов АТі-рецепторов ангиотензина II в процессе длительной профилактической терапии ишемической дисфункции ЛЖ и ХСН 47
1.7. Антиишемическая и кардиопротективная эффективность блокады альдостероновых рецепторов во вторичной профилактике у больных, перенесших инфаркт миокарда 50
Глава 2. Материалы и методы исследования 53
2.1. Клиническая характеристика обследованных больных 53
2.2. Методы исследования 63
2.3 Статистический анализ
Глава 3. Прогностическая значимость тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 в стратификации риска развития и тяжести течения ХСН 68
Глава 4. Прогностическое значение миокардиально-артериальной жесткости и тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 при манифестной ХСН у больных, перенесших инфаркт миокарда 79
Глава 5. Миокардиально-артериальная жесткость как маркер повышенной экспрессии NT-proBNP при сердечной недостаточности 95
Глава 6. Возможности терапии хронической сердечной недостаточности путем блокады АТх-рецепторов ангиотензина II валсартаном и альдостероновых рецепторов спиронолактоном 106
Обсуждение 114
Выводы 127
Практические рекомендации 129
Список сокращений 130
Список литературы 1
- Сердечная недостаточность как парадигма финального этапа сердечно-сосудистого континуума
- Современные аспекты патофизиологии и клиническое значение сердечно-сосудистого сопряжения при ишемической дисфункции ЛЖ и сердечной недостаточности, возможности коррекции
- Прогностическое значение миокардиально-артериальной жесткости и тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 при манифестной ХСН у больных, перенесших инфаркт миокарда
- Возможности терапии хронической сердечной недостаточности путем блокады АТх-рецепторов ангиотензина II валсартаном и альдостероновых рецепторов спиронолактоном
Сердечная недостаточность как парадигма финального этапа сердечно-сосудистого континуума
Активация тканевой (в миокарде) РААС стимулирует продукцию цитокинов, нейрогормонов альдостерона, вазопрессина, эндотелина, играя ведущую роль в патогенезе и развитии сердечной недостаточности. Немедленными эффектами активации РААС являются увеличение кардиальной пред- и постнагрузки. Проявлением отсроченных эффектов является ремоделирование сердца, характеризующееся дилатацией полостей желудочков сердца, гипертрофией его стенок и изменениями в геометрии камер, что приводит к прогрессированию левожелудочковой дисфункции. Самые существенные доказательства роли РААС в патогенезе сердечной недостаточности были получены в экспериментальных моделях на животных, однако в хорошо спланированных многоцентровых рандомизированных клинически контролируемых исследованиях было доказано, что подавляющее воздействие на эту систему имеет положительный клинический эффект, включая увеличение выживаемости [41, 82, 88].
Ангиотензин II - главный эффектор РААС при ХСН, мощный сосудосуживающий агент, опосредованно через выработку альдостерона вызывающий задержку соли и жидкости. Кроме того, Ангиотензин II является фактором роста как для кардиомиоцитов, так и для фибробластов [59]. В настоящее время известны четыре типа рецепторов к ангиотензину, и главным образом влияние ангиотензина на рецепторы 1 типа, вызывает негативные и необратимые изменения во многих органах и системах.
Следовательно, влияние на РААС, и в частности на ангиотензин II, являлось и является перспективным направлением в лечении и профилактике ХСН. В течение последних двух десятилетий иАПФ были краеугольным камнем терапии для пациентов с дисфункцией ЛЖ. Посредством блокады АПФ уменьшается экспрессия АТП, снижается воздействие на ATi-рецепторы АТП органов-мишеней (сердце, сосуды, почки, головной мозг). Это приводит к уменьшению гипертрофии сосудистой стенки и миокарда, снижению вазоконстрикции, уменьшению синтеза альдостерона, регрессу фиброза и апоптоза кардиомиоцитов и др. Положительные эффекты иАПФ продемонстрированы у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, и у больных с дисфункцией ЛЖ разной степени выраженности [81, 82, 88, 156]. В этих когортах применение иАПФ обеспечивало улучшение работы сердца, облегчение симптомов, уменьшение частоты госпитализаций и увеличение выживаемости. [90, 144]. Однако иАПФ не могут влиять на альтернативные неАПФ - зависимые пути образования ангиотензина II в организме.
В отличие от иАПФ антагонисты АТ -рецепторов ангиотензина осуществляют полную селективную блокаду ангиотензина II, обеспечивая полную блокаду активности РААС.
Введение препаратов этого класса в клиническую практику оказалось не менее эффективным для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у больных с высоким риском прогрессирования ХСН [4, 91, 172].
Эффективность клинического использования различных АРА у особой популяции больных с ХСН представлена в ряде солидных рандомизированных клинически контролируемых исследований: CHARM, Val-HeFT, SOLVD, HEAAL, VALIANT, ONTARGET [78, 83, 86, 87, 89, 172].
В частности, в исследовании CHARM применение кандесартана в терапевтической дозировке у пациентов с ХСН на фоне сниженной ФВ уменьшало летальность в течение первого года на 33%.
Кроме того, в ряде исследований показано, что применение блокаторов АТі_рецепторов АТП снижало относительный риск развития новых случаев СД у пациентов с метаболическим синдромом [8]. Применение данной группы препаратов у пациентов с АГ показывало хорошую переносимость терапии и высокий антигипертензивный эффект [17], но применение АРА у пациентов высокого риска требует дальнейшего исследования.
Роль АРА в лечении ХСН неоднозначна. В третьем пересмотре Национальных рекомендаций ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН АРА были в числе одной из семи основных групп лекарственных препаратов, позволяющих обеспечить блокаду процессов дезадаптивного ремоделирования ЛЖ у больных ХСН (класс рекомендаций I, уровень доказанности А). В настоящее время в соответствии с Национальными рекомендациями ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр) применение АРА рекомендовано в случае непереносимости иАПФ.
Следует учесть, что проведение солидных рандомизированных исследований с использованием АРА имело ряд ограничений: во-первых, этот класс препаратов появился в эпоху, когда уже имелись данные по достоверному улучшению выживаемости больных ХСН на фоне терапии иАПФ, что сделало невозможным по этическим соображениям организацию плацебо-контролируемых исследований. Во-вторых, в ряде исследований, в свое время подорвавших позиции АРА, таких как ELITE II и OPTIMAAL, лозартан применялся в небольшой дозировке (50 мг), что, вероятно, могло обусловить недостаточный контроль РААС и, как следствие, недостаточное влияние на прогноз и выживаемость пациентов. Таким образом, в настоящее время место АРА в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний окончательно не определено и требует дальнейшего изучения.
Современные аспекты патофизиологии и клиническое значение сердечно-сосудистого сопряжения при ишемической дисфункции ЛЖ и сердечной недостаточности, возможности коррекции
Клиническое исследование проводилось на базе отделения сердечной недостаточности (руководитель - заслуженный деятель науки РФ, профессор Тепляков Александр Трофимович) НИИ Кардиологии, г. Томск (директор -академик РАН Карпов Ростислав Сергеевич). В период с 2010 по 2013 год в протокол исследования включено 140 пациентов в возрасте по медиане 60 [56; 70] лет с ишемической болезнью сердца, ассоциированной с ХСН II—IV ФК по NYHA, развившейся на фоне постинфарктной и (или) ишемической дисфункции миокарда ЛЖ.
Проведено открытое рандомизированное клинически контролируемое 12-месячное проспективное исследование, в ходе которого оценивалась клинико-патогенетическая значимость конвенционных факторов риска (АГ, дислипидемия, метаболический синдром и СД 2 типа, ожирение, курение), а также исследовалась патогенетическая роль и прогностическая значимость новых неконвенционных маркеров оценки риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ХСН - в частности, матриксных металлопротеиназ и сердечнососудистого сопряжения. Поиск новых маркеров ишемической и (или) постинфарктной дисфункции миокарда является важным условием эффективной безопасной профилактики и лечения больных ХСН и, по сути, определяет прогноз качества жизни и выживаемость этой социально значимой группы пациентов.
В соответствии с Национальными рекомендациями ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр) для широкого клинического использования был рекомендован модифицированный алгоритм диагностики СН, впервые предложенный в 2007 г. W. Paulus с соавт. [62], в основе которого лежало определение потери эластичности миокарда ЛЖ и повышения жесткости артериальной системы у больных с высоким риском развития систолической и (или) диастолической дисфункции ЛЖ с симптомами ХСН (рисунок 9).
Диагностический алгоритм выявления больных ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ W.Paulus с соавт. (2007) Примечание: СН - сердечная недостаточность; ИКДО - индекс конечно-диастолического объема; г/д - гемодинамический; ДЗЛА - давление заклинивания легочной артерии; ДЗЛЖ - давление заклинивания левого желудочка; ТД - тканевой доплер; Е/Е - отношение пика Е трансмитрального кровотока к пику Е движения фиброзного кольца митрального клапана, измеренного с помощью тканевого допплера; DT - время замедления раннего диастолического заполнения; Таи - константа активного расслабления; Ard-Ad -разница в длительности пика Аг кровотока в легочных венах и пика А трансмитрального кровотока; LAVI - объем левого предсердия; LVMI - индекс массы миокарда ЛЖ. В этом понятном и достаточно простом алгоритме [28] выявление диастолических расстройств ЛЖ осуществляется при помощи допплер-ЭхоКГ и определения повышенного уровня натрийуретического пептида.
Для более точной диагностики СН, развившейся на фоне сниженной ФВ ЛЖ, были разработаны усовершенствованные алгоритмы, согласующиеся с алгоритмом W.Paulus и соавт., среди которых наиболее приемлемой и перспективной представляется оценка параметров сердечно-сосудистого сопряжения с выявлением повышенной упругости миокарда ЛЖ и артериальной жесткости, предложенная F.Antonini-Canterini с соавт (2009) [55], и диагностический алгоритм при ХСН в соответствии с последними рекомендациями ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН, 2013 г. [29], (рисунок 10). (Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ, 2013 г.) Однако диагностическая значимость этих алгоритмов в стратификации риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и ее ценность в прогнозировании смертельных исходов у больных ХСН пока не ясны. Нами была предпринята попытка использования усовершенствованного алгоритма диагностики ХСН, основанного на определении новых маркеров сердечной недостаточности, и произведена оценка их значимости для прогнозирования неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (рисунок 11).
В исследование включали больных ИБС с ишемической и (или) постинфарктной дисфункцией ЛЖ, отягощенной манифестирующей ХСН II—IV ФК по NYHA, поступивших в отделение сердечной недостаточности ФГБНУ "НИИ Кардиологии" г. Томска, через 2 недели после стабилизации клинического состояния. Все пациенты дали свое информированное согласие на участие в 6-й 12-месячном проспективном наблюдении.
Клинико-демографическая характеристика пациентов представлена в таблице 1. Преобладали пациенты мужского пола - 87,1%, перенесшие ИМ давностью 6 мес. и более. У подавляющего большинства пациентов ИБС сопутствовала АГ -85%. Наличие ХСН определялось в соответствии с рекомендациями экспертного комитета Европейского общества кардиологов [93] с оценкой ФК по критериям New - York Heart Association (NYHA, 1964) и Национальными рекомендациями ОССН, РКО И РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр) [29]. Основной причиной ХСН у пациентов была ИБС в результате перенесенного инфаркта миокарда (88,6%). Длительность ХСН колебалась от 40 месяцев до 10 лет, в среднем составляя 5,8 лет.
Функциональный класс стенокардии определялся в соответствии с классификацией Канадской ассоциации сердца и сосудов (CCS, 1976). Большое количество пациентов до включения в протокол исследования перенесли коронарную реваскуляризацию посредством АКШ (26,4%) или стентирования (26,4%).
Примечание - ИМТ - индекс массы тела; ФК - ( ишемическая болезнь сердца; АГ - артериальна5 диабет; ИМ - инфаркт миокарда; иАПФ - ингиб превращающего фермента; АРА - антагонисты j АКШ - аорто-коронарное шунтирование )ункциональный класс; ИБС -[ гипертензия; СД - сахарный иторы ангиотензин-)ецепторов ангиотензина; Диагноз СД 2 типа был установлен у 16 (11,4%) пациентов в соответствии с критериями классификации Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ).
Диагноз артериальной гипертензии выставлялся на основании предшествующей документации, либо в соответствии с рекомендациями ВОЗ (МОАГ 1999г)- при уровне САД равным 140 и более мм рт.ст., ДАД - 90 и более мм рт.ст. у лиц, ранее не получавших гипотензивной терапии.
У большинства пациентов наблюдалось нарушение инотропной функции ЛЖ: ФВ по медиане составила 35% [29%; 42,5%].
Все пациенты получали стандартную профилактическую медикаментозную терапию в соответствии с Национальными рекомендациями ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр) [27].
У всех больных исходно проводился сбор жалоб и анамнеза, оценивалась физическая толерантность по тесту 6 - минутной ходьбы, проводились общий и биохимический анализ крови, анализ мочи, ЭКГ и ЭхоКГ, осуществлялся забор крови для последующего определения содержания ТГМР-1, NT proBNP и альдостерона в качестве маркеров риска развития неблагоприятных сердечнососудистых событий и смертности на фоне манифестации ХСН. пациентов с ИБС, осложненной манифестной ХСН II—IV по NYHA были разделены в 3 группы: - в 1 группе (п=52) проводилось определение новых неконвенционных факторов риска: оценка уровня тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 и расчёт по данным ЭхоКГ показателя миокардиально-артериальной жесткости, с целью изучения их значимости в прогнозировании течения ХСН. Определение расчетного показателя сердечно-сосудистого сопряжения производилось на основе анализа кривой объем - давление ЛЖ (рисунок 12) по формуле ССС=КСО/УО.
Прогностическое значение миокардиально-артериальной жесткости и тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 при манифестной ХСН у больных, перенесших инфаркт миокарда
По мнению авторитетных кардиологов, определение ФК ХСН весьма субъективно отражает клинические представления врача об общей тяжести состояния пациента [24], в связи с этим важным представляется установленное нами влияние на прогноз жизнедеятельности пациентов с ХСН такого показателя метаболизма коллагенового матрикса, как ТГМР-1.
В результате проведенного анализа получены важные в практическом отношении данные о большей частоте развития неблагоприятных сердечнососудистых событий с учетом кумулятивных влияний факторов риска ФК ХСН, степени выраженности ишемической дисфункции миокарда со снижением ФВ ЛЖ, а также о негативных влияниях повышенной экспрессии биомаркера коллагенового матрикса сердца ТГМР-1.
В представленном исследовании ТГМР-1 характеризуется как ранний биомаркер баланса коллагена при развитии ишемического и (или) постинфарктного ремоделирования сердца и независимый предиктор неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ИБС, отягощенной ХСН. По данным литературы, примерно у каждого второго пациента с ХСН диагностируется нормальная инотропная функция ЛЖ [36]. Патогенетической основой развития ХСН в таких случаях является диастолическая дисфункция сердца с неуклонным возрастанием давления наполнения ЛЖ за счет снижения эластичности (податливости) миокарда вследствие его фиброза, обусловленного увеличением массы волокон коллагена.
Как известно, матриксные металлопротеиназы участвуют в ферментативном расщеплении коллагена. Им противодействуют ингибиторы ММП, которые связывают ММП, образуя высокоаффинные необратимые комплексы, и тем самым замедляют расщепление коллагена. Согласно современным представлениям, при фиброзе тканей уровень ММП снижается, а уровень ингибиторов возрастает; при разрушении коллагена, наоборот содержание ММП увеличивается, а ингибиторов - снижается [39, 138, 141, 161]. Вместе с тем предикторная значимость уровней в крови TIMP-1 в прогнозировании ближайшего или отдаленного риска развития неблагоприятных сердечнососудистых событий пока не определена.
В ряде исследований показано, что активность TIMP-1 является маркером баланса коллагена не только при сердечно-сосудистой патологии (в частности, при ИБС, АГ, ХСН), но и универсальным маркером фиброза экстрацеллюлярного матрикса различных органов (например, почек) [14, 29, 36, 100]. Установлено, что у больных, перенесших ИМ, повышенный сывороточный уровень TIMP-1 ассоциируется с возрастанием на 39% риска сердечно-сосудистых осложнений [169].
Также принято считать, что маркеры баланса коллагена у больных с сердечнососудистыми заболеваниями следует рассматривать как потенциальную мишень для терапевтического воздействия [29, 36, 39, 122]. В субанализе исследования ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) было обнаружено увеличение TIMP-1 и снижение уровней ММП на фоне назначения иАПФ [124]. Исследование влияния блокатора АТі_рецепторов АТП кандесартана в комбинации со спиронолактоном на баланс коллагена у больных ХСН выявило реверсию фиброза миокарда со снижением уровня ТІМР-1 на 16%, влияние же на уровень ММП было незначительным [36]. Проведенное нами исследование выявило, что сывороточный уровень TIMP-1 коррелирует в определенной мере с величиной снижения ФВ ЛЖ в группах, отражающих тяжесть ХСН. Учитывая биологическую роль ММП и TIMP-1, можно полагать, что дисбаланс в этой системе ведет к нарушению структуры экстрацеллюлярного матрикса миокарда, способствуя тем самым ремоделированию сердца и фиброзу миокарда. Подтверждением этому служит установленная нами умеренная теснота корреляционной взаимосвязи КДО ЛЖ и ТГМР-1 (г=0,33; р 0,05), КСО и ТГМР-1 (г=0,41; р 0,05) и достаточно выраженная теснота отрицательной корреляционной связи между ТГМР-1 и ФВ ЛЖ (г= -0,43; р 0,05) у пациентов 3 группы с манифестной ХСН IV ФК, что отражает развитие ишемического ремоделирования сердца с неуклонным прогрессированием фиброза миокарда ЛЖ.
Таким образом, анализ полученных данных позволяет заключить, что повышенная экспрессия ТГМР-1 отражает тяжесть и особенности течения ХСН, обусловленной ишемической и (или) постинфарктной дисфункцией миокарда с фиброзом ЛЖ. Можно также предположить, что повышенная экспрессия TIMP-1 отражает тяжесть эндотелиальной дисфункции с избыточной активацией РААС и выраженным иммунным воспалительным ответом.
Проведенное исследование также показало, что скрининг уровня в крови TIMP-1 в качестве независимого маркера тяжести и особенностей течения ХСН в дополнение к объективным клиническим критериям ХСН позволяет стратифицировать степень риска неблагоприятного течения заболевания и выделить особые когорты пациентов с повышенным риском - для целевого интенсивного наблюдения и осуществления более агрессивной стратегии патогенетической терапии. Кроме того, результаты настоящего исследования продемонстрировали важный в практическом отношении факт, согласно которому дисбаланс ММП/ТГМР-1, отражающий состояние метаболизма коллагенового матрикса, следует рассматривать как потенциальную мишень для целевых терапевтических воздействий при разнообразной сердечно-сосудистой патологии. Существующие разногласия относительно результатов исследований, проведенных различными авторами с использованием разных популяционных выборок, в отношении оценки взаимосвязей нарушений баланса ММП/ТІМР-1 с развитием сердечно-сосудистой патологии являются хорошей базовой основой для дальнейшего изучения диагностических и прогностических возможностей таковых в клинической практике
Возможности терапии хронической сердечной недостаточности путем блокады АТх-рецепторов ангиотензина II валсартаном и альдостероновых рецепторов спиронолактоном
Сравнительный анализ кумулятивной вероятности неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и летальности методом Каштана - Мейера показал, что у пациентов 2 группы с значимо повышенным уровнем NT-proBNP вероятность возникновения сердечно-сосудистых осложнений (по частоте комбинированной конечной точки, включая летальность, повторный ИМ, мозговой инсульт, развитие декомпенсации ХСН) регистрировалась чаще (р=0,001), а также имелась большая потребность в коронарной реваскуляризации (р=0,01) по сравнению с пациентами 1 группы, где уровень NT-proBNP по медиане составлял 313 пг/мл [142; 484]. По результатам ROC-анализа оптимальный cut-off уровень NT-proBNP в крови составил 303,4 пг/мл (чувствительность 65,5% и специфичность 88,0%). Анализ корреляционной взаимосвязи NT-proBNP с параметрами миокардиально-артериальной жесткости по величине Ea/Es отношения у пациентов с манифестной ХСН III ФК показал достаточно высокую тесноту связи (г=0,5; р=0,0000), сопоставляемую с низкой ФВ ЛЖ (г=-0,45; р=0,003). Хорошая теснота корреляционной связи повышенного уровня NT-proBNP прослеживалась с ИММ ЛЖ (г=0,42; р=0,001), КСИ (г=0,40; р=0,002), умеренная значимость взаимосвязи была с Е/А (г=0,36; р=0,02), отражающей диастолическую дисфункцию ЛЖ. Установленный нами факт положительной достаточно тесной корреляции NT-proBNP, Ea/Es, ИММ ЛЖ и КСИ у пациентов с манифестной ХСН III ФК при сниженной ФВ ЛЖ является проявлением ишемического ремоделирования миокарда. Именно в силу этой причины увеличенный КДО вызывает дилатацию ЛЖ и служит главным патофизиологическим стимулом повышенной экспрессии NT-proBNP ишемизированным миокардом.
Более высокие значения миокардиально-артериальной жесткости вкупе с повышенной экспрессией NT-proBNP у пациентов с более тяжелой манифестной ХСН в сравнении с умеренной по тяжести ХСН, отражают с одной стороны пропорциональное степени выраженности ремоделирования сердца неуклонное возрастание экспрессии NT-proBNP, ассоциированного с систолической и диастолической дисфункцией ЛЖ, а с другой - неуклонное увеличение артериальной левожелудочковой жесткости. Следовательно, сердечно-сосудистое сопряжение, идентифицируемое величиной отношения Ea/Es, является в определенной мере детерминантой повышенной экспрессии NT-proBNP, позволяющей прогнозировать степень риска и тяжесть развития ХСН.
Таким образом, представленные данные свидетельствуют о том, что новый, сравнительно малоизвестный в клинической практике неконвенционный маркер ишемического ремоделирования ЛЖ и ХСН - сердечно-сосудистое сопряжение и его отношение Ea/Es (детерминанты миокардиально-артериальной ригидности), ассоциируемые с повышенной экспрессией NT-proBNP, имеют самостоятельное клиническое и прогностическое значение, что должно стать предметом дальнейших исследований. Тем не менее уже в настоящее время оценка показателей Ea/Es может быть полезна при выборе обоснованной профилактической патогенетической терапии, направленной на улучшение качества жизни и отдаленного прогноза больных с ишемической кардиомиопатией и ХСН.
Хроническая сердечная недостаточность является финалом многих заболеваний сердечно-сосудистой системы. Несмотря на значительные достижения в профилактике и лечении ИБС и ХСН, прогноз при данной патологии остается весьма неблагоприятным, в связи с чем по-прежнему актуальны и практически важны ранняя диагностика, своевременная профилактика и лечение ХСН [27].
В настоящее время признанным фактом является важная роль избыточной активации нейрогормональных систем, прежде всего РААС, в патогенезе инициации развития и прогрессирования ХСН [8, 9, 41, 136]. Ангиотензин II и альдостерон являются ключевыми факторами РААС [8, 9, 21, 33, 41]. Из четырех типов рецепторов к АТП (АТЬ АТ2, АТ3, АТ4) наиболее изучены рецепторы AT і и АТ2 типов, представляющих собой G-связанные полипептиды, содержащие около 360 аминокислот [8, 21, 33, 41, 136]. Активация АТі-рецепторов АТП вызывает вазоконстрикцию, стимуляцию клеточного роста (эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки), усиление реабсорбции натрия в проксимальных канальцах, избыточный синтез альдостерона корой надпочечников и высвобождение вазопрессина, эндотелина-1, ренина, повышенное высвобождение норадреналина из симпатических нервных окончаний, активацию симпато-адреналовой системы, на тканевом и органном уровнях стимулируя процессы дезадаптивного ремоделирования сердца и сосудов, что приводит к апоптозу кардиомиоцитов, гипертрофии, фиброзу и дилатации ЛЖ у больных ХСН [8, 9, 41, 136]. Стимуляция АТ2-рецепторов сопровождается противоположными эффектами [21, 33].
Альдостерон играет важную роль в патогенезе ХСН: вызывает дисфункцию эндотелия [21, 136], стимулирует процессы фиброза в миокарде и сосудах [22, 38], способствует задержке жидкости в организме и выраженным электролитным нарушениям, провоцируя опасные для жизни нарушения ритма сердца и внезапную сердечную смерть у больных ХСН [49, 155].
Натрийуретический пептид В-типа, высвобождающийся из кардиомиоцитов предсердий и желудочков сердца в ответ на механическое растяжение и увеличение трансмурального давления миокарда, доказанно обладает высокой прогностической ценностью в диагностике дисфункции миокарда и сердечной недостаточности [11].
В последнее время установлено, что миокардиально-артериальная жесткость играет важную роль в патогенезе ХСН, связанной как с систолической, так и с диастолической дисфункцией ЛЖ [26, 37, 55, 58]. Показано, что артериальная жесткость повышается с возрастом пациентов, при АГ, коронарном атеросклерозе и ИБС, СД, метаболическом синдроме, хронической почечной недостаточности и при ХСН [26].
В единичных работах продемонстрировано, что повышенная миокардиально-артериальная жесткость, ассоциируемая с ишемической дисфункцией ЛЖ со сниженной ФВ ЛЖ, является одним из наиболее неблагоприятных прогностических маркеров заболевания у пациентов с ХСН [56]. Клиническое значение миокардиально-артериальной жесткости, идентифицируемой как сердечно-сосудистое сопряжение, при ХСН пока не определено [26]. В этой связи патогенетическая терапия, направленная на адекватный контроль РААС, на замедление и (или) регресс процессов ремоделирования ЛЖ, может улучшить не только клиническое течение, но и прогноз больных с ХСН [83, 86 ,87, 91, 171, 172, 174].
Задачей данного раздела являлась оценка эффективности и безопасности длительной (6 месяцев) коррекции миокардиально-артериальной жесткости, нейрогормональной медиации и ХСН посредством комбинированной блокады АТ -рецепторов АРА валсартаном и альдостероновых рецепторов спиронолактоном.
Проведено открытое клинически контролируемое длительное (6 месяцев) проспективное исследование 34 пациентов, в основном мужчин (88%) в возрасте по медиане 60,5 [56; 72] с клиническими проявлениями ХСН III ФК по NYHA. Причиной развития ХСН являлась ишемическая и (или) постинфарктная дисфункция ЛЖ с низкой инотропной функцией сердца с ФВ ЛЖ 33% (таблица 11,12).
