Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 8
Определение и классификация ИБС 8
Диагностика ИМ 13
Инструментальные методы диагностики 14
Лабораторные методы диагностики 15
ИМ 4а типа 20
Потенциальные методы предупреждения развития ИМ 4а типа 29
Глава 2. Материалы и методы 31
2.1. Определения и термины, используемые в работе 31
2.2 Материал исследования 31
Критерии включения в исследование 32
Критерии исключения из исследования: 32
2.3 Методы исследования 34
2.3.1. Рентгенконтрастная коронарная ангиография и вентрикулография 35
2.3.2. Транслюминальная баллонная коронарная ангиопластика со 36
стентированием 36
2.3.3. Мультиспиральная компьютерная томография коронарных артерий 38
2.3.4 Магнитно-резонансная томография 39
2.3.5. Эхокардиография 39
2.3.6. Определение тропонина I 40
2.3.7. Определение высокочувствительного тропонина I 41
2.3.8. Определение MB-KK 41
2.3.9. Определение С-реактивного белка 41
2.3.10. Определение мозгового натрий-уретического пептида 42
2.4. Статистическая обработка материала 42
Глава 3. Результаты 44
3.1. Результаты при разделении пациентов на группы по уровню тропонина 44
Клинический случай №1 54
3.2 Результаты при разделении пациентов на группы по уровню МВ-КК 60
3.3 Результаты при разделении пациентов на группы по уровню высокочувствительного тропонина 73
Клинический случай №2 75
3.4 Оценка прогноза больных с повреждением миокарда и ИМ 4а типа 77
Клинический случай №3 83
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 89
Выводы 99
Практические рекомендации 101
Список литературы 102
- Инструментальные методы диагностики
- Лабораторные методы диагностики
- Рентгенконтрастная коронарная ангиография и вентрикулография
- Результаты при разделении пациентов на группы по уровню МВ-КК
Инструментальные методы диагностики
Тропонины – регуляторные белки, участвующие во взаимодействии актина и миозина. Тропонины I и Т относят к кардиоспецифичным. Тропонин С образуется и в других органах и тканях, в связи с чем его не используют в диагностике ИМ.
Уже через 3-6 часов при повреждении миокарда в периферической крови появляются тропонины. Их повышенная концентрация в крови сохраняется достаточно долго – до 10-14 суток в связи с постепенной деградацией актино-миозиновых комплексов. Таким образом, этот маркер применяется для поздней диагностики ИМ. Ранее для этой цели использовалось определение ЛДГ. Однако, в дальнейшем было показано, что тропонин превосходит ЛДГ по точности поздней диагностики ИМ, в связи с чем определение активности ЛДГ в настоящее время не используют (при наличии теста на тропонин) [21].
Высокая чувствительность и специфичность тропониновых тестов позволяет позиционировать их в настоящий момент как предпочтительный биомаркер повреждения миокарда по данным подавляющего большинства авторов и рекомендаций. Как упоминалось выше, для постановки диагноза ИМ необходимо зафиксировать характерную динамику маркера [22].
Впервые определение сердечного тропонина I иммунологическими методами было описано Cummins и соавт. в 1987 году [23]. Первая коммерческая тест-система для анализатора Stratus I (Dade Behring) появилась в 1996 году. Спустя более 20 лет существования методика заметно эволюционировала. Современные методики определения обладают чувствительностью в 100 раз превышающей чувствительность тестов, которые были разработаны на заре становления метода [24, 25].
В настоящее время для определения тропонина Т используется тест-система лишь одного производителя (Roche Diagnostics). Для тропонина I же существует достаточно большое количество различных методик определения. Основной проблемой в лабораторном определении тропонинов является стандартизация метода. Главными причинами, влияющими на точность получаемого результата, являются перекрестные иммунные реакции и трансформация тропонинов в плазме крови.
Термин «высокочувствительный» в отношении сердечных тропонинов является характеристикой методики определения, а не новым видом сердечного тропонина. Некоторые авторы придерживаются мнения, что термин «высокочувствительный» должен использоваться лишь в сугубо научной литературе во избежание неверного понимания этого термина [25].
За верхнюю границу нормы принимают уровень, превышающий верхнее значение 99 процентиля здоровых лиц на 10%. Однако, при определении 99 процентиля тестов различных производителей не было единообразия как в количестве, так и в характеристиках (возраст, сопутствующие заболевания, принимаемые препараты и т. д.) добровольцев. До настоящего времени не проводилось исследований, сравнивающих все тесты различных производителей в единых пределах значений и на сопоставимых популяциях больных. С появлением третьего и четвертого поколения диагностических тестов, стандартизация метода заметно улучшилась. Тем не менее, рекомендуется определение собственных границ нормы для каждой лаборатории с использованием выбранного теста определенного производителя. Оптимальная точность анализа должна быть в пределах 10% коэффициента вариации 99 процентиля.
В настоящее время начинается постепенное внедрение в клиническую практику высокочувствительных тестов для определения тропонина Т пятого поколения [25], которые позволят ставить диагноз ИМ в случае повышения 14 нг/л при соответствующей клинической картине заболевания.
Использование общей КК для диагностики ИМ в настоящее время не рекомендовано, принимая во внимание ее низкую чувствительность и специфичность по сравнению с МВ-КК. Однако, в случае недоступности иных анализов, можно ориентироваться на значения общей КК. Повышение уровня общей КК, более чем, в 2 раза от ВГН, считается диагностически значимым.
Наиболее частыми причинами повышения КК являются первые три (см. таб. 3).
Рост уровней КК и МВ-КК, как правило, начинается через 6 ч после дебюта ИМ, максимальные значения могут быть зафиксированы через 18-24 ч, а нормализация уровня происходит через 36-48 ч. В случае успешного восстановления коронарного кровотока концентрации КК и МВ-КК достигают своих пиковых значений через 36-48 ч [19]. Установлено, что степень повышения КК непосредственно взаимосвязана с прогнозом пациентов с ИМ [26-28].
Лабораторные методы диагностики
Коронарная ангиография проводилась в катетеризационной лаборатории на аппаратах Allura Xper, FD 20/10, 10/10 (Philips, Германия) и Axiom Artis zee (Siemens, Германия). Исследование проводилось после стандартной премедикации. КАГ выполнялась по методике Judkins [87] или Amplatz [88] диагностическими катетерами 5F, 6F (Cordis, Boston Scientific) трансфеморальным или трансрадиальным доступами. Контрастное вещество (Омнипак-350, Nycomed Amersham, Великобритания или Оптирей, Тyco/Healthcare, США) вводили в коронарные артерии от руки в количестве от 5 до 8 мл на каждую инъекцию. При этом стремились к тому, чтобы оптимальное контрастирование продолжалось не менее 3 кардиоциклов, и был очевиден рефлюкс контрастного вещества в аорту. Для каждого пациента выбирались оптимальные проекции для визуализации коронарного русла (минимум 5 проекций для левой коронарной артерии и 3-4 для правой коронарной артерии). Съемка коронарных артерий производилась с частотой 25 кадров в секунду. В течение всего исследования регистрировали ЭКГ в 6-12 стандартных общепринятых отведениях. Вентрикулография левого желудочка при необходимости производилась в двух проекциях: в правой косой проекции под углом 30 и в левой косой проекции под углом 60 с частотой 25 кадров в секунду.
При визуальном анализе коронарограмм оценивали основные коронарные артерии и их ветви, определяли тип кровоснабжения, калибр, положение и характер контуров коронарных артерий. Степень поражения сосудистого русла определяли визуально и количественно с помощью программ коронарного компьютерного анализа «HICOR» (Siemens, Германия) и «QCA-Plus» (Sunders Systems, США).
Оценивались изменения в стволе ЛКА, передней нисходящей артерии, огибающей и правой коронарной артериях.
Для количественного коронарного анализа ангиография пораженного сегмента сосуда выполнялась в двух проекциях. Выбирались проекции с наименьшим укорочением пораженного сегмента. Незаполненный контрастом катетер использовался как устройство калибровки. Средний должный диаметр стенозированного сегмента сосуда, минимальный диаметр сосуда и процент стеноза по диаметру рассчитывались по алгоритмам Системы автоматического анализа коронарограмм (CAAS) [89]. Протяженность стеноза определялась по осевой потере просвета более чем на 50% от должного диаметра сосуда. При множественных поражениях в одном сосуде их считали различными, если между ними было не менее 10 мм непораженного участка, в противном случае поражение считали единым. Гемодинамически значимым считалось поражение коронарной артерии 70% по диаметру, ствола ЛКА 50% по диаметру, неровностями контуров считали изменения просвета коронарных артерий на 30% по диаметру. Использовалась классификация атеросклероза коронарных артерий по количеству пораженных сосудов (одно-, двух- и трехсосудистое). К многососудистым поражениям относили наличие стеноза более 70% по диаметру сосуда в двух из главных коронарных артерий (правая коронарная, огибающая или передняя нисходящая). КАГ была выполнена всем пациентам, включенным в исследование.
Транслюминальная баллонная коронарная ангиопластика проводилась трансфеморальным или трансрадиальным доступами по методу Gruentzig [90, 91]. В начале ЧКВ гепарин вводился всем пациентам болюсом (5000 ЕД) через катетер в аорту и продолжал вводиться далее под контролем активированного времени свертывания (АВС). Эффективность гепаринотерапии оценивалась по активированному частичному тромбопластиновому времени (АЧТВ), которое увеличивали не менее чем в 2,5 раза от исходного (оптимально 250 – 300 секунд), или по АВС, которое удлиняли до 300 секунд и более. Через интродюсер проводили проводниковый катетер Judkins или Amplatz размерами 6F – 7F. Монорельсовый баллонный катетер доставляли в место стеноза коронарной артерии по предварительно проведенному коронарному проводнику. Размеры баллона подбирались в соответствии с протяженностью стеноза и средним диаметром непораженного сегмента коронарной артерии, примыкающего к месту стенозирования. Середина баллона устанавливалась в место максимального сужения, дилатация проводилась давлением от 6 до 18 атмосфер, продолжительность раздуваний была от 10 до 30 секунд. После предилатации выполнялась имплантация стента. Части пациентам выполняли прямое стентирование без предилатации.
Диаметр стента подбирался по исходной КАГ или после баллонной предилатации в соотношении 1:1 к должному диаметру пораженного сегмента. При необходимости, для полного расправления стента с достижением максимального прилегания к сосудистой стенке, выполнялись последующие дилатации некомплаентными баллонными катетерами под давлением до 26 атмосфер. Проводилась контрольная КАГ в двух ортогональных проекциях.
Блокатор IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов монафрам у больных с высоким риском осложнений ЧКВ применялся в болюсной внутривенной дозе 0,25 мг/кг во время процедуры.
Для оценки эффекта инвазивного лечения применялась шкала TIMI [91]: TIMI 0 – отсутствие антеградного кровотока, TIMI 1 – частичное просачивание контраста ниже точки окклюзии, TIMI 2 – контрастирование сосуда с замедленным наполнением дистального русла, TIMI 3 – нормальный кровоток.
Стентирование считалось оптимальным, если после него восстанавливался кровоток 3 степени по классификации с остаточным стенозом менее 30% по диаметру при отсутствии ангиографически видимых диссекций, и не требовалось проведения дополнительных процедур. Субоптимальным результатом считается остаточный стеноз от 30% до 50% по диаметру с кровотоком не менее 2. Неоптимальным результатом метода считается остаточный стеноз более 50% по диаметру и/или коронарный кровоток менее 2. После проведения вмешательства все пациенты находились в БИН. Срок пребывания в БИН определялся тяжестью основного заболевания и наличием осложнений. За время наблюдения пациентам проводились повторные анализы крови, в т.ч. с определением маркеров некроза миокарда, креатинина, мочевины крови, электролитов, гемоглобина и эритроцитов, а также ЭКГ, ЭХО-КГ и другие исследования в зависимости от конкретной клинической ситуации. В анализ вошли только пациенты, которым была выполнена коронарная ангиопластика с установкой стентов с лекарственным покрытием.
Рентгенконтрастная коронарная ангиография и вентрикулография
Количество пациентов с гиперлипидемией было несколько больше в группах с повышением МВ-КК после ангиопластики (р=0,2), однако статистически различия были недостоверны (см. таб. 16). У больных с безболевой ишемией миокарда не отмечалось повышения МВ-КК после ЧКВ. В случае повышения МВ-КК выше 3 ВГН пациенты, как правило, имели более высокий класс стенокардии.
Уровни BNP, креатинина и тропонина до ангиопластики, как и в случае классификации по степени повышения тропонина, был несколько выше в группе с повышением МВ-КК в 3 и более раз. Однако, уровень исходной МВ-КК в этой группе был почти в 2 раза ниже, чем у больных без или с незначительным подъемом маркеров.
При разделении больных на группы по уровню МВ-КК, уровень маркеров (тропонина, МВ-КК), а также креатинина после вмешательства был заметно выше в группах с некрозом миокарда после ангиопластики, в том числе и общей КК.
Во всех группах при классификации пациентов по уровню повышения МВ-КК было сходное количество больных с ПИКС (см. таб. 17). В группе с подъемом МВ-КК выше 3 ВГН пациентов с АКШ в анамнезе было больше в процентном отношении, чем в других группах, а с ТБКА – несколько меньше. Однако, различия статистически недостоверны.
Пациенты с подъемом МВ-КК после ЧКВ разной степени недостоверно чаще получали нитраты, ИАПФ (см. таб. 18, рис. 16). Среди пациентов, получавших блокаторы рецепторов к ангиотензину, не отмечалось подъемов МВ-КК после ангиопластики коронарных артерий. Пациенты с подъемом МВ-КК от 1 до 3 ВГН получали варфарин несколько чаще, чем больные в других группах (р=0,5). Антагонисты кальция получало приблизительное одинаковое количество пациентов во всех группах.
Имелась тенденция к более частому выявлению рестеноза в ранее установленном стенте в группе больных с инфарктом миокарда 4а типа, однако различия недостоверны (p=0,3). У 9,6% (17 человек) пациентов до проведения ЧКВ выполнялась МСКТ коронарных артерий с целью уточнения характеристик имеющихся атеросклеротических бляшек. Как и у пациентов в группе ИМ 4а типа, у всех пациентов с подъемом МВ-КК выше 3 ВГН проведение ангиопластики достоверно сопровождалось ангинозным приступом (см. рис. 15). 100%п 80%-60% 40%-20%-
Недостоверно чаще в группе с повышением МВ-КК выше 3 ВГН отмечались такие осложнения, как закрытие боковых ветвей и диссекция. Транзиторное закрытие сосуда происходило достоверно (р=0,0006) чаще в группах с подъемом МВ-КК после ангиопластики. Такие же данные получены и у пациентов с дистальной эмболией.
Ни у одного из пациентов с подъемом МВ-КК выше 3 ВГН не было зафиксировано появления новых зон локальной сократимости как по данным ЭХО-КГ, так и по данным МРТ. Как и в случае разделения пациентов по уровню тропонина, так и при разделении на группы по МВ-КК, достоверно чаще подъем уровня маркеров некроза миокарда фиксировался при проведении вмешательств на ОА (см. таб. 20). Для вмешательств на стволе ЛКА, ПНА и ПКА в случае подразделения пациентов на группы по МВ-КК, данные были статистически недостоверны.
В таблице 21 представлены значения t-критерия и р для основных анализируемых показателей. Вышеизложенное позволяет говорить о наличии корреляционных связей между возрастом и весом и МВ-КК, полом, наличием ХБП и сниженной СКФ и тропонином. Чаще тропонин поднимался выше ВГН у лиц женского пола и у больных с ХБП и сниженной СКФ. У пациентов с ожирением чаще фиксировались комбинированные конечные точки «повторная госпитализация в кардиологическое отделение + возврат стенокардии», «возврат стенокардии + декомпенсация ХСН», «повторная госпитализация в кардиологическое отделение + возврат стенокардии + декомпенсация ХСН». Ни у одного пациента не отмечалось смертельного исхода и инфаркта миокарда после вмешательств в отдаленном периоде. Количество пораженных сосудов и установленных стентов также находятся в корреляционной связи с уровнем тропонина после ангиопластики. Чем больше количество пораженных сосудов и установленных стентов, тем выше вероятность развития повреждения миокарда, диагностируемого на основании подъема тропонина или МВ-КК. Закрытие боковой ветви и тропонин и дистальная эмболия и транзиторное закрытие сосуда и оба исследуемых маркера повреждения находятся в слабой взаимосвязи. При ХС ЛВП выше нормальных значений у пациентов была тенденция к более частому развитию повреждения миокарда (по тропонину и МВ-КК), а при значениях ТГ выше нормы отмечается обратная зависимость с повышением уровня МВ-КК. При приеме блокаторов рецепторов к ангиотензину вероятность подъема МВ-КК после ангиопластики ниже
Результаты при разделении пациентов на группы по уровню МВ-КК
В литературе [113] к наиболее вероятным непосредственным причинам развития перипроцедурного ИМ относят также наличие в коронарной артерии фиброатеромы с истонченной покрышкой, тромбоз внутри стента и диссекцию. В нашей работе диссекция и тромбоз не оказались частыми механизмами развития перипроцедурного ИМ и повреждения миокарда.
По данным МРТ [62, 117], в тех случаях, когда ИМ 4а типа определяется инструментальными методами, наиболее частыми локализациями поражения миокарда являются либо четко соответствующая области кровоснабжения пораженной артерии зона миокарда, либо зона, кровоснабжающаяся ветвями артерии, на которой проводилось вмешательство. Как правило, обе локализации встречаются с одинаковой частотой. По данным МРТ [118] в 25% случаев удается определить зону нарушения локальной сократимости в случае развития ИМ 4а типа, что несколько выше, чем в нашей работе (11%).
Некоторые авторы считают, что прогностическая значимость ИМ 4а типа и малое количество летальных исходов и повторных ИМ, могут быть объяснены тем, что у больных, перенесших перипроцедурное повреждение миокарда само течение атеросклеротического процесса является более тяжелым, что и обусловливает полученные результаты и влияет на прогноз в большей степени, чем новые зоны повреждения миокарда как таковые [118]. Эта гипотеза отчасти может быть подтверждена и тем, что в случае многососудистого поражения коронарных артерий, по нашим данным, вероятность развития перипроцедурного повреждения миокарда выше, чем при однососудистом поражении. Это нашло свое отражение в формуле расчета вероятности развития повреждения миокарда.
Общеизвестно, что проведение ЧКВ ОА является технически более сложным вмешательством в силу возможных различных вариантов ветвления. Однако в литературе достоверных сведений о наличии четкой взаимосвязи между развитием ИМ 4а типа и повреждения миокарда с локализацией вмешательства нет. В ходе нашей работы были получены статистически достоверные результаты, свидетельствующие о большей вероятности развития повреждения миокарда при проведении вмешательств в бассейне ОА.
В исследовании TWENTE, включавшем 1387 больных, не было установлено четкой связи между проведением ЧКВ ОА и повышением вероятности развития ИМ 4а типа. Однако, исследователи пришли к выводу, что чаще перипроцедурное повреждение миокарда происходит у больных с левым типом кровоснабжения [123]. Кроме того, левый тип коронарного кровообращения коррелировал с большей частотой ИМ в течение 2-летнего периода наблюдения. Однако, необходимо подчеркнуть, что в этом исследовании не проводилось разделения на группы по уровню повышения МВ-КК, что могло бы способствовать более четкой стратификации пациентов на группы риска и более точной оценке прогностической значимости поражения миокарда после ЧКВ.
При планировании исследования, основываясь на данных литературы, предполагалось проведение анализа состава атеросклеротических бляшек по данным МСКТ коронарных артерий [103]. Так объем мягкой бляшки ( 50 HU) в публикации японских исследователей коррелировал с повышением уровня тропонина после проведения ангиопластики. В другом исследовании объем мягкой бляшки был независимым предиктором развития ишемических событий после ЧКВ в бассейне нецелевой артерии [104].
Несмотря на то, что в исследование включались пациенты до 80 лет, при проведении первичного скрининга с помощью МСКТ коронарных артерий было выявлено много неточностей, не позволявших даже четко сформулировать показания для проведения коронарной ангиопластики в силу кальциноза артерий, наличия ранее установленных стентов. Так, из выполненных 36 МСКТ, лишь у 17 больных состоялось ЧКВ. Требуется проведение дальнейших исследований в этом направлении, выработка четких критериев отбора больных для уточнения влияния морфологии атеросклеротической бляшки по данным МСКТ на вероятность развития ИМ 4а типа.
Количество пациентов с ХБП растет с каждым годом. Наличие ХБП и снижение уровня СКФ ниже 60 мл/мин/1,73м2 явилось предпосылкой развития перипроцедурного повреждения миокарда и ИМ 4а типа не только по нашим сведениям, но и по данным мировой литературы [105]. Полученные данные явились одним из факторов, вошедших в формулу расчета вероятности развития перипроцедурного повреждения миокарда. Возможным объяснением этого факта может быть не только очевидно более тяжелый фон сопутствующих заболеваний, АГ, СД, но и сам состав атеросклеротических бляшек у этих больных [106].
В нашем исследовании не была подтверждена значимость С-реактивного белка, определения уровня BNP в качестве потенциальных предикторов развития перипроцедурного поражения миокарда и ИМ 4а типа. Скорее всего, требуется большая выборка пациентов и более узкие критерии включения. Однако отсутствие взаимосвязи вч-СРБ с вероятностью развития перипроцедурного ИМ было продемонстрировано и другими исследователями с использованием такой точной методики определения повреждения миокарда, как МРТ [125].
По полученным данным, в группе пациентов с ИМ 4а типа было больше некурящих пациентов, чем курящих и бросивших курить, а в случае оценки данных по уровню подъема МВ-КК – в группе повышения МВ-КК в 3 и более
Впервые «парадокс курильщика» был описан в 1995 году Barbash и соавт. [92, 93]. В большинстве публикаций на данную тему [94-96] более высокая выживаемость курильщиков после ИМ объясняется их более молодым возрастом. Тем не менее, в двух больших исследованиях [95, 97] прогноз курильщиков по сравнению с некурящими был лучше, даже после поправки на возраст и анамнез.