Введение к работе
Актуальность проблемы
Артериальная гипертензия остается до настоящего времени одной из самых распространенных форм сердечно-сосудистой патологии, причин инвалидизации и смертности населения в России и зарубежных странах. По данным эпидемиологических исследований центра профилактической медицины МЗ РФ в различных регионах России и стран СНГ в начале ХХI века распространенность АГ составляла среди мужского населения в возрасте 20-54 лет - 23,6-26,9% (Константинов В.В. и соавт., 2001; С.А.Шальнова, 2010). В ряде развитых стран мира наблюдаются еще более высокая распространенность заболевания. Так, уровень АД выше 140/90 мм рт.ст. выявляется у 30-40% взрослого населения США, в возрастной группе 60-74 гг. – до 50%, в возрасте 74-89 лет – до 60% (Benetos A., 1999). По данным исследования населения ряда регионов Китая - в возрасте старше 15 лет повышение систолического АД выше 140 мм рт.ст. и диастолического - выше 90 мм рт.ст. выявляется у 12% мужчин и 10% женщин (Lisheng Li., 1998). Высокий уровень заболеваемости отмечен и в некоторых странах Африки. В ряде городов Египта в 1991-1994 гг. показатели распространенности этого заболевания в возрастной группе 25-95 лет составляли 25% у мужчин и 26,9% - у женщин (Ibrahim M.M., 1998).
На долю злокачественных тяжелых и резистентных к гипотензивной терапии форм артериальной гипертензии (ЗАГ) приходится около 3-5% от общего их числа (Арабидзе Г.Г. и соавт., 1980; Kaplan N., 2005; Calhoun D. et al., 2008). С этими формами АГ связан высокий риск развития у больных угрожающих жизни и инвалидизирующих осложнений, таких как инфаркт миокарда, острая левожелудочковая и почечная недостаточность, геморра-гический инсульт, нарушения зрения (Гогин Е.Е. и соавт., 1983; Гогин Е.Е., 1997; Голиков А.П. и соавт., 2002).
Причины перехода стабильного течения АГ в злокачественное до настоящего времени точно не идентифицированы. Наличие злокачественной тяжелой резистентной к комбинированной гипотензивной терапии АГ некоторые зарубежные авторы прежде считали тесно связанным с развитием хронической гиперволемии, вне зависимости от вызывающих ее причин (Orth H. et al., 1976; Orth H., 1980). Среди основных предпосылок тяжелой АГ исследователи чаще всего называют ишемию мозгового вещества почек с последующей активацией РАС и декомпенсацию простагландин-синтетической функции ишемизированной почки при острых и хронических нефрогенных и вазоренальных поражениях и заболеваниях (Куценко Н.М. и соавт., 1986). Велика роль в развитии этой формы АГ и стенозирования почечных артерий. По данным сосудистых хирургов А.В.Покровского и Ю.П.Богатова (2005), злокачественное течение АГ с уровнем диастолического АД выше 130 мм рт.ст. является одним из признаков реноваскулярной гипертензии, чаще при двустороннем стенозе почечной артерии или стенозе сосуда единственной почки. Высокие уровни АД, часто не снижающиеся даже при назначении комбинированной антигипертензивной терапии специалистами-нефрологами считаются характерными для прогресссирующих паренхиматозных поражений почек (нефропатий), (Мухин Н.А., Фомин В.В., 2005). В то же время, по данным академика РАМН Е.М.Тареева (1972), злокачественное течение АГ может наблюдаться и у больных первичной АГ (гипертонической болезнью, эссенциальной гипертензией), без наличия первоначальной патологии и дисфункции почечных структур. Большинство исследователей проблемы констатирует, что диагностика причин злокачественного резистентного к гипотензивной терапии течения хронической АГ, как и лечение таких форм заболевания, является важной и нерешенной медицинской проблемой.
Цель исследования
Изучение клинических и патогенетических особенностей развития и про-грессирования злокачественной тяжелой и резистентной к комбинированной гипотензивной терапии артериальной гипертензии у больных с первичной АГ (гипертонической болезнью) и симптоматическим гипертензиями.
Задачи исследования
-
Изучить состояние центральной и внутрисердечной гемодинамики, геометрию отделов и камер сердца, грудного и брюшного отдела аорты, сонных и подключичных артерий у больных с резистентным к гипотензивной терапии течением АГ.
-
Оценить значимость и частоту поражения почек, их сосудов, структур мочевыводящей системы и выраженность нарушения азото-выделительной и электролито-выделительной функции почек у больных со злокачественной тяжелой рефрактерной к много-компонентной гипотензивной терапии АГ, по данным клинико-биохимических методов, ультразвуковой, радионуклидной и ангио-графической диагностики.
-
Оценить возможную роль таких эндокринных нарушений, как гиперфункция щитовидной железы, активация ренин-ангиотензиновой системы, недостаточное образование в организме эндогенного фактора сосудистой релаксации - оксида азота - в утяжелении течения АГ у больных со злокачественным резистентным к терапии течением заболевания.
-
Провести у этих больных дифференциально-диагностический поиск с целью верификации основных причинных факторов развития стабильной тяжелой гипертензии, в том числе нефрогенных, вазоренальных, гемодинамических, эндокринных, - и провести их патогенетическое и симптоматическое лечение современными группами гипотензивных препаратов.
-
Изучить характер связи между выраженностью гипотензивного эффекта проводимой многокомпонентной терапии у больных со злокачественной и тяжелой АГ и показателями центральной и органной гемодинамики, функционального состояния почек, параметрами электролитного и гормонального обмена для разработки методик коррекции их нарушений.
Научная новизна
В результате проведенного исследования получены новые данные о патогенезе гемодинамических нарушений при злокачественной первичной артериальной гипертензии, согласно которым злокачественное, тяжелое течение и резистентность к проводимой многокомпонентной терапии, в основном, связаны с ремоделированием левого желудочка сердца, аорты и ее ветвей в нескольких сосудистых бассейнах, с формированием резистивного типа АГ с высоким уровнем общего периферического сопротивления кровотоку.
Установлено, что недостаточность образования вазоактивных веществ в кровотоке, таких как оксид азота, не является значимым фактором в формировании синдрома высокой сосудистой резистентности при синдроме ЗАГ, но при развитии повреждения коронарных артерий у таких больных в несколько раз чаще возникают симптомы стенокардии напряжения 2-3 функциональных классов.
В исследовании выявлено, что высокий уровень концентрации гормонов тиреоидной системы у больных ЗАГ существенно связан с низкой эффективностью проводимой у них гипотензивной терапии, поэтому требуется его коррекция в ходе лечения, при этом частота острых и хронических форм поражений тиреоидной системы у больных АГ не превышает ее значений у нормотензивных лиц.
Подавляющее число больных с синдромом ЗАГ (более 90%) имеет признаки повреждения и дисфункции почек, их сосудов и структур мочевы-водящей системы, но без значимого снижения показателей клубочковой фильтрации. Между снижением скорости клубочковой фильтрации, началь-ными формами нарушения азото- и водовыделения и тяжестью АГ у больных ЗАГ в исследовании не было установлено существенной связи, возможно, из-за развивающихся механизмов гиперфильтрации. Признаки синдрома гипер-фильтрации у таких больных сочетаются с факторами, снижающими эффективность гипотензивной терапии.
С тяжестью течения АГ и чувствительностью к гипотензивной терапии у больных ЗАГ существенно связаны изменения натриевого и кальций-фосфорного обмена в организме. Пониженное содержание натрия в плазме крови является фактором, коррелирующим со снижением эффективности проводимой у них гипотензивной терапии.
Практическая значимость
В исследовании установлена значимость отдельных гемодинамических, метаболических, электролитных, гормональных и белковых нарушений, препятствующих гипотензивному действию комбинированной терапии у больных с тяжелой и злокачественной первичной АГ. По результатам многофакторного корреляционного анализа предложен алгоритм коррекции действия факторов, снижающих эффективность гипотензивного лечения у таких больных.
По результатам исследования предложены для применения в практике группы гипотензивных препаратов, оказывающие наиболее выраженное гипотензивное действие у больных АГ в зависимости от уровня содержания в крови эндогенного релаксирующего фактора - оксида азота.
В работе показана значимость для выявления причинных факторов злока-чественной и тяжелой гипертензии методов инструментальной, радио-нуклидной, ультразвуковой, рентгеновской диагностики приобретенных и врожденных форм патологии почечных сосудов, паренхимы почек и их мочевыводящей системы, что позволяет провести патогенетическое лечение выявленных нарушений, снизить дозировки гипотензивных препаратов и добиться в ряде случаев достижения целевого снижения АД.
Положения, выносимые на защиту
1. Доля больных со злокачественной резистентной к многокомпонентной гипотензивной терапии АГ составляет в группах больных с первичной АГ различного возраста от 2,1 до 10,7% (архивная выборка 1846 больных в возрасте от 16 до 72 лет).
2. У больных с первичной злокачественной артериальной гипертензией при комплексном клинико-биохимическом и инструментальном исследовании выявляются в подавляющем большинстве случаев (у 92%) признаки патологии и дисфункции почек и их структур, а в 17,4% случаев у них удается верифицировать вазоренальные и почечные причины вторичных гипертензий.
3. Аномалии развития почек и их сосудов выявляются более чем в 2 раза чаще в группах больных ЗАГ и стабильной АГ в возрасте до 40 лет, но у них практически не диагностируются признаки нефросклероза. В старших группах признаки нефросклероза выявляются в 4 раза чаще (у 15-40% исследованных).
4. Степень снижения почечного кровотока в каждом десятилетии жизни у больных ЗАГ и СГ в 3 раза превышает среднерасчетные возрастные темпы снижения показателя у нормотензивных лиц, при этом скорость клубочковой фильтрации существенно не меняется, что является признаком гипер-фильтрации мочи в сохранившихся нефронах. С признаками гиперфильтрации мочи и уровнем СКФ существенно связано уменьшение эффективности гипотензивной терапии у больных ЗАГ.
5. Основными признаками гемодинамических изменений, отличающими больных ЗАГ от других больных со стабильной АГ, являются: выраженность гипертрофии левого желудочка, степень изменения артерий глазного дна, позво-ночных артерий, абдоминальной аорты, формирование гемоциркуляции резистивного типа с максимально выраженным повышением общего периферического сосудистого сопротивления кровотоку. Зависимыми от возраста изменениями центральной гемодинамики во всех группах больных первичной АГ являются: урежение сердечного ритма, увеличение систоли-ческого и снижение диастолического АД. Отсутствие ритм-урежающего действия гипотензивной терапии, проводимой у больных ЗАГ, является признаком снижения ее эффективности.
6. Основным типом гормональных изменений у больных ЗАГ, в отличие от других больных стабильной и лабильной АГ, является увеличение активности ренин-ангиотензиновой системы. В отличие от больных с лабильным, доброкачественным течением АГ, при стабильной и злокачест-венной АГ активность ренина в плазме крови увеличивается с возрастом. По уровню тиреоидной активности и характеру поражений щитовидной железы больные ЗАГ существенно не отличаются от других типов течения АГ, при этом показатели эффективности гипотензивной терапии находятся у них в существенной обратной зависимости от уровня свободного тироксина.
7. Уровень эндогенного фактора сосудистой релаксации - оксида азота в сыворотке крови у больных ЗАГ сохраняется на уровне, характерном для нормотензивных лиц. У больных с низким уровнем оксида азота в сыворотке крови имеющиеся хронические поражения сердечно-сосудистой системы в несколько раз чаще сочетаются с мерцательной аритмией и стенокардией 2-3 ФК, чем у больных с высокими уровнями оксида азота. Высокая эффективность гипотензивной терапии ингибиторами ренин-ангиотензиновой системы и антагонистами кальция отмечается у больных с высоким уровнем оксида азота в крови.
8. Методы эффективного воздействия на причины вторичной ЗАГ, в том числе на вазоренальные и нефрогенные (хирургические, ангиографические, противовоспалительные), способствуют достижению целевого снижения АД, как самостоятельно, так и при сочетанном применении с ингибиторами РАС и диуретиками. У больных ЗАГ с неустановленным генезом АГ повышение эффективности симптоматической гипотензивной терапии может быть достигнуто при дополнительном учете и воздействии на факторы регуляции углеводного, электролитного, гормонального, белкового обмена, на изменения параметров системной и органной гемодинамики.
Реализация результатов работы
Результаты исследования внедрены и находят свое применение для лечения больных со злокачественной тяжелой рефрактерной к гипотензивной терапии гипертензией в кардиологических и терапевтических отделениях Городской клинической больницы №15 им. О.М.Филатова ДЗ г. Москвы и при проведении дифференциального диагноза больных с тяжелой и злокачест-венной первичной артериальной гипертензией в стационаре и диагностическом центре ГКБ №15; используются в учебном процессе в преподавании госпитальной терапии студентам 5 и 6 курсов. Данные методы можно рекомендовать для использования в кардиологических и терапевтических отделениях стационаров Российской Федерации, в программах последиплом-ного обучения врачей - кардиологов и терапевтов.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов 13 октября 2011г., на VI Национальном конгрессе терапевтов 24 ноября 2011 г., на научном заседании от 16 декабря 2011г. кафедры госпитальной терапии №1 лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздравсоцразвития РФ.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 24 работы, из них 15 в рекомен-дованных ВАК рецензируемых изданиях.
Структура диссертации
Диссертация написана на русском языке, состоит из введения, глав «Обзор литературы», «Материал и методы», «Результаты собственных исследований», выводов и практических рекомендаций, содержит 15 рисунков и 28 таблиц. Указатель литературы включает в себя 179 источников, в том числе 86 отечественных и 93 иностранных автора.
