Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы
1.1 Печеночная энцефалопатия. Классификация. Клиника 8
1.2 Физиологическое значение цинка и его роль в возникновении печеночной энцефалопатии . 26
1.3 Лечение печеночной энцефалопатии 40
Глава 2 Материалы и методы 49
Глава 3 Результаты исследования и их обсуждение
3.1. Уровень цинка у больных с циррозами печени, осложненными печеночной энцефалопатией 61
3.2. Влияние стандартной терапии цирроза печени на изменение уровня цинка и проявление печеночной энцефалопатии 72
3.3. Клиническое значение коррекции гипоцинкемии
у больных с печеночной энцефалопатией. 86
Глава 4 Обсуждение 100
Выводы 107
Практические рекомендации 108
Список литературы 109
- Печеночная энцефалопатия. Классификация. Клиника
- Физиологическое значение цинка и его роль в возникновении печеночной энцефалопатии
- Уровень цинка у больных с циррозами печени, осложненными печеночной энцефалопатией
- Влияние стандартной терапии цирроза печени на изменение уровня цинка и проявление печеночной энцефалопатии
Введение к работе
Актуальность темы
Циррозы печени (ЦП) - являются актуальной медицинской и социально-экономической проблемой. Ее огромное значение обусловлено широким распространением- поражений печени среди всех слоев населения, особенно среди лиц работоспособного возраста.
По данным ВОЗ, среди причин смертности от болезней органов пищеварения (исключая рак), цирроз занимает первое место. Смертность от ЦП составляет 10-20 на 100 000 населения и, непрерывно возрастает. В экономически развитых странах ЦП входит в число шести основных причин смерти в возрасте 35-60 лет [25]. Среди-причин смерти в США он занимает 4, а, в Германии-10 место. До настоящего времени остаются фатальными тяжелые осложнения ЦП: кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода (ВРВП), отечно-асцитический синдром (ОАС), печеночная энцефалопатия (ПЭ), спонтанный' бактериальный перитонит, гепато-ренальный синдром.
Печеночная энцефалопатия (ПЭ) - это потенциально обратимое нарушение функции мозга, возникающее в результате острой печеночной недостаточности хронических заболеваний печени и'' (или) портосистемного шунтирования крови. Спектр нарушений мозга при заболеваниях печени включает в себя обратимую метаболическую энцефалопатию, отек мозга, а также хронические и необратимые структурные изменения в мозге [20].
В последнее время в литературе встречаются данные о влиянии дефицита цинка на развитие ПЭ, однако эти данные малоизученны и противоречивы. Так, у одних авторов, данная* взаимосвязь вызывает сомнения [112], а ряд других исследователей не отрицают данную взаимосвязь [33].
Цинк относится к эссенциальным микроэлементам (МЭ). Роль цинка в жизнедеятельности организма обусловлена в основном тем, что он входит в состав более 200 важных ферментов, участвующих в белковом и других видах обмена, поэтому он необходим для нормального протекания многих биохимических процессов [1;24;26]. Они катализируют гидролиз белков, некоторых эфиров и альдегидов. Содержание цинка в отдельных органах, тканях и структурах - косвенный показатель его значимости для их функционирования. Наибольшее количество цинка содержится в гипофизе, коре головного мозга и гиппокампе, печени, поджелудочной и предстательной железах.
В настоящее время изучение развития ПЭ у больных с ЦП- различной этиологией и.выработка подходов к диагностике и тактике лечения имеют важное научно- практическое значение. Вопросы, связанные с изучением влияния дефицита цинка на развитие ПЭ, остаются нерешенными; что дает основание считать их изучение актуальным.
Все вышеуказанное определило цель и задачи исследования.
Цель исследования
Повысить эффективность диагностики и лечения печеночной энцефалопатии у больных циррозами печени и дефицитом цинка.
Задачи исследования
Оценить взаимосвязь печеночной энцефалопатии и дефицита цинка у больных циррозом печени.
Установить диагностическую значимость уровня цинка для диагностики и оценки тяжести печеночной энцефалопатии.
Определить влияние стандартной терапии цирроза печени на состояние обмена цинка.
Определить показания к лечению препаратами цинка у больных циррозом печени.
5. Дать оценку эффективности профилактики и лечения печеночной энцефалопатии препаратом цинка - цинктералом. Дизайн исследования
Диагностика печеночной энцефалопатии: оценка жалоб с помощью опросника, использование методов: тест связи чисел, вызванные зрительные потенциалы.
Определение уровня цинка»и аммиака в сыворотке крови, исследование концентрации цинка в моче на 0 день.
Проведение стандартной терапии, определение уровня цинка и аммиака в сыворотке крови и исследование концентрации цинка в моче на 7-14-21 дни.
Проведение дополнительной терапии цинктералом в течение 21 дня и 3-х месяцев у одной группы больных. Контрольная группа больных -стандартная терапия в те же сроки.
Научная новизна работы
Впервые показана зависимость между уровнем цинка у больных с циррозами печени и симптомами печеночной энцефалопатии.
Установлено наличие взаимосвязи дефицита цинка с клиническими и лабораторными проявлениями печеночной энцефалопатии.
Определено неблагоприятное влияние диуретической терапии на обмен цинка и проявления печеночной энцефалопатии.
Обоснована необходимость коррекции дефицита цинка его препаратами для профилактики и лечения печеночной энцефалопатии.
Практическая значимость работы
2. Результаты проведенного исследования позволяют использовать определение содержания цинка в сыворотке крови, как один из признаков печеночной энцефалопатии.
Доказана необходимость контроля уровня цинка в организме при лечении больных циррозами печени диуретиками.
Определена хорошая клиническая эффективность препаратов цинка в купировании симптомов ПЭ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 124 страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, собственных результатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 167 источников (39 - отечественных и 128 -зарубежных). Работа иллюстрирована 22 рисунками, 21 таблицей. В исследовании приведено 2 клинических наблюдения.
Диссертация выполнена в Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии ДЗ г.Москвы (директор института — доктор медицинских наук, профессор Л.Б. Лазебник).
Печеночная энцефалопатия. Классификация. Клиника
Большое количество работ посвящено различным: вариантам классификации ПЭ, в основу которых положены.особенности;патогенеза и? клинической картйнышритойили-иной формеПЭ: Ранее ПЭразделялина эндогенную; (при острых заболеваниях печени) и экзогенную (при хронических заболеваниях печени) комы. 1998 г. в соответствии с консенсусом, принятом на 11 международном, конгрессе гастроэнтерологов в Вене, предложена новая классификация ПЭ, в которой ПЭ подразделяется на классы: ПЭ класса А - ассоциируется с острой печеночной недостаточностью, класса В ---с; порто-системным шунтированием, класса С - с ЦП; портальной-гипертензией или порто-системным шунтом [76].
Для ПЭ класса А характерно быстрое развитие комы, отека мозга и наступление летального исхода; Поэтому этим пациентам, как правило, показано проведение трансплантации печени [8;74;109]; ПЭ, являющаяся проявлением ЦП, отражает недостаточность функции органа,, является одним из параметров прогностической системы Ghild-Eugh для оценки ПН. Согласно консенсусу эта форма ПЭ классифицируется как тип С [8;76].
В литературе значительное внимание уделяется классификации ПЭ. Выделяют следующие клинические формы ПЭ: [5;17;37].
1. Синдром Рейе, при котором наблюдается развитие острой жировой дистрофии печени, желтухи, отека мозга и энцефалопатии у детей на фоне острой вирусной инфекции и приема ацетилсалициловой кислоты. В основе лежит нарушение функций митихондрий (как предполагается, в результате комплексного патогенного воздействия инфекционного и лекарственного факторов), нарушение клеточного дыхания и детоксикации нейротоксинов.
2. Дефицит ферментов орнитинового цикла: гипераммониемия I и II типа - редко встречающаяся врожденная патология, сопровождающаяся гипераммониемией.
3. Псевдопортосистемная энцефалопатия. Ведущая роль в патогенезе псевдопортосистемной энцефалопатии принадлежит электролитному дисбалансу, представленному гипокалиемией и/или гипонатриемией, а также гипомагниемией, обусловливающими гипотоническую дегидратацию, клеток головного мозга. Наиболее частая причина «электролитной комы» - передозировка петлевых диуретиков. При данном типе энцефалопатии не происходит накопление нейротоксинов.
4. Фульминантная печеночная недостаточность - понятие, включающее в себя кроме синдрома ПЭ, нарастающую желтуху, гипокоагуляцию, гипогликемию - комплекс признаков, характеризующих тяжелую ПН в результате массивной потери паренхимы.
5. Портосистемная энцефалопатия - наиболее распространенный клинический тип, поскольку она сопутствует хроническим заболеваниям печени. В основе развития лежит механизм порто-кавального шунтирования крови, повышенная проницаемость кишечного барьера и нарушение детоксикационой функции гепатоцитов; субклиническая, выявляется только при проведении специальных тестов, клинически не проявляется [44; 107]; острая и острая рецидивирующая.
Острая; ПЭвозникает при? обширных некрозах гепатоцитов (острый вирусный гепатит, острый токсический гепатит и др.): Клинически проявляется внезапным началом, тяжелым течением с быстрым (от нескольких часов до нескольких суток) исходов в кому [37;66;Г65]. ПЭ, ассоциированная с острой ПН; характеризуется, высокой: летальностью: без трансплантации? печени; погибает около. 80% больных. У больных циррозом ПЭ является І результатом комбинации печеночной; дисфункции ипортосистемного шунтирования с преобладанием второго,в связшс чем в современной литературе, как правило; используется термин «портосистемная энцефалопатия» (ПСЭ); предложенный 1954 г. S.Sherlock и соавт. [104; 150];
Хроническая рецидивирующая. Характеризуется наличием волнообразной; часто рецидивирующей ПЭ.. Хроническая, персистирующаіг присуща, пациентам с тяжелым поражением печени,и/или выраженным портогкавальным шунтированием: При. этой; форме: ПЭ возможно формирование частично необратимых, неврологических расстройств — так называемого гепато-церебрального синдрома - в результате, атрофии мозга на фоне хронической циркуляции токсинов [37; 142]:
Предметом специального изучения является патогенез ПЭ, который до конца не ясен. Существует ряд патогенетических моделей1 развития данного состояния. Многие исследователи? отмечают, что в основе ПЭ лежит первичное нарушение функции астроцитові - «теория астроглии» [42;66;87;149]: Одно из ключевых обоснований этой гипотезы основывается на данных аутопсий головного мозга больных циррозом, умерших от ПЭ: при отсутствии повреждения нейронов обнаруживаются аномальные астроциты с большим светлым ядром, смещенным хроматином и малым числом отростков [8;13;14;121].
Согласно этой теории, вследствие хронического заболевания- печени (ХЗП), сопровождающегося ПН и порто-системным шунтированием, образуются: эндогенные нейротоксины, развивается аминокислотный дисбаланс, что приводит через ряд опосредованных механизмов к отеку и функциональным нарушениям астроглии. Повреждение астроглии характеризуется повышением проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), изменением функционирования ключевых белков-астроцитов, изменением активности ионных каналов и нейротрансмиссии, нарушением церебрального энергетического обменах [18;20;54;55;79;149]. Ведущее место среди эндогенных неиротоксинов принадлежит аммиаку [4;11;53;66;75;90;96;114]. Источниками азота являются пищевой белок и азотистые соединения. Через ряд биохимических реакций белок распадается- до аминокислот. Аммиак синтезируется в желудочно-кишечном тракте в результате микробного распада. При дезаминировании глутамина (основные реакции дезаминирования происходят в печени) и других аминокислот образуется около 60% всего аммиака [53;66;121].
Физиологическое значение цинка и его роль в возникновении печеночной энцефалопатии
На эмпирическом, интуитивном уровне связью между болезнями и содержанием химических элементов занимались с незапамятных времен, но, наверное, первым строго научным и важным событием стало обнаружение в 1747 г. Менгини железа в крови человека [26]. Исследования последних лет указывают на важную роль химических элементов в формировании элементного портрета человека [1;26;27].
Стабильность химического состава является одним из важнейших и обязательных условий нормального функционирования организма. Соответственно, отклонения в содержании химических элементов, вызванные внешними (экология, профессия, климат, питание) или внутренними (заболевания и т.д.) факторами приводят к широкому спектру нарушений в состоянии здоровья [24,26]. Организм человека состоит на 60% из воды, на 34% из органических веществ (углерод, водород, кислород, азот, фосфор, сера) и на 6% из неорганических веществ [28]. Все элементы делят на 3 группы в соответствии с их содержанием в организме: макроэлементы, микроэлементы (МЭ) и ультрамикроэлементы. В настоящее время выделены 2 группы МЭ: эссенциальные, являющиеся незаменимыми нутриентами и токсические. К незаменимым МЭ относят: Fe, Си, Zn, Cr, Se, Mo, J, Со [1;27;28].
В результате недостатка в организме какого-либо жизненно необходимого элемента может развиться комплекс функциональных и органических нарушений — биоэлементоз [28]. Довольно часто мы встречаемся с тем, что в организме отмечается недостаток какого-либо элемента, для,, обозначения случаев снижения концентрации химического элемента следует использовать термин пониженное содержание биоэлемента (не сопровождается клиническими проявлениями) и дефицит биоэлемента (сопровождается клиническими проявлениями) [24;28]. В настоящее время проблема коррекции обмена макро- и микроэлементов является чрезвычайно актуальной [24;28].
Наибольший интерес представляют работы по изучению цинка. Цинк - один из наиболее важных биологически активных элементов и необходим для всех форм жизни. История открытия. Цинк (как и золото, серебро, медь, ртуть, свинец, олово и железо) относится к металлам древности, дата открытия которых теряется в веках.
Пять тысяч лет назад египтяне пользовались цинковой мазью для быстрого заживления ран. Примерно 100 лет назад обнаружили, что в этом элементе нуждаются и растения, и люди. Тогда же случайно выяснилось: у крыс, получивших ожоги, заживление ран происходило и быстрее и эффективнее, если в их диете было достаточно продуктов, богатых цинком. Позднее исследования показали, что у пациентов, страдающих алкоголизмом, атеросклерозом, язвами на теле, ЦП, раковыми заболеваниями, болезнями сердца, как правило, содержание цинка в рационе понижено [48;51]. А при изучении причин, вызывающих недостаток цинка, в частности в крови, оказалось, что интенсивное лечение кортизоном, применение некоторых противозачаточных таблеток, употребление в течение долгого времени слишком соленой или слишком сладкой пищи приводит к. потере цинка организмом. Вот один -"экзотический" - пример. В 60-х годах в бедной деревне в дельте Нила доктор А.С. Прасад встретил похожих на карликов людей, отупевших, апатичных, с кожей, покрытой сыпью, с недоразвитыми половыми-органами. Он начал лечить больных солями цинка, и произошло "чудо" молодые пациенты стали развиваться физически, психически, умственно и сексуально — в соответствии с нормой [131].
Цинк, как металл, в чистой форме был впервые получен на Западе английским металлургом Libavius в 1597 г. Libavius определил его как Индийско/Малабарский сплав. До этого в 1516 г. Парацельс впервые употребил название «цинк». Этот металл регулярно импортировался в Европу с Востока в 17 в., но был в то время очень дорогим.
Цинк - синевато-белый металл (табл. 6, рис. 6). Химические характеристики: порядковый N - 30, атомный вес - 65,4. На воздухе покрывается тонкой пленкой окислов. В разбавленных кислотах цинк легко растворяется с образованием соответствующих солей. При сгорании превращается в окись - ZnO.
Уровень цинка у больных с циррозами печени, осложненными печеночной энцефалопатией
Нами было изучено содержание цинка в крови и моче у больных с ЦП и проявлениями ПЭ. Среднее содержание цинка у больных в сыворотке крови было сниженным и составило 7,2±0,6 мкмоль/л. Снижение уровня цинка ниже нормы отмечено у 34 больных (68±6,6 %), у 16 (32±6,6 %) -содержание цинка было не изменено (рис. 9). Среднее содержание цинка в моче в этой же группе больных составило 16,8 ± 2,4 мкмоль/сут. (норма 2,3 - 18,4 мкмоль/сут.).
Был проведен анализ взаимосвязи клинических проявлений ПЭ и уровня цинка в сыворотке крови методом ранговой корреляции Спирмена. Проявления ПЭ определялись по основным жалобам: слабость, утомляемость, сонливость, снижение памяти, потеря интереса к ранее выполняемым навыкам, изменение настроения, которые оценивались самими пациентами в баллах от 0-нет симптома, до 4-х баллов - ярко выражен симптом. Коэффициент корреляции Спирмена представлен в таблице 11.
Как видно из таблицы, была выявлена достоверная корреляционная зависимость между снижением уровня цинка в сыворотке крови и клиническими проявлениями ПЭ, такими как утомляемость (rs=-0.365, р 0,1), сонливость (rs=0.557, р 0,05), изменение настроения (rs=0.466, р 0,05). Достоверной взаимосвязи между чувством слабости, изменением памяти, потерей интересов выявлено не было.
Как видно из: рисунка 11, при нарастании утомляемости (в баллах от О до 4-x)j происходило постепенное снижение уровня цинка с 8,3 мкмоль/л. при степени выраженности утомляемости 1, до 5,7 мкмоль/л при степени выраженности утомляемости 4. Такой симптом, как сонливость, только один человек оценил в 0 баллов, его уровень цинка соответствовал отсутствию данного симптома, в 1 балл - сонливость не отмечена, в 2 и 3 балла;данныйхимптом соответствовал содержанию уровнящинка ві7,8 -7,6: мкмоль/л; а в 4-балла- 3,6мкмоль/л...,
Была изучена, корреляционная взаимосвязь между уровнем цинка в. сыворотке крови и моче больных с такими критериями ПЭ- как изменения, ВЗП; ТЄЧ, уровнем аммиака, а также биохимическими показателями.
Среднее время выполнения:ТСЧ"больными ЦП с ПЭ достигало 95,6 ± 3 4 с, при:этом;только у 2 (4 ± 2%) больных из них этот показатель был в; пределах нормы, а, у 48 (96 ± 2%) больных - превышали нормальные показания.
По результатам исследования,, средняя частота, восприятия ВЗП составила 37,5 ±0,6 Hz. У 36 (72±6,3%) больных частота мерцания была снижена, а у 14 (28±6,3%) обследованных этот показатель был не изменен.
Средний уровень аммиака в сыворотке крови соответствовал 99,5 ± 6,6 мкг/дл (норма 17 - 80мкг/дл); Повышения? содержания-аммиака у 21 (42 ± 7%)-обследованных больных не отмечалось ив 29; (58 ± 7%) случаях этот показатель превышал норму. . . Методом корреляционного анализа была изучена взаимосвязь между тестами, характеризующими ПЭ у больных с ЦП (TG4; ВЗП; уровнем аммиака и цинка). Выявлена достоверная корреляционная зависимость (рис. 12); между ВЗП и ТСЧ (г = -0,47; р 0,05).
Влияние стандартной терапии цирроза печени на изменение уровня цинка и проявление печеночной энцефалопатии
Следующей задачей нашей работы было изучить влияние дополнительной терапии препаратами цинка на проявление ПЭу больных ЦП. В качестве лекарственного вещества, содержащего цинк, был взят цинктерал.
У 30 больных с клиническими- и инструментальными признаками ПЭ к традиционному лечению ЦП (гепатопротекторы (карсил, эссенциале или фосфоглив), ферментативные препараты (мезим-форте или панзинорм), ингибиторы протонной помпы, (омез), при наличии отечно-асцитического синдрома.диуретическую терапию (верошпирон, триампур, фуросемид) и в/в введение растворов альбумина, глюкозо-витаминную смесь, для коррекции портальной гипертензии - анаприлин, атенолол, при наличии железодефицитной анемии - сорбифер)«был добавлен цинктерал в суточной дозе 372 мг, что соответствует 135 мг ZrT в сутки. У 30 больных лечение цинктералом проводилось в течение 21 дня, у 15 из них в течение 3 месяцев. В качестве контроля была выбрана группа больных ЦП с ПЭ (п=16) идентичных по полу, возрасту, этиологии и тяжести ЦП, которым проводилась аналогичная терапия, но без добавления препаратов цинка.
Эффективность проводимой терапии у больных с ПЭ оценивалась на 7, 21 день лечения и через 3 месяца. Критериями1 эффективности лечения были: динамика клинических симптомов энцефалопатии, показатели ТСЧ-и ВЗП, а V также уровень цинка крови на фоне лечения и по сравнению с контрольной группой больных ЦП обследованных в те же сроки. В таблице 19 представлены основные клинические и лабораторные показатели обследованных больных.
Как видно из таблицы, в группе,.получавшей цинктерал (группа 1), как в контрольной группе (группа 2) преобладали мужчины, средний возраст больных колебался от 51,7 ± 1,8 лет до 52,5 ± 1,8 лет. По этиологии в обеих группах преобладали больные с ЦП алкогольной этиологии (более 60 ± 6,7%). По ПН по Child-Pugh в обеих группах большую часть составили, больные с ЦП класса В - 53,3 ± 9,1% (п=16) в 1-ой группе и 68,7 ± 1,17% (п=11) во 2-ой, класс С в 1-ой группе - 40 ± 8,9% (п=12) и во 2-ой 25 ± 1,08% (п=4), менее 6 ± 1,21% (п =3) составили больные в обеих группах с ЦП класса А. По данным биохимических показателей видно, что имел место умеренно выраженный цитолитический синдром и синдром холестаза-, кроме этого выявлялось нарушение белково-синтетической функции печени, проявляющееся снижением уровня альбумина, протромбина. По данным биохимических показателей группы практически были идентичными, и достоверного отличия выявлено не было.
В 1-ой группе, при оценке ПЭ, отмечается, увеличение времени выполнения ТСЧ до 101,1 ± 3,8 с, снижение частоты восприятия ВЗП до 36,8 ± 0,7 Hz, повышение среднего уровня аммиака — 98 ± 6,2" мкг/дл и выраженное снижение уровня цинка в сыворотке крови — 5,17 ± 0,6 мкмоль/л. Время, затраченное на выполнение ТСЧ во 2-ой группе не отличалось от времени в 1-ой. ВЗП незначительно были выше 38,5 ± 0,8 Hz во 2-ой группе, цинк в крови составил 6,9 ± 0,7 мкмоль/л. По уровню аммиака группы не отличались.
Таким образом, группы были идентичны по полу, возрасту, б/х показателям, ТСЧ, ВЗП, уровню аммиака и цинка в сыворотке крови.
