Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 15
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования 52
2.1. Клиническая характеристика обследованных больных 52
2.2. Дизайн и общий план исследования 53
2.3. Характеристика методик, которые использовались в исследовании 55
2.4. Статистическая обработка результатов исследования 62
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 64
3.1. Оценка данных анамнеза и толерантности к физической нагрузке 64
3.2. Оценка антропометрических показателей 66
3.3. Оценка гемодинамических показателей 70
3.4. Оценка качества жизни и вегетативных нарушений 75
3.5. Ультразвуковое исследование периферических артерий 79
3.6. Ультразвуковое исследование сердца 83
3.7. Исследование вегетативной нервной системы 89
3.8. Регистрация и анализ поздних потенциалов желудочков 99
3.9. Суточное мониторирование ЭКГ 101
3.10. Оценка показателей липидного обмена 105
3.11. Оценка показателей обмена глюкозы и инсулина 109
3.12. Клинические примеры 113
ГЛАВА 4. Обсуждение результатов исследования 120
Выводы 136
Практические рекомендации 138
Список литературы 142
- Дизайн и общий план исследования
- Статистическая обработка результатов исследования
- Оценка антропометрических показателей
- Исследование вегетативной нервной системы
Введение к работе
Актуальность исследования. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) – ведущая причина смертности населения России, а в структуре смертности от ССЗ 46,8% приходится на ишемическую болезнь сердца (ИБС) – Р.Г.Оганов, 2006. Стабильная стенокардия напряжения (ССН) является наиболее распространенной формой ИБС и часто сочетается с метаболическим синдромом (МС). Больные ИБС с МС относятся к группе высокого риска (H.M.Lakka, 2002; И.Е.Чазова, 2006). МС характеризуется увеличением массы висцерального жира, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемией (ГИ), которые вызывают развитие артериальной гипертензии (АГ), дислипидемии (ДЛП) и дисгликемии (ДГЛ) – И.Е.Чазова, 2009. По данным международного регистра REACH, 45,0% больных ИБС страдают ожирением, 80,0% – АГ, 77,0% – ДЛП (D.Bhatt, 2009); по данным российской части программы АТР, 75,0% больных ИБС имеют избыточный вес, 75,0% – ДЛП, 82,0% – АГ (Р.Г.Оганов, 2003).
В российском исследовании АЛМАЗ установлена последовательность манифестации компонентов МС: ожирение АГ ИБС сахарный диабет 2-го типа (СД2), поэтому до дебюта ИБС органы-мишени длительно находятся в условиях метаболической и гемодинамической альтерации (В.А.Алмазов, 1999). При ДГЛ повышается концентрация промежуточных продуктов метаболизма глюкозы – фруктозо-6-фосфата (ФРФ) и глицеральдегид-3-фосфата (ГЛФ), утилизация которых происходит по «токсичным» путям (гексозаминовый, диацилглицероловый, путь с участием протеинкиназы С, путь с образованием AGE-продуктов и соединений NF-кВ), приводящим к микро- и макроангиопатии, повреждению нервных волокон (K.T.Knaw, 2004; R.Hamman, 2005; О.Н.Ткачева, 2009).
Курация больных ССН с МС включает два направления: улучшение прогноза, улучшение качества жизни (КЖ) – K.Fox, 2006; Ю.М.Поздняков, 2008. Прогноз определяется атеросклеротическим поражением коронарных артерий (КА) – R.M.Califf, 1996, ремоделированием (РМ) левого желудочка (ЛЖ) – J.N.Cohn, 2000 и КА (J.R.Crouse, 2006), нарушением сосудодвигательной функции (СДФ) КА (J.A.Suwaidi, 2000), состоянием психической сферы (Г.В.Погосова, 2007) и вегетативной регуляции (D.Liao, 2003). При проведении больным ИБС с МС липидкорригирующей терапии, способствующей регрессу атеросклероза КА, следует учитывать агрессивность ДЛП, негативные реакции лекарственных препаратов, метаболическое повреждение органов (жировая инфильтрация печени), что диктует необходимость совершенствования её подходов (Ю.Н.Беленков, 2007). Для больных данной категории характерны нарушения СДФ КА в виде недостаточной вазодилатации (ВД) и/или избыточной вазоконстрикции (ВК) – В.Г.Лелюк, 2003; A.S.Kelly, 2008. Состояние СДФ КА при ИБС с МС нуждается в уточнении, а возможности ее коррекции – в расширении, учитывая иннервацию бльшей части КА волокнами симпатической нервной системы (СНС), определяющими базальный тонус и ВК. Малоизученной у больных ИБС с МС остается вегетативная нервная система (ВНС), оценить состояние которой позволяет анализ вариабельности ритма сердца (ВРС) – В.М.Михайлов, 2000. Проводящая система сердца и большинство внутрисердечных нейронов являются конечным звеном парасимпатической нервной системы (ПНС) – В.Н.Швалев, 1992, обеспечивающей антиаритмическую защиту (Г.В.Рябыкина, 2005). С дисфункцией ВНС, возможно, связана безболевая ишемия миокарда (ББИМ), которая встречается у 40,0% больных ССН (P.F.Cohn, 2003). По данным программы КОМПАС, 56,0% больных ИБС страдают депрессией (ДП) – Р.Г.Оганов, 2005. Исследованиями SADHART и ENRICHD показано, что лечение ДП у больных ИБС современными антидепрессантами не улучшает прогноз (K.E.Joynt, 2005) и сопровождается неблагоприятными кардиотропными и поведенческими реакциями (Р.Pacher, 1999). Безопасное повышение эффективности коррекции психологических нарушений у больных ИБС с МС – актуальная проблема кардиологии. Длительная ГИ, направленная на преодоление инсулинорезистентности (ИР), приводит к деградации -клеток поджелудочной железы, снижению выработки инсулина и усугублению ДГЛ (В.А.Диденко, 1999). Разработка улучшающих обмен углеводов и инсулина подходов к терапии больных ИБС с МС является актуальной клинической задачей.
В рамках метаболического направления терапии больных ССН с МС мы предлагаем использовать препарат нейротропного действия бенфотиамин (БТ). Через увеличение активности фермента транскетолазы БТ индуцирует пентозофосфатный путь метаболизма ФРФ и ГЛФ в нейроцитах и в сосудистых эндотелиоцитах (M.Brownlee, 2001; F.Pomero, 2001; H.P.Hammes, 2003). БТ предотвращает образование AGE-продуктов и практически полностью нивелирует токсические эффекты глюкозы, реализующиеся через данные механизмы (A.A.Booth, 1996). Работы по данному направлению у больных ССН с МС в литературе отсутствуют.
Цель исследования. Изучение клинико-функциональных особенностей и оптимизация лечения больных ишемической болезнью сердца (стабильной стенокардией напряжения) с метаболическим синдромом.
Задачи исследования: 1) изучить особенности анамнеза, антропометрических показателей, системной гемодинамики, КЖ, РМ артерий и ЛЖ, ВНС, электрической стабильности миокарда, сопровождения ишемии миокарда субъективными жалобами, обмена липидов, глюкозы и инсулина;
-
оценить функциональные возможности и адаптационные способности системы кровообращения;
-
выявить влияние пола и степени ожирения на оцениваемые показатели;
-
обосновать необходимость и возможность нового направления метаболической терапии у этих больных, связанного с применением препарата нейротропного действия;
-
оценить влияние стандартной терапии и терапии с включением БТ на антропометрические показатели, системную гемодинамику, КЖ, РМ артерий и ЛЖ, ВНС, функциональные возможности и адаптационные способности системы кровообращения, электрическую стабильность миокарда, сопровождение ишемии миокарда субъективными жалобами, обмен липидов, глюкозы и инсулина.
Научная новизна исследования. У больных ССН с МС установлены ранний метаболический и сердечно-сосудистый анамнез в последовательности «ожирение АГ ИБС»; высокая распространенность и тяжесть ДП, низкие КЖ и самооценка здоровья; преобладание повышения ДАД над САД; экспансивное РМ артерий с парезом СДФ; РМ ЛЖ по типам КГЛЖ и ЭГЛЖ с умеренной систолической дисфункцией; истощение -клеток поджелудочной железы и высокий риск развития СД2.
У больных ССН с МС выявлены выраженная парасимпатическая и умеренная симпатическая дисфункция, регуляция сердечного ритма на гуморально-метаболическом уровне, неспособном адекватно обеспечивать адаптацию; низкие функциональные возможности и адаптационные способности системы кровообращения; высокая распространенность ББИМ и нейропатической (неишемической) кардиалгии вследствие дисфункции ВНС; высокая распространенность электрической нестабильности миокарда.
Установлено негативное влияние увеличения степени ожирения и мужского пола на клинико-функциональные характеристики.
Впервые обоснована необходимость и предложено новое направление метаболической терапии, связанное с применением препарата нейротропного действия. Проведена оценка влияния БТ на антропометрические показатели, системную гемодинамику, КЖ, РМ артерий и ЛЖ, ВНС, функциональные возможности и адаптационные способности системы кровообращения, субъективное сопровождение ишемии миокарда, электрическую стабильность миокарда, обмен липидов, глюкозы и инсулина.
Впервые доказано, что применение БТ в суточной дозе 300 мг на протяжении 6 месяцев снижает распространенность и тяжесть ДП, улучшает КЖ и самооценку здоровья, улучшает СДФ артерий и вегетативный контроль, повышает функциональные возможности и адаптационные способности системы кровообращения, снижает количество эпизодов ББИМ и нейропатической кардиалгии, повышает эффективность липидкорригирующей терапии, улучшает функцию -клеток поджелудочной железы и гликемический контроль.
Практическая значимость исследования. Для корректной курации больных ССН с МС необходимо сочетать классические методы обследования с исследованием психологической сферы, СДФ артерий, ВНС, электрической стабильности миокарда, функции -клеток поджелудочной железы и на основании их результатов планировать лечебные мероприятия для достижения максимальной компенсации.
В ходе исследования выявлено, что для больных ССН с МС характерны высокая распространенность и тяжесть ДП, низкие КЖ и самооценка здоровья; экспансивное РМ артерий с парезом СДФ; РМ ЛЖ по типам КГЛЖ и ЭГЛЖ с умеренной систолической дисфункцией; выраженная парасимпатическая и умеренная симпатическая дисфункция, регуляция ритма сердца на гуморально-метаболическом уровне, неспособном адекватно обеспечивать адаптацию; низкие функциональные возможности и адаптационные способности системы кровообращения; высокая распространенность ББИМ и нейропатической кардиалгии вследствие дисфункции ВНС; высокая распространенность электрической нестабильности миокарда; истощение -клеток поджелудочной железы и высокий риск развития СД2.
Увеличение степени ожирения и мужской пол оказывают негативное влияние на клинико-функциональные характеристики, поэтому снижение массы тела является приоритетным направлением лечебной программы.
Результаты исследования позволяют обосновать использование БТ («Мильгамма композитум» – 1 драже 3 раза в сутки 2 месяца «Бенфогамма 150» – 1 драже 2 раза в сутки 4 месяца) в составе комплексного лечения с целью улучшения КЖ и повышения самооценки здоровья, улучшения СДФ артерий и вегетативного контроля, повышения функциональных возможностей и адаптационных способностей системы кровообращения, снижения количества эпизодов ББИМ и нейропатической кардиалгии, повышения эффективности липидкорригирующей терапии, улучшения функции -клеток поджелудочной железы и гликемического контроля.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
У больных ССН с МС выявлены: высокая распространенность и тяжесть ДП, низкие КЖ и самооценка здоровья; сосудистый статус по типу экспансивного РМ артерий с парезом СДФ; РМ ЛЖ по типам КГЛЖ и ЭГЛЖ с умеренной систолической дисфункцией; истощение -клеток поджелудочной железы и высокий риск развития СД2.
-
При ССН с МС установлены: выраженная парасимпатическая и умеренная симпатическая дисфункция, регуляция сердечного ритма на гуморально-метаболическом уровне, неспособном адекватно обеспечивать адаптацию; низкие функциональные возможности и адаптационные способности системы кровообращения; высокая распространенность ББИМ и нейропатической кардиалгии вследствие дисфункции ВНС; высокая распространенность электрической нестабильности миокарда.
-
Выявлено негативное влияние увеличения степени ожирения и мужского пола на клинико-функциональные характеристики.
-
Включение БТ в комплексное лечение больных ССН с МС в дозе 300 мг/сутки на протяжении 6 месяцев сопровождается снижением распространенности и тяжести ДП, улучшением КЖ и повышением самооценки здоровья, улучшением СДФ артерий и вегетативного контроля, повышением функциональных возможностей и адаптационных способностей системы кровообращения, снижением количества эпизодов ББИМ и нейропатической кардиалгии, повышением эффективности липидкорригирующей терапии, улучшением функции -клеток поджелудочной железы и гликемического контроля.
Внедрение в практику результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практику кардиологических отделений ГУЗ РКДЦ МЗ УР (Ижевск), кардиологического и терапевтических отделений МУЗ МСЧ «Ижмаш» (Ижевск), терапевтических отделений МУЗ ГКБ №2 (Ижевск); используются в учебном процессе на кафедре госпитальной терапии и кафедре врача общей практики и внутренних болезней с курсом клинической иммунологии ГОУ ВПО ИГМА (Ижевск).
Личный вклад соискателя. Автор лично участвовал в скрининге больных, в комплексном динамичном (6 месяцев) клиническом, инструментальном и лабораторном исследованиях, проводил обучение больных, обработку и анализ ответов на опросники, оценивал эффективность лечения, самостоятельно интерпретировал полученные результаты и проводил их статистическую обработку.
Апробация работы. Результаты работы доложены на конференции «От научной идеи – к клинической практике» (Ижевск, 2007); на межрегиональной научно-практической конференции «Современные аспекты восстановительной медицины, курортологии и физиотерапии» (Ижевск, 2008); на третьем съезде кардиологов сибирского федерального округа (Красноярск, 2008); на второй Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика" (Санкт-Петербург, 2008); на IV Всероссийском симпозиуме с международным участием «Вариабельность сердечного ритма: теоретические аспекты и практическое применение» (Ижевск, 2008); на V межрегиональной межвузовской научной конференции молодых ученых и студентов «Современные аспекты медицины и биологии» (Ижевск, 2008); на V международном конгрессе «Восстановительная медицина и реабилитация 2008» (Москва, 2008); на I национальном конгрессе «Кардионеврология» (Москва, 2008); на Всероссийской конференции с международным участием «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2009» (Москва, 2009); на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2009). Апробация диссертации проведена 9 декабря 2009 г. на межкафедральном заседании ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия».
Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 наименований печатных работ: 9 статей и 8 тезисов; 3 статьи опубликованы в журналах, рецензируемых ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.
Структура и объем диссертации. Материал диссертации изложен на 174 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, описание материала и методов исследования, результаты собственных исследований, обсуждение результатов исследования, выводы, практические рекомендации и список литературы. Диссертация иллюстрирована 28 таблицами, 52 рисунками, 3 клиническими примерами. Список литературы содержит 326 источников, из них 83 отечественных и 243 зарубежных.
Дизайн и общий план исследования
Для МС характерны увеличение массы висцерального жира, снижение чувствительности периферических тканей к инсулину и ГИ, которые вызывают развитие АГ, нарушений углеводного, липидного, пуринового обменов [52,85]. Избыточное накопление абдоминального жира происходит у генетически предрасположенных лиц при недостатке физической активности и избыточно калорийном питании [77]. Абдоминальное ожирение объединяет нарушения обмена веществ в организме и является ключевым звеном диагностики МС [s5,i3s]. Висцеральный жир - источник свободных высших жирных кислот (СВЖК) и адипокинов, индуцирующих ИР, которая, в свою очередь, лежит в основе патогенеза МС, связывает ожирение с ДГЛ, ДЛП, АГ и способствует развитию атеросклероза [зог]. При ожирении происходит накопление СВЖК и триглицеридов (ТГ) не только в жировой ткани, но и в скелетной и сердечной мускулатуре, поджелудочной железе, печени, почках (феномен «липотоксич-ности») вследствие избыточного поступления жиров в ткани и/или недостаточной их утилизацией на фоне генетических дефектов регуляции липидного метаболизма [276,320].
Генетические нарушения липидного метаболизма и эктопическое накопление жиров (преимущественно в скелетной мускулатуре) являются основными причинами развития ИР [гов]. Гистологические исследования скелетной мускулатуры при ожирении свидетельствуют о низкой активности окисления липидов в митохондриях и повышенном содержании ТГ и СВЖК в пределах и вокруг мышечных волокон [224,261]. Промежуточные продукты липидного метаболизма и высокий уровень оксидативного напряжения «искажают» передачу сигнала инсулина внутрь клетки - формируется ИР, для преодоления которой поджелудочной железа вырабатывает повышенное количество инсулина - формируется компенсаторная ГИ, для поддержания последней поджелудочная железа «вынуждена» находится в состоянии гиперфункции, что приводит к ее «истощению», снижению продукции инсулина и развитию СД2 [42,219]. Среди молекулярных механизмов «липотоксичности» обсужда ются дисфункция а-рецептора пролифератора-активатора пероксисом, фактор некроза опухоли, дефекты тяжелых Р-цепей миозина [і9б]. Доказано наличие феномена «липотоксичности» у детей с ожирением [пі]. Снижение массы тела ведет к ограничению липидных запасов в скелетной мускулатуре и повышению чувствительности тканей к инсулину, при этом дефекты регуляции обмена липидов сохраняются и объясняют низкую эффективность стандартной терапии у больных ССЗ с МС [192]. Негативным последствием повышения СВЖК и ТГ является «вторичный» стеатоз печени, который вносит свой вклад в нарушения обмена жиров и углеводов [зо].
В исследовании INTERSALT [195], в котором участвовали более 10 тыс. мужчин и женщин показано, что увеличение массы тела на 10 кг приводит к повышению САД / ДАД на 3,0 / 2,3 мм рт. ст., что увеличивает риск развития ИБС на 12% и инсульта на 24%. В исследовании Framingham Heart Study [233], в котором участвовало более 1 млн. человек показано, что вероятность разви-тия АГ у лиц среднего возраста с ИМТ 25 кг/м на 50% выше, чем у лиц среднего возраста с ИМТ 25 кг/м , при этом на каждые лишние 4,5 кг массы приходится увеличение САД на 4,4 мм рт. ст. у мужчин и на 4,2 мм рт. ст. у женщин; если принять в качестве критерия АГ уровень АД 140/90 мм рт. ст., то в группе с ИМТ 30 кг/м АГ будет иметь место у 38,4% мужчин и 32,2% женщин, а в группе с ИМТ 25 кг/м частота АГ составит 18,2% и 16,5% соответственно.
В исследовании MONICA Ausburg Cohort study [117] показано, что распространенность АГ у лиц среднего возраста без ожирения составляет 19%, у лиц среднего возраста с ИМТ 30 кг/м2 - 55%. В исследовании NHS [ш], в котором в течение 16 лет участвовали 115 тыс. женщин в возрасте 30-55 лет, показано, что риск развития ИБС увеличивается в 2 раза при ИМТ 25,0 кг/м и в 3 раза при ИМТ 30 кг/м . В одном из патоморфологических исследований (анализ 1260 аутопсий) показано, что выраженный коронарный атеросклероз встречается в 2 раза чаще у лиц с толщиной абдоминальной жировой складки 3 см, чем у тех, у кого эта складка была меньше [94]. Прибавка массы тела всего на 5-8 кг сопровождается увеличением риска развития инфаркта миокарда и смерти от ИБС на 25% [232]. Вклад ожирения (по величине ИМТ) в структуру смертности от ИБС российских мужчин составляет 14,9%, женщин — 47,7% [4в]. Поэтому коррекция ожирения на ранних этапах кардиометаболи-ческого континиума является основой профилактики развития АГ, ИБС и СД2.
Согласно альтернативной концепции этиологии/патогенеза МС, ИР — это первичное селективное и специфическое нарушение биологического действия инсулина, которое приводит к хронической компенсаторной ГИ и сопровождается снижением потребления глюкозы тканями (преимущественно скелетными мышцами) [77]. Инсулинорезистентность имеет прочную генетическую основу, закрепленную в ходе эволюции. В гипотезе «экономный генотип», выдвинутой V.Neel в 1962 г., ИР является эволюционно закрепленным механизмом выживания в неблагоприятных условиях, когда периоды изобилия чередовались с периодами голода [ив]. Наличие ИР обеспечивало накопление энергии в виде отложений жира, запасов которого хватало на то, чтобы пережить голод. В ходе естественного отбора как наиболее целесообразные закреплялись гены, обеспечивающие ИР и накопление энергии. В современных условиях в странах с высоким уровнем жизни, характеризующимся низкой физической активностью и высококалорийным питанием, сохранившиеся в генетической памяти механизмы ИР продолжают «работать» на накопление энергии, что ведет к ожирению, АГ, ДЛП, ДГЛ, далее - к ИБС и СД2.
Статистическая обработка результатов исследования
До включения в исследование у больных выявлены структурные и функциональные изменения миокарда ЛЖ: средний КДРЛЖ составил 56,08±0,28 мм, КСРЛЖ 37,43±0,29 мм, ТМЖПд 12,70±0,09 мм, ТЗСЛЖд 12,42±0,09 мм, ФУЛЖ 33,39±0,19%, КДОЛЖ 155,06±1,80 мл, КСОЛЖ 60,69±1,13 мл, УОЛЖ 94,37±0,71 мл, ФВЛЖ 61,36±0,28%, ММЛЖ 302,32±4,23 г, иММЛЖ 137,01±1,58 г/м2, ОТСЛЖ 0,449±0,003 у.е., МОС 7,53±0,12 л/мин., СИ 3,40±0,04 л/мин./м2, ИК 0,066±0,001 л/мин./кг, ОПСС 132,15±1,35 кПа сек./л, ГМ 2,06±0,05 Вт; признаки легочной гипертензии отмечены у 64 больных (38,10%). Мужчины и женщины были сопоставимы по ТМЖПд, ТЗСЛЖд, иММЛЖ, СИ, ИК; мужчины в сравнении с женщинами отличались высокими КДРЛЖ, КДОЛЖ, КСРЛЖ, КСОЛЖ, УОЛЖ, ММЛЖ, МОС, ГМ, частотой регистрации легочной гипертензии и низкими ФУЛЖ, ФВЛЖ, ОТСЛЖ, ОПСС (табл. 6.1).
НГЛЖ, КРЛЖ, КГЛЖ и ЭГЛЖ зарегистрированы соответственно у 8,3%, 13,1, 60,1 и 18,5% больных общей группы; у 12,1%, 16,9, 49,4 и 21,7% мужчин; у 4,7%, 9,4, 70,6, 15,3% женщин; различия между мужчинами и женщинами достоверны (ЛЖ у мужчин более «эксцентричен», у женщин - более «концен-тричен») -р 0,05 (рис. 6.1). КГЛЖ бьша преобладающим типом геометрии ЛЖ у всех больных. Отсутствие различий между мужчинами и женщинами по СИ и иММЛЖ свидетельствовало, что объем циркулирующей крови и ММЛЖ соответствовали увеличенной массе тела, при этом систолическая функция женщин выглядела сохраннее. Для больных (в большей степени для мужчин) характерен гиперкинетический тип кровообращения, компенсирующий начальные проявления систолической дисфункции.
Увеличение степени ожирения сопровождалось увеличением КДРЛЖ, КДОЛЖ, КСРЛЖ, КСОЛЖ, УОЛЖ, ТМЖПд, ТЗСЛЖд, ММЛЖ, МОС, СИ, ГМ, частоты регистрации легочной гипертензии и уменьшением ФУЛЖ, ФВЛЖ, ОТСЛЖ, ИК, ОПСС, т.е. нарастанием дезадаптивного ремоделиро-вания ЛЖ (ослаблением первичной «концентричности» и усилением вторичной «эксцентричности») вследствие преобладания нагрузки объемом над давлением; ухудшением систолической функции на фоне гиперкинетического кровообращения) К 6-му месяцу исследования в сравниваемых группах отмечены достоверные положительные структурные и функциональные эхокардиографиче-ские изменения (снижение «концентричности» и повышение «эксцентричности» ЛЖ, переход гемодинамики с гиперкинетического на эукинетический тип, улучшение сократительной функции ЛЖ), которые между группами наблюдения и сравнения не различались (таблица №6.3).
В начале исследования группа наблюдения была представлена 8 больными с НГЛЖ (7,84%), 14 больными с КРЛЖ (13,73%), 64 больными с КГЛЖ (62,75%), 16 больными с ЭГЛЖ (15,69%), к концу исследования отмечена недостоверная (р 0,05) положительная смена типов геометрии ЛЖ, и группа наблюдения представлена 12 больными с НГЛЖ (11,76%), 24 больными с КРЛЖ (23,53%), 54 больными с КГЛЖ (52,94%), 12 больными с ЭГЛЖ (11,76%); в начале исследования группа сравнения была представлена 6 больными с НГЛЖ (9,09%), 9 больными с КРЛЖ (13,64%), 36 больными с КГЛЖ (54,55%) и 15 больными с ЭГЛЖ (22,73%), к концу исследования также отмечена недостоверная (/? 0,05) позитивная смена типов геометрии ЛЖ, и группа сравнения представлена 13 больными с НГЛЖ (19,70%), КРЛЖ 15 больных (22,73%), КГЛЖ 30 больных (45,45%), ЭГЛЖ 8 больных (12,12%); различия между группами наблюдения и сравнения недостоверны (р 0,05) -рис. 6.4. Отсутствие качественных изменений геометрии ЛЖ внутри групп за время исследования связано, с одной стороны, с равномерным снижением КДРЛЖ, ТЗСЛЖд и ТЗСЛЖд, с другой стороны — с продолжительностью исследования, недостаточной для качественных изменений геометрии ЛЖ, являющейся следствием многолетней адаптации к неблагоприятным метаболическим и гемодинамическим условиям.
Оценка антропометрических показателей
Проведено клиническое открытое сравнительное рандомизированное проспективное исследование продолжительностью 6 месяцев, в котором участвовали 168 больных ССН с МС в дефиниции IDF-2005 и ИМТ 30,0 кг/м2 без инфаркта миокарда и СД2 в анамнезе. Первично по ИМТ больных распределили на 4 группы: 30,0-34,9 кг/м2 - ИМТ1 («=40); 35,0-39,9 кг/м2 -ИМТ2 («=43); 40,0 4,9 кг/м2 - ИМТЗ («=41); 45,0 кг/м2 - ИМТ4 («=44). Вторично больных разделили на 2 группы: группу наблюдения («=102) и группу сравнения («=66). Больные группы сравнения получали стандартную терапию, больные группы наблюдения в дополнение к стандартной терапии получали бенфотиамин 300 мг/сутки.
До включения в исследование только 20% больных регулярно принимали полноценную стандартную комбинированную (антиангинальную, антиги-пертензивную и гиполипидемическую) терапию. Все больные имели показатели липидного обмена и гемодинамики, превышающие целевые значения: САД 157,52±0,92 мм рт. ст., ДАД 103,40±0,96 мм рт. ст., ОХС 6,45±0,03 ммоль/л, ТГ 2,71±0,04 ммоль/л, ХС ЛПВП 0,88±0,01 ммоль/л и ХС ЛПНП 4,34±0,03 ммоль/л. Для участников исследования характерен кардиометабо-лический континиум в последовательности «ожирение — АГ — ИБС», что согласуется с результатами исследований АЛМАЗ [ н], INTERSALT [195], Framingham Heart Study [гзз], MONICA Ausburg Cohort study [m] и NHS [in], при этом средний стаж ожирения больных составил 16,66±0,44 года, АГ — 12,11±0,38 года и ССН- 5,05±0,19 года. Мужчины в сравнении с женщинами были моложе, характеризовались более ранним развитием ожирения, АГ и ИБС, более длительным стажем ожирения и АГ, что подтверждает связь МС у большинства женщин с угасанием репродуктивной функции. Увеличение степени ожирения связано с более ранним развитием АГ, с более длительным стажем ожирения, АГ и ИБС.
До начала исследования больные отличались выраженным общим, висцеральным и подкожным ожирением, при этом все они имели показания для его медикаментозной и хирургической коррекции - средний ИМТ 40,04±0,43 кг/м . Антропометрические показатели мужчин (кроме ИМТ) были выше антропометрических показателей женщин. Увеличение ИМТ было связано с ростом как «жировых», так и «безжировых» структур тела, при этом рост «жировых» структур происходил в большей степени за счет подкожной (ОГГЖТ), а не висцеральной (ОВЖТ) жировой ткани.
Использование только немедикаментозных методов позволило к 6-му месяцу исследования добиться в группе наблюдения снижения массы тела с 113,06±1,77 до 96,30±1,65 кг (-16,76 кг, -14,82%, -2,79 кг/мес, р 0,001) и ИМТ с 39,76±0,56 до 33,84±0,50 кг/м2 (-5,93 кг/м2, -14,91%, р 0,001), в группе сравнения — снижения массы тела со 114,79±2,61 до 100,30±2,46 кг (-14,49 кг, -12,62%, -2,41 кг/мес, 0,001) и ИМТ - с 40,46±0,70 до 35,30±0,64 кг/м2 (-5,16 кг/м , -12,76%, 0,001), что соответствует требованиям российских рекомендаций по метаболическому синдрому и результатам ведущих международных исследований STORM [245] и XENDOS [згб]. К концу исследования антропометрические показатели в группе наблюдения выглядели лучше, но достоверных различий с группой сравнения отмечено не было. Результаты применения в настоящем исследовании немедикаментозных методов коррекции ожирения свидетельствуют об их высокой эффективности.
До включения в исследование 95% больных страдали АГ, при этом у 18,5% больных степень АГ определяло САД, у 45,2% - ДАД, у 36,3% - ДАД и САД, следовательно, ДАД формировало итоговую степень АГ (р 0,001). Средний уровень САД составил 157,52±0,92 мм рт. ст., ДАД 103,40±0,96 мм рт. ст., ПАД 54,13±0,90 мм рт. ст., срАД 121,44±0,85 мм рт. ст. (в норме 85-100 мм рт. ст.), кСАД 139,48±0,83 мм рт. ст. (в норме 125±10 мм рт. ст.), ДВП 125,00±1,61 у.е. (при ДВП 70 - функциональные возможности системы кровообращения считаются высокими, 70-84 - выше среднего, 85-94 - средними, 95-110 - ниже среднего, 111 - низкими), ИФИ 3,87±0,03 у.е. (при ИФИ 2,59 - адаптационные способности системы кровообращения находятся в удовлетворительных условиях, 2,60-3,09 - напряжение адаптации, 3,10-3,49 - адаптация неудов летворительная, 3,50 - срыв адаптации), KB 15,50±0,37 у.е. (при KB 12 -функциональное состояние системы кровообращения считается отличным, 13-15 — хорошим, 16—20 — удовлетворительным, 21—25 — неудовлетворительным, 25 — крайне неудовлетворительным).
Показатели гемодинамики свидетельствовали о внутрисосудистой гипер-волемии, превышающей необходимую/возможную дилатацию сосудистого русла («перерастянутые артерии»), и об «истощении» адаптационных и функциональных возможностей системы кровообращения вследствие длительной (годы) работы в условиях гемодинамической и метаболической нагрузок [52]. У мужчин в сравнении с женщинами преобладали ДАД, срАД, кСАД, ДВП и KB, т.е. состояние системной гемодинамики и вегетативного контроля у женщин выглядело лучше. Увеличение степени ожирения сопровождалось увеличением САД, ДАД, срАД, кСАД, ДВП, KB, ИФИ и уменьшением ПАД, т.е. нарастанием внутрисосудистой гиперволемии, «опережающей» необходимую дилатацию сосудистого русла, «истощением» адаптационных и функциональных возможностей системы кровообращения.
Исследование вегетативной нервной системы
До начала исследования для больных была характерна высокая распространенность электрической нестабильности миокарда и высокий риск развития фатальных нарушений ритма сердца, в частности, ППЖ зарегистрированы у 32,7% больных. Известно, что фатальные нарушения сердечного ритма лежат в основе ВСС - основной причины летальности больных ИБС [з7,і58,і94]. По частоте регистрации ППЖ мужчины и женщины не различались (31,3% vs 34,1%, р 0,05). Увеличение степени ожирения сопровождалось усилением дисфункции ВНС и тенденцией к снижению частоты регистрации ППЖ (ртт-4 ,05), что согласуется с данными литературы [22].
К концу исследования отмечено снижение частоты регистрации ППЖ: в группе наблюдения ППЖ отмечены у 26,5% больных (исходно у 33,3%), в группе сравнения - у 28,8% (исходно у 31,8%), различия между группами недостоверны (р 0,05). Относительно необратимые структурные нарушения миокарда, выраженные у больных ССН с МС вследствие длительного кар-диометаболического анамнеза, практически полностью нивелировали скорректированные бенфотиамином вегетативные (функциональные) нарушения.
Несмотря на регулярное наблюдение у кардиолога, все больные имели показатели обмена липидов, превышающие рекомендованные целевые значения: средний ОХС составил 6,45±0,03 ммоль/л, ТГ 2,71±0,04 ммоль/л, ХС ЛПВП 0,88±0,01 ммоль/л, ХС ЛПНП 4,34±0,03 ммоль/л. Нарушения липид-ного обмена у мужчин в сравнении с женщинами были более выражены по ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, и ТГ. Увеличение степени ожирения сопровождалось увеличением ОХС, ТГ, ХС ЛПНП, АЛТ, ACT и снижением ХС ЛПВП, т.е. усилением дислипидемии.
К 6-му месяцу исследования большинство больных в группе наблюдения и в группе сравнения достигли целевых значений ОХС (90,2% vs 81,8%, р 0,05), ТГ (75,5% vs 71,20%, p 0,05) и XC ЛГШП (74,5% vs 60,6%, p 0,05), при этом в группе наблюдения отмечена большая доля больных, достигших целевых значений ХС ЛПВП (66,7% vs 48,5%, 0,05).
Результаты применения в настоящем исследовании немедикаментозных и медикаментозных методов коррекции дислипидемии свидетельствуют об их высокой эффективности. Включение бенфотиамина в лечение сопровождалось улучшением липидкорригирующей терапии и гепатопротективным эффектом, которое ко 2-му месяцу исследования было заметно по ХС ЛПНП, АЛТ и ACT; к 6-му месяцу исследования - по всем оцениваемым показателям кроме ТГ. Описанные положительные эффекты бенфотиамина связаны с его корригирующим влиянием на психосоматический статус больных (более высокий комплаенс к терапии), сосудодвигательную функцию артерий и ВНС, с участием бенфотиамина в звеньях цикла Кребса и обмене глутатиона (ан-тиоксидантное действие), со снижением активности перекисного окисления
До включения в исследование у больных отмечены выраженные нарушения обмена глюкозы и инсулина: средний уровень глюкозы составил 6,14±0,02 ммоль/л, HbAlC 5,36±0,02%, ИРИ 9,87±0,31 мкЕд/мл, HOMA-IR 2,65±0,07 у.е:, Саго 0,81±0,04 у.е., QUICKI 0,336±002 у.е. и НОМА-FAB 78,95±3,03 у.е. Состояние обмена глюкозы и инсулина свидетельствовало об «истощении» р-клеток поджелудочной железы вследствие длительной (годы) гиперфункции, направленной на поддержание компенсаторной гиперинсулинемии с целью преодоления барьера ИР, поэтому классическая гиперинсулинемия (ИРИ 15,0 мкЕд/мл) выявлена только у 11,9% больных, остальные 88,1% больных имели нормальные или пониженные значения ИРИ.
В рамках концепции «истощения» р-клеток все индексы ИР мы расценили как псевдонормальные. Женщины в сравнении с мужчинами характеризовались высокими ИРИ, HOMA-IR, НОМА-FAB и низкими глюкозой, HbAlC, Саго, QUICK! , т.е. состояние обмена глюкозы и инсулина у женщин в рамках концепции «истощения» р-клеток по всем оцениваемым показателям выгля дело сохраннее. Увеличение степени ожирения сопровождалось увеличением глюкозы, НВА1С, Саго, QUICKI и снижением ИРИ, HOMA-IR, HOMA-FAB, следовательно — «истощением» инкреторной функции Р-клеток поджелудочной железы (снижением продукции инсулина), псевдонормализацией индексов ИР и усугублением дисгликемии.
Проведение стандартной патогенетической терапии больным ИБС вследствие плейотропных эффектов лекарственных препаратов связано с улучшением показателей обмена глюкозы и инсулина. Включение бенфотиамина в лечение сопровождалось улучшением функционального состояния (3-клеток поджелудочной железы, повышением выработки инсулина, улучшением гли-кемического контроля и повышением ИР, которая в данном случае носила положительный характер. Достоверные различия результатов лечения между группой наблюдения и группой сравнения отмечены только к 6-му месяцу исследования по всем оцениваемым показателям кроме индексов ИР Саго и QUICKI. Описанные положительные эффекты бенфотиамина мы связываем с его способностью активировать фермент транскетолазу и ускорять утилизацию «токсичных» промежуточных метаболитов ФРФ и ГЛФ через пентозо-фосфатный цикл [ios], блокировать образование конечных продуктов необратимого гликирования белков AGE [ш.ш], таким образом - купировать основные механизмы, формирующие феномен «глюкотоксичности» р-клеток поджелудочной железы.
В настоящем исследовании установлено негативное влияние МС на течение ССН. Выявлено, что увеличение степени ожирения и мужской пол оказывают отрицательное влияние на клинико-функциональные характеристики больных ССН. Доказана высокая эффективность стандартного комплексного лечения в коррекции основных нарушений, а также установлено, что включение бенфотиамина в лечение способствует снижению распространенности и тяжести депрессии, повышению самооценки здоровья, улучшению сосудо-двигательной функции артерий и вегетативного контроля, повышению адаптационных способностей и функциональных возможностей системы крово обращения, снижению количества эпизодов безболевой ишемии миокарда и нейропатической кардиалгии, улучшению функции р-клеток поджелудочной железы и гликемического контроля, повышению эффективности липидкор-ригирующей терапии при минимальном спектре побочных явлений.
