Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы 7
1.1 Эпидемиология аневризм брюшной аорты 7
1.2 Классификация аневризм брюшной аорты 8
1.3 Этиопатогенез аневризм брюшной аорты 9
1.4 Скрининг аневризм брюшной аорты 14
1.5 Медикаментозная терапия аневризм брюшной аорты 18
1.6 Хирургическое лечение аневризм брюшной аорты 29
Глава 2 Материалы и методы 37
2.1 Общая характеристика обследованных пациентов 37
2.2 Методы исследования 39
2.2.1 Общеклинические методы обследования 39
2.2.2 Лабораторные методы обследования 40
2.2.3 Инструментальные методы исследования 41
2.2.3.1 Неинвазивные методы исследования 41
2.2.3.2 Инвазивные методы исследования 46
2.3 Эндоваскулярное протезирование брюшной аорты 47
2.4 Статистическая обработка данных 48
Глава 3 Результаты 51
3.1 Общая характеристика обследованных пациентов 51
3.2 Клиническая характеристика включенных больных 52
3.3 Сравнение лабораторных показателей у больных в исследуемых группах 55
3.4 Сравнение медикаментозной терапии включенных пациентов 57
3.5 Связь классических факторов риска ишемической болезни сердца со степенью расширения брюшного отдела аорты по данным дуплексного сканирования брюшной аорты 58
3.6 Распределение больных с атеросклеротическим аневризматическим расширением брюшной аорты 60
3.6.1 Сравнение клинико-инструментальных и биохимических показателей в подгруппах больных с аневризматическим расширением брюшной аорты 61
3.7 Сопоставление результатов измерения параметров брюшной аорты при дуплексном сканировании брюшной аорты и мультиспиральной компьютерной томографии – аортографии методами Bland-Altman брюшной аорты 70
3.8 Изменение размеров брюшной аорты при проспективном наблюдении по результатам дуплексного сканирования брюшной аорты в группах с различными диаметрами инфраренального отдела брюшной аорты 72
3.8.1 Результаты определения жесткости брюшной аорты у пациентов с атеросклеротическим аневризматическим расширением брюшной аорты в группе проспективного наблюдения 77
3.9 Сравнение размеров брюшной аорты при дуплексном сканировании брюшной аорты у больных с прогрессированием и без аневризматического расширения брюшной аорты при проспективном наблюдении 79
3.9.1 Выявление основных факторов, определяющих необходимость хирургического вмешательства у пациентов с аневризматическим расширением брюшной аорты 81
3.9.2 Данные ROC-анализа о связи возраста пациентов и размеров брюшной аорты с показаниями к оперативному лечению 82
Глава 4 Обсуждение результатов 90
Выводы 102
Практические рекомендации 104
Список сокращений и условных обозначений 105
Список литературы 106
- Этиопатогенез аневризм брюшной аорты
- Хирургическое лечение аневризм брюшной аорты
- Сравнение клинико-инструментальных и биохимических показателей в подгруппах больных с аневризматическим расширением брюшной аорты
- Данные ROC-анализа о связи возраста пациентов и размеров брюшной аорты с показаниями к оперативному лечению
Этиопатогенез аневризм брюшной аорты
В настоящее время считается, что атеросклеротический процесс является самой распространенной причиной образования АБА. По данным различных исследований, доля таких аневризм в медицинской практике составляет от 80 до 90%, и лишь 10-20% АБА имеют иное происхождение [6]. АБА можно рассматривать как одно клинических проявлений атеросклеротической болезни, поскольку патогенетическую связь между динамикой атеросклеротического поражения и образованием аневризмы опровергнуть трудно [104].
Атеросклероз - дегенеративный процесс, происходящий в стенке аорты и артерий эластического и мышечно-эластического типа [124].
Утолщение интимы аорты - начальное проявление атеросклероза. Формирование атеросклеротической бляшки в большинстве случаев происходит в зоне турбулентности потока крови, к которым относится и область над бифуркацией брюшной аорты. Гемодинамическое напряжение [104] вызывает разрушение и микротрещины внутренней эластичной мембраны [62; 124], вследствие чего уменьшается прочность артериальной стенки. По данным Стехбенса и соавторов [114], формирование аневризмы относится к поздним осложнением атеросклероза, которым предшествует стенозирование просвета, изъязвление атеросклеротической бляшки, пристеночный тромбоз, атероэмболические события. Развитие и прогрессирование атеросклеротической бляшки сопровождается атрофией гладкомышечных клеток медии и накоплением липидов, иммунно-опосредованным воспалением сосудистой стенки и ее дистрофической кальцификацией [26], которые создают условия для образования аневризматического расширения аорты.
Важную роль в патогенезе аневризмы аорты играет нарушение соотношения основных компонентов экстрацеллюлярного матрикса медии -эластина и коллагена I и III типов. Процесс разрушения соединительнотканного матрикса стенки аорты путем протеолитического расщепления его компонентов опосредуют эндогенные протеазы, среди которых ведущую роль играют матриксные металлопротеиназы (ММП). ММП представляют собой зависимые ферменты цинка и делятся на три основные группы: коллагеназы (ММП-1 и ММП-5), желатиназы (ММП-2, ММП-12, ММП-9), стромализины (ММП-3 и ММП-7). ММП выделяются воспалительными клетками в виде неактивных проферментов. Активация МПП происходит с помощью плазмина, образующегося из плазминогена под действием активаторов, в частности, тканевого и урокиназного, путем преобразования энзимогенов в активные металлопротеиназы [12; 52; 58; 97].
Адаптивный ответ на гемодинамическую нагрузку (тангенциальное напряжение сосудистой стенки) в значительной степени определяет именно содержание эластина, при относительном дефиците которого происходит «перераспределение нагрузки» на малорастяжимый коллаген. Данный механизм может отчасти объяснить излюбленную локализацию мешотчатых аневризм в инфраренальном отделе аорты, характеризующимся низким содержанием эластина по сравнению с грудным отделом аорты. У пациентов с АБА продемонстрировано снижение уровня эластина в стенке аорты до 8%, при нормальном значении около 35%. Период полураспада эластина, активный синтез которого в аорте взрослого человека не происходит, составляет 70 лет, а ведь именно в этом возрасте наиболее часто обнаруживается аневризма брюшного отдела аорты. В отличие от эластина синтез коллагена, хотя и сопровождается возрастными изменениями в структуре коллагеновых волокон, происходит в течении всей жизни, и среди исследователей нет единого мнения о роли коллагеназной активности в развитии аневризмы [25].
Однако существует другая точка зрения о влиянии атеросклероза на развитие АБА как одного из возможных факторов риска у данной категории больных. Исследования показали, что коморбидность обычно составляет от 25% до 55%, но до сих пор неизвестно, является ли эта связь причиной развития аневризмы или результатом проявлений общих факторов риска. Помимо атеросклероза в основе развития аневризмы могут лежать такие факторы риска как наследственность, курение, возраст, европеоидная раса и мужской пол [8; 20].
Атеросклероз и аневризма брюшной аорты имеют общую этиологическую основу – отягощенную наследственность, пожилой возраст и курение [20; 32; 53; 92]. Атеросклероз более выражен у пациентов с сахарным диабетом, гиперхолестеринемией и ожирением. В то время как курение, пол и этническая принадлежность обуславливают высокий риск развития аневризмы брюшной аорты. Исследования, основанные на сравнении эпидемиологических и клинических факторов риска, связанных с АБА и атеросклерозом, показали, что распространенность аневризмы была значительно выше у пациентов с сердечно -сосудистыми заболеваниями [40].
Раlazzuoli и соавторы [92] провели сравнительное исследование среди 98 больных с аневризмой и 82 больных с риском (два и более фактора риска) развития сердечно - сосудистых заболеваний, и отметили, что пациенты с аневризмой брюшной аорты имеются такие факторы риска как курение, возраст, европеоидная раса и мужской пол.
Ito и соавторы исследовали 343 больных с аневризмой грудного и брюшного отделов аорты (132 и 211 соответcтвенно). Частота встречаемости атеросклероза коронарных артерий среди этих больных составила 53%. Полученные данные свидетельствуют о том, что атеросклероз не всегда является вероятной причиной аневризмы [57].
Тромбсе и соавторы оценили связь атеросклероза с диаметром брюшной аорты у 6446 человек (3164 мужчин и 3282 женщины). Результаты этого исследования показали, что атеросклероз нельзя рассматривать как причину аневризмы брюшной аорты, скорее, он развивается параллельно или вторично с аневризматическим расширением аорты [60].
Учитывая общность факторов риска АБА и атеросклероза, нельзя не отметить влияние сахарного диабета. Согласно многолетним эпидемиологическим исследованиям, среди больных с сахарным диабетом более низкая распространенность АБА [37; 71 ; 89; 109; 125], чем у больных с атеросклерозом. Распространенность сахарного диабета у больных с АБА составляет 6-14%, в то время, как у больных в контрольной группе без аневризмы 17% - 36% [60]. Мiama и соавторы в экспериментальных условиях продемонстрировали компенсаторные изменения аорты [87] в гипергликемической среде.
Если гипергликемия связана с повышенным риском развития атеросклероза [40], то наличие диабета подавляет прогрессирование аневризмы аорты [87].
В исследовании Мiama и ряде других индуцировали развитие аневризмы аорты у мышей с гипергликемией для дальнейшей оценки взаимосвязи уровня глюкозы крови и аневризмы брюшной аорты. Через 14 дней были получены данные об уменьшении аневризматического расширения и понижения уровня глюкозы крови. При лечении инсулином защитный эффект уменьшился. Это было первое исследование, направленное на изучение механизмов гипергликемического подавления развития аневризм брюшной аорты, характеризующиеся уменьшением диаметра аневризмы брюшной аорты, неоваскуляризацией, инфильтрацией макрофагов и эластолизом медиального слоя. Полное понимание процессов, связанных с подавлением аневризмы при сахарном диабете, потенциально можно использовать в качестве профилактической меры прогрессирования АБА, и в последующем снижения смертности.
В патогенезе аневризм аорты также продемонстрирована роль инфекционных агентов. Первичная бактериальная инфекция аортальной стенки -редкая причина развития аневризм (так называемые микотические аневризмы). По мнению большинства исследователей, основное место в развитие АБА неинфекционной этиологии принадлежит Сl.Рneumoniae аневризмы В образцах стенки аорты у больных с атеросклеротическим аневризматическим расширением брюшной аорты методом полимеразной цепной реакции выявлено повышение титра антител к Сl.Рneumoniae [132].
На экспериментальных моделях in vitro и in vivo показано, что инфицирование аорты Сl.Рneumoniae ведет к прогрессированию воспалительного процесса, разрушению эластина и формированию аневризмы [81].
Хирургическое лечение аневризм брюшной аорты
Основными факторами, определяющими показания к оперативному лечению аневризмы аорты, являются: максимальный диаметр аневризмы, скорость ее роста и возникновение осложнений данного заболевания. Для каждого отдела аорты существует пограничный предел поперечного размера аорты, по достижении которого риск разрыва аорты статистически достоверно увеличивается и становится выше, чем потенциальный риск операции. В России приняты следующие показания к оперативному лечению АБА:
1) Аневризмы инфраренального и интерренального отделов аорты диаметром более 4,5 см у женщин и более 5,0 см у мужчин (уровень доказательств В).
2) Аневризма супраренального отдела брюшной аорты или торакоабдоминальная аневризма аорты IV типа диаметром более 5,5 см (уровень доказательств В). 3) Рост асимптомной аневризмы более 6 мм в год.
Оперативное лечение вне зависимости от диаметра аневризмы показано в следующих случаях: наличие дочерних аневризм; эксцентричное расположение тромба в аневризматическом мешке; мешковидная форма аневризмы; зафиксированная тромбоэмболия из полости аневризмы [9].
Современные подходы к хирургическому и эндоваскулярному лечению АБА, нашедшие широкое применение в клинической практике в нашей стране, подробно рассмотрены в ряде работ отечественных авторов [7; 9].
Эндоваскулярное протезирование аорты (EVAR) последние десятилетия используется как малоинвазивная замена традиционному открытому хирургическому доступу, сопряженная с меньшим риском (1-5%) послеоперационных осложнений при установке стент-графта в полость аневризмы брюшного отдела аорты [7; 77].
Для раннего обнаружения и корректировки возникающих осложнений после EVAR требуется длительное послеоперационное наблюдение в динамике. Осложнения после эндоваскулярного протезирования аневризмы аорты включают возникающие эндолики – наличие кровотока за пределами протеза в полость аневризматического мешка, разрыв, повреждение протеза, смещение протеза, прогрессирующее увеличение аневризматического мешка [2; 93; 99].
При наблюдении в динамике широко применяется ультразвуковое исследование и МСКТ [54; 88].
По данным литературы частота возникновения эндоликов, как возможного осложнения после выполнения EVAR колеблется от 2,4 до 45,5% [15; 126].
При кУЗИ оцениваются как высокоскоростные, так и низкоскоростные эндолики. КУЗИ точно характеризует происхождение эндоликов, направление, степень – размер устья – информация, необходимая для дифференциации типов эндоликов. Существует пять типов эндоликов [9; 34; 42].
В литературе чаще всего встречаются описания эндоликов I и II типов [84; 106; 63].
Тип I: Затек в месте фиксации стент-графта выше, ниже, или между компонентами графта (Ia: проксимальная зона фиксации; Ib: дистальная зона.) (Рис.2). Эндолики I типа требуют немедленной коррекции, вмешательства.
Тип II: Наиболее частый - аневризматический мешок заполняется ретроградно через одну (IIa) (рис.3) или несколько боковых ветвей (IIb), обычно это нижняя брыжеечная или поясничные артерии. Хотя этот эндолик обычно рассасывается спонтанно, как правило, в течение 6 месяцев, может увеличиваться размер аневризматического мешка и давление внутри него, что в итоге может привести к разрыву [93; 105; 108].
Эндолик этого типа трудно корректировать, так как сосудистые ветви мелкие и множественные. Поэтому при выявлении эндолика II типа требуется наблюдение в динамике.
Тип III: Затек через механический дефект в графте, механическое повреждение стент-графта в результате разделения модульных компонентов соединений (IIIa) (рис.4), или переломы и отверстия в эндопротезе (IIIb). Требует немедленного вмешательства во избежание разрыва.
Тип IV: Затек через ткани графта вследствие пористости. Обычно развивается сразу после установки стента или в течение 30 дней после операции (рис.5)
Тип V: Дальнейшее расширение аневризматического мешка без очевидного затека при визуализации (endotension) – эндолик этого типа трудно визуализировать из-за медленного подтекания и быстрого тромбирования [101; 126]. Наличие этого типа эндолика предполагается при увеличении аневризматического мешка в динамике без видимой причины.
При динамическом наблюдении пациентов после EVAR УЗДС является хорошим методом для обнаружения эндоликов и отслеживания динамики размеров аневризматического мешка, недорогим и не сопряженным с риском, но, как уже говорилось, ограниченным конституциональными особенностями пациента, опытом исследователя и техническими артефактами [3].
В европейских рекомендациях [41] призывают использовать УЗДС для обнаружения эндоликов, как второго типа, которые редко требуют повторного вмешательства, так и клинически значимых эндоликов первого и третьего типов. Группа авторов утверждает, что УЗДС достаточно точно для решения данной задачи и использование контрастных препаратов не показывает существенного преимущества.
В ряде работ сопоставляются данные УЗДС и МСКТ при исследовании аорты после ЭВПА. Так, в статье авторов Manning et al [84] сравнивали данные УЗДС с МСКТ для оценки диагностической точности метода. Положительная предиктивная оценка УЗДС в обнаружении эндоликов составила 45%, отрицательная предиктивная оценка – 94%. Специфичность для УЗДС составила 67% из-за значительного количества ложноположительных результатов. Чувствительность была 86%, поскольку все клинически значимые эндолики, визуализируемые на МСКТ, также определялись и на УЗИ. Однако, авторы резюмируют, что несмотря на низкую предиктивную способность, УЗДС – чувствительная методика для обнаружения клинически значимых эндоликов, и отдают ей предпочтение перед МСКТ, как менее дорогостоящему и не оказывающему радиационной нагрузки исследованию. При этом, по данным авторов Schmieder G. et al [106], МСКТ оказалась менее информативна в сравнении с УЗДС - исследование с использованием УЗДС выявило 89% эндоликов, требующих немедленного вмешательства, в то время как на МСКТ было определено 58% (р 0.05) подобных эндоликов в этой же группе пациентов. Важная задача - правильно определить тип эндолика и, как следствие, понять необходимость срочной коррекции. В описываемом исследовании соответствие типа эндолика составило 74% для УЗДС и 42% при МСКТ (р 0,05). При определении диагностической ценности методов в выявлении эндоликов, требующих коррекции, информативность УЗДС превзошла МСКТ - так чувствительность и специфичность УЗДГ составила 90% и 81% соответственно, тогда как МСКТ имела чувствительность и специфичность 58% и 87% соответственно.
Использование контрастного усиления при УЗИ повышает эффективность исследования, что было отмечено в ряде публикаций [31; 34; 41; 85].
По данным уже упомянутой группы авторов [41] чувствительность и специфичность при использовании кУЗИ выше при выявлении эндоликов 2 типа по сравнению с УЗДС. Что находит подтверждение в других исследованиях: при использовании препарата SonoVue разными авторами были получены результаты, где чувствительность в выявлении эндоликов 2 типа варьировала от 80 до 100%, специфичность от 82 до 100%, что оказалось выше по сравнению с УЗДС, применяемом в других исследованиях, где чувствительность составила 33% и специфичность 93% [30; 31; 38; 99; 141].
Существуют предположения о превосходстве кУЗИ над существующим «золотым стандартом» МСКТ в связи с возможностью оценки картины в реальном времени. При мета-анализе была получена средняя чувствительность 91,4% и специфичность 78,2% в выявлении эндоликов с использованием кУЗИ, однако отмечалась неоднородность исследований, что имеет ограничение для определения специфичности [29].
Сравнение клинико-инструментальных и биохимических показателей в подгруппах больных с аневризматическим расширением брюшной аорты
При сравнении показателей общего анализа крови в группе пациентов выявлены статистически значимо более высокие уровни лейкоцитов в подгруппе с максимальными размерами брюшной аорты 45мм и более (подгруппа 4) по сравнению с остальными подгруппами. При этом, статистически значимых различий по уровню лейкоцитов при сравнении в первых трех подгруппах с максимальным диаметром от 26 до 45мм между собой получено не было. Так же не выявлено статистически значимых различий по другим параметрам общего анализа крови в изучаемых подгруппах (таблица 20).
При анализе основных показателей биохимического анализа крови при разделении их по диаметру аорты, статистически значимых различий в изучаемых группах выявлено не было (таблица 21).
Как видно из таблицы 24, при сравнении показателей липидного профиля не выявлено статистически значимых различий в изучаемых подгруппах по диаметру в уровне общего холестерина, триглицеридов, ЛПВП. Однако полученные данные продемонстрировали статистически значимо более высокие показатели ЛПВП у пациентов с максимальным диаметром брюшной аорты от 30 до 34 мм (подгруппа 2) по сравнению с больными с диаметром 35-44мм (подгруппа 3), в остальных подгруппах при сравнении статистически значимых различий получено не было. По дозировкам принимаемых статинов анализируемые подгруппы также не различались между собой.
Анализ коагуологии в исследуемых подгруппах не показал статистически значимых различий по основным параметрам (таблица 23) . По результатам данных мультиспиральной компьютерной томографии в сформированных подгруппах выявлены статистически значимые различия в исходном диаметре на уровне бифуркации брюшной аорты (таблица 25) — статистически значимо меньший размер наблюдался в подгруппе с диаметром от 26 до 29 мм (подгруппа 1) по сравнению с остальными подгруппами, а также через 6 месяцев проспективного наблюдения диаметр на уровне бифуркации брюшной аорты различался в 1, 3 и 4 подгруппах.
Данные ROC-анализа о связи возраста пациентов и размеров брюшной аорты с показаниями к оперативному лечению
При построении кривых операционных характеристик (рисунок 19), возраст 65 лет был связан с показаниями к хирургическому лечению с 66,7% чувствительностью и 69% специфичностью (площадь под кривой 0,67; 95% ДИ 0,538-0,078; p 0,027).
Исходный диаметр верхней трети брюшной аорты 23 мм был связан с показаниями к хирургическому лечению с чувствительностью 53,3% и специфичностью 77,7% (площадь под кривой 0,706; 95% ДИ 0,63-0,86; p 0,0007), рисунок 20, через 6 месяцев с чувствительностью 66,7% и специфичностью 77,3% (площадь под кривой 0,77; 95% ДИ 0,64-0,87; p 0,0001), рисунок 21.
Исходный максимальный диаметр брюшной аорты 43 мм был связан с показаниями к хирургическому лечению с чувствительностью 53,3% и специфичностью 91,1% (площадь под кривой 0,76; 95% ДИ 1,0-1,01; p 0,001) (рисунок 22), а через 6 месяцев с чувствительностью 73,3% и специфичностью 88,89% (площадь под кривой 0,877; 95% ДИ 0,76-0,94; p 0,0001, (рисунок 23).
Исходный размер протяженности аневризматического расширения 52 мм был связан с показаниями к хирургическому лечению с чувствительностью 73,3% и специфичностью 75,56% (площадь под кривой 0,77; 95% ДИ 0,64-0,87; p 0,0001, рисунок 24), а через 6 месяцев размер протяженности аневризматического расширения 53 мм с чувствительностью 80% и специфичностью 73,3% (площадь под кривой 0,824; 95% ДИ 0,705-0,911; p 0,0001, рисунок 25).
Следующими кандидатами в параметры модели являются те, которые являются диагностическими показателями (p 0,005) статистически значимо разделяющие нашу выборку на две части: тем кому показана и не показана операция. Данные представлены в таблице 41. К таким параметрам относятся показатели, у которых:
1) площадь под кривой статистически значимо больше значения 0,5,
2) чувствительность и специфичность более 50%. К данным параметрам относится возраст 65лет и параметры исходно и через 6 месяцев: диаметр верхней трети 23 мм , максимальный диаметр брюшной аорты и протяженность аневризматического расширения брюшной аорты являются диагностически значимыми.
По получению результатов ROC-анализа был проведен третий этап исследования. Для выполнения этого этапа мы перевели непрерывные показатели в категориальные формы: наличие показаний обозначены как (1). В связи с чем был проведен однофакторный анализ с включением в модель факторов, которые были ассоциированы с показаниями для хирургического лечения (таблица 32).
При наличии возраста больного менее 65 лет (1) связано с ОШ 4,42 (95% ДИ 1,24-15,79; p 0,015).
При исходном диаметре верхней трети брюшной аорты 23 мм (1) более 23мм был ассоциирован с наличием показаниями к операции с ОШ 5,5 (95% ДИ 1,51-19,92; p=0,02) и через 6 месяцев с ОШ 1,2 (95% ДИ 1,06-1,47; p 0,0009).
При исходном максимальном диаметре брюшной аорты 43 мм (1) ассоциировался с наличием к показанию к операции с ОШ 11,7 (95% ДИ от 2,68 до 51,15; p 0,00001) и через 6 месяцев - ОШ 22 (95% ДИ от 4,87 до 99,18; p 0,00001).
Исходная протяженность аневризматического расширения 52мм(1) была ассоциирована с необходимостью оперативного лечения с ОШ 8,5 (95% ДИ 2,81-33,10; p 0,000073) и через 6 месяцев при протяженности 53мм - ОШ 11 (95% ДИ 2,56-47,25; p 0,00023).
В ходе выполненного поэтапного анализа подведены итоги: возраст 65 лет, диаметр верхней трети брюшной аорты 23 мм (исходно и через 6 месяцев), максимальный диаметр брюшной аорты 43 мм (исходно и через 6 месяцев), размер протяженности аневризматического расширения 52мм (исходно и через 6 месяцев) являются диагностически значимыми, то есть влияют на определение необходимости больных к дальнейшему оперативному вмешательству.