Введение к работе
Актуальность. Проблема заболеваний костно-мышечной системы (КМС) актуальна не только для России – она беспокоит медицинскую общественность во всем мире. Об этом свидетельствует провозглашение по инициативе Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) первого десятилетия XXI века Декадой костей и суставов. (The Bone and Joint Decade 2000–2010, 13 January 2000, Geneva; Фоломеева О.М. с соавт., 2008). Ревматоидный артрит (РА) является одной из основных проблем современной ревматологии, в связи с тем, что воспалительный процесс с последующей деструкцией суставов приводит не только к снижению функциональной способности, быстрой инвалидизации, но и к сокращению продолжительности жизни пациентов (Harris E.D., 1990; Балабанова Р.М., 2006). Целый спектр медицинских и социальных проблем сопряжен и с заболеваемостью остеоартрозом (ОА), лидеру по распространенности среди других болезней костно-мышечной системы. Им страдает не менее 20% населения земного шара. ОА встречается у каждого третьего пациента в возрасте от 45 до 64 лет, и у 60-70% больных в возрасте старше 65 лет (Насонов Е.Л., 2007). Осложняет течение РА и ОА сопутствующие заболевания (Каратеев Д.Е.,2006).
Лечение ревматоидного артрита и остеоартроза остается одной из наиболее сложных задач клинической медицины (Насонов Е.Л., 2008). Наиболее эффективными при лечении РА являются глюкокортикоиды (ГК) и базисные противовоспалительные препараты (БПВП): метотрексат, сульфасалазин, лефлуномид (Насонова В.А. и соавт.,2003, Buttgereit F. et al, 2004).Однако использование традиционного спектра лекарственных средств зачастую малоэффективно, может сопровождаться индивидуальной непереносимостью или развитием побочных эффектов (Dolhain R. еt al., 1998, Евсикова М.Д., 2004).
Последние годы в работах ряда авторов большее значение придается медиаторам воспаления в патогенезе ОА и РА, выявляемым при исследовании хряща, субхондральной кости, синовиальной оболочки и синовиальной жидкости (интерлейкин-1,(ИЛ) фактор некроза опухоли альфа, оксид азота, простагландины, показатели перекисного окисления липидов (ПОЛ) и др.). По мнению ряда авторов, выше перечисленные медиаторы воспаления приводят к деструкции костной ткани и дальнейшей деградации суставного хряща (Yochihara Y. et al., 2000, Каратеев Д.Е., 2003, Насонов Е.Л., 2004, Бадокин В.В., 2004). Результаты этих исследований дают обоснование для целенаправленного поиска новых методов лечения с применением препаратов антицитокинового действия в комбинации с низкоинтенсивным лазерным излучением, (НИЛИ) анализа эффективности данных схем лечения, уточнении степени их безопасности и возможности проведения длительной терапии (Насонов Е.Л., 2008, Пешехонова Л.К., 2005). Поэтому представляется обоснованным применение в лечении больных остеоартрозом и ревматоидным артритом с сопутствующими заболеваниями внутренних органов антагонистов фактора некроза опухоли -. Одним из таких препаратов является артрофоон, представляющий собой аффинно-очищенные антитела к человеческому ФНО -: смесь гомеопатических разведений С12, С30, С200. Артрофоон обладает противовоспалительным и анальгезирующим действием, изучена его эффективность в отношении лечения ОА, РА и других ревматических заболеваний, характеризующихся хроническим течением воспалительного процесса (Н.А. Шостак и соавт., 2004, Б.А. Алиханов, 2006). Исследованиями, выполненными в Волгоградском государственном медицинском университете (ВолГМУ) и НИИ фармакологии при ВолГМУ под руководством академика РАМН В.И.Петрова, была доказана клиническая эффективность препарата артрофоон в лечении больных с воспалительными заболеваниями суставов (ревматоидным артритом, урогенным артритом). Впервые было установлено, что положительная динамика клинических и лабораторных признаков суставного воспаления сочетается со снижением уровня провоспалительных цитокинов в крови больных, получавших лечение артрофооном (И.В.Кострюкова, 2006). В последние годы внимание медиков привлекает применение низкоинтенсивного лазерного излучения, как метод лечения ревматических болезней, обладающего обезболивающим, противовоспалительным, противоотечным, регенераторным, иммунокорригирующим и антицитокиновым эффектами эффектами, а также улучшающего местное кровообращение. (С.В. Москвин, А.В.Никитин, 2002). Однако их комбинированное воздействие на показатели цитокинов, перекисное окисление липидов, на суставной синдром, на течение сопутствующей патологии у больных РА и ОА не исследовалось.
Цель исследования. Повысить клиническую эффективность лечения больных ревматоидным артритом и остеоартрозом с сопутствующими заболеваниями внутренних органов путем разработки патогенетически обоснованной схемы лечения с дифференцированным включением в комплексную терапию низкоинтенсивного лазерного излучения в комбинации с препаратом нового поколения артрофоон (антитела к фактору некроза опухоли альфа).
Задачи исследования:
1. Оценить уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6,ФНО – a) и показатели перекисного окисления липидов у больных остеоартрозом и ревматоидным артритом с сопутствующими заболеваниями внутренних органов до лечения.
2. Определить клинико-патогенетические показания для включения артрофоона и низкоинтенсивного лазерного излучения в схему лечения больных ревматоидным артритом и остеоартрозом с сопутствующими заболеваниями, выявить его оптимальные дозировки в комбинации с низкоинтенсивным лазерным излучением.
3. Применить дифференцированно в зависимости от клинических показателей, показателей фактора некроза опухоли альфа, интерлейкинов-1b,6 и малонового диальдегида комбинации низкоинтенсивного лазерного излучения и оптимальные дозы артрофоона.
4. Изучить динамику клинических показателей, показателей фактора некроза опухоли альфа, интерлейкинов-1b,6 и малонового диальдегида под влиянием лечения артрофооном, НИЛИ и их комбинации у больных.
5. Оценить прогностическую значимость тяжести суставного синдрома и его динамику под влиянием лечения артрофооном в комбинации с низкоинтенсивным лазерным излучением у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом с сопутствующей патологией внутренних органов.
6. Проанализировать воздействие терапии артрофооном и низкоинтенсивного лазерного излучения на течение сопутствующих заболеваний.
7. Провести катамнестическое наблюдение применения артрофоона и низкоинтенсивного лазерного излучения у больных остеоартрозом и ревматоидным артритом с сопутствующими заболеваниями внутренних органов.
8. Разработать патогенетически обоснованную схему лечения больных ревматоидным артритом и остеоартрозом с сопутствующими заболеваниями с дифференцированным применением артрофоона в комбинации с низкоинтенсивным лазерным излучением.
9. Разработать научно обоснованные рекомендации по применению артрофоона и его комбинации с низкоинтенсивным лазерным излучением у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом с сопутствующими заболеваниями.
Научная новизна
1.Предложена концепция комплексного анализа воздействия НИЛИ в комбинации с артрофооном на показатели цитокинового обмена, ПОЛ, клинико-лабораторные признаки заболевания в динамике лечения. Разработан научно-обоснованный метод дифференцированного подхода лечения больных ревматоидным артритом и остеоартрозом с сопутствующими заболеваниями внутренних органов с применением артрофоона в комбинации с НИЛИ с учётом показателей цитокинового обмена, ПОЛ, клинико-лабораторных признаков заболевания. Определены клинико-патогенетические показания и противопоказания для лечения.
2. Установлено, что включение комбинации НИЛИ и артрофоона в комплексное лечение больных ревматоидным артритом и остеоартрозом ведёт к значимому снижению фактора некроза опухоли альфа, интерлейкина - 1, интерлейкина-6, МАД, как показателя ПОЛ и сопровождается достоверным улучшением клинико-лабораторных параметров заболевания.
3. Исследованы и получены прямые корреляционные взаимосвязи между ФНО – a, МАД и показателями клинического течения заболевания при лечении артрофооном и НИЛИ.
4. Доказана эффективность и безопасность длительного применения данного метода лечения.
5. Проведен сравнительный анализ воздействия артрофоона в комбинации с НИЛИ на патогенетические механизмы воспаления у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом и на течение сопутствующей патологии.
6. Предложены схемы лечения артрофооном в комбинации с НИЛИ в зависимости от активности, стадии процесса и выраженности болевого суставного синдрома. Установлена хорошая переносимость предложенных режимов фармакотерапии и высокая приверженность пациентов к лечению, подтверждённая в диссертации.
Практическая значимость. Применение низкоинтенсивного лазерного излучения в комбинации с артрофооном у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом с выраженным болевым суставным синдромом с сопутствующими заболеваниями внутренних органов при сравнении с традиционными схемами лечения более эффективно ускоряет положительную динамику заболевания и не ухудшает течение сопутствующей патологии. Это позволит уменьшить длительность обострения заболевания, увеличить сроки ремиссии, сократит число дней временной нетрудоспособности, способствует улучшению функции суставов и как следствие повышению качества жизни пациентов.
Статистический анализ применённых схем лечения продемонстрировал большую эффективность применения артрофоона в комбинации с низкоинтенсивным лазерным излучением у пациентов ревматоидным артритом и остеоартрозом с сопутствующими заболеваниями внутренних органов. Составлены и обоснованы показания для применения комбинации артрофоона с НИЛИ у пациентов с ревматоидным артритом и остеоартрозом с сопутствующими заболеваниями внутренних органов, курсы и дозировки артрофоона, мощность и длительность воздействия лазерного излучения.
Положения, выносимые на защиту:
1. Показатели уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6,ФНО-a) и ПОЛ у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом с сопутствующей патологией характеризуются достоверным увеличением до лечения.
2. Увеличение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6,ФНО-a) и малонового диальдегида коррелируют с тяжестью болевого суставного синдрома, что является показанием для дифференцированного применения артрофоона и НИЛИ в патогенетической схеме лечения.
3. Включение в курсовое лечение больных ревматоидным артритом и остеоартрозом с сопутствующими заболеваниями внутренних органов артрофоона в комбинации с НИЛИ способствует значительной положительной динамике уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6,ФНО-a), ПОЛ, клинических проявлений заболевания.
4. Комбинированная терапия больных ревматоидным артритом и остеоартрозом артрофоном и НИЛИ не вызывает обострения сопутствующих заболеваний внутренних органов.
5. Положительная динамика клинико-лабораторных параметров коррелирует со снижением показателей фактора некроза опухоли – a, интерлейкина-1, интерлейкина-6 и показателями перекисного окисления липидов под влиянием лечения артрофооном в комбинации с НИЛИ у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом с сопутствующими заболениями внутренних органов.
6. Лечение больных ревматоидным артритом и остеоартрозом с сопутствующими заболеваниями внутренних органов комбинацией препарата антицитокинового ряда – артрофоон с местным воздействием низкоинтенсивного лазерного излучения позволяет уменьшить дозы НПВП, что положительно сказывается на течении сопутствующих заболеваний.
7. Применение артрофоона в комбинации с НИЛИ в комплексной терапии больных ревматоидным артритом и остеоартрозом пролонгирует лечебный эффект в течение 6- 12 месяцев после проведенного лечения, по сравнению с контрольными группами.
Апробация работы состоялась на расширенном заседании кафедр пропедевтики внутренних болезней с терапией ИПМО ВГМА, общей врачебной практики (семейной медицины) ИПМО ВГМА им. Н.Н.Бурденко.
Основные положения диссертации обсуждены на V съезде ревматологов России, Москва,23-27 марта 2009 год, на IV Всероссийской конференции «Инновационные технологии в ревматологии», Нижний Новгород, 2008; XXIX Международной научно-практической конференции «Применение лазеров в медицине и биологии», Харьков, 2008; конференции, посвященной 25-летию ИПМО ВГМА, Воронеж, 2008; пятой научно-практической конференции «Проблемы современной ревматологии» Москва, главный клинический госпиталь МВД РФ, Российский государственный медицинский университет, 2008 год; городских ревматологических научно-практических конференциях г. Воронежа.
Внедрение в практику. Результаты исследований используются в практической деятельности и учебном процессе кафедры пропедевтики внутренних болезней с терапией ИПМО, ГОУ ВПО ВГМА им. Н.Н.Бурденко, а также в лечебной работе ревматологического отделения МУЗ ГО г. Воронеж «ГКБ № 20», ревматологического кабинета МУЗ ГКП № 1. Получено положительное решение о выдаче патента на изобретение, заявка №2007149213/14(053994).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 38 научных работ, в том числе 1 монография, 1 патент на изобретение, 8 статей в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 26 рисунками и 56 таблицами. Список литературы содержит 390 источников, из них, 195 отечественных и 202 зарубежных авторов. Текст диссертации изложен на 245 страницах машинописного текста.
Клиническая характеристика больных и методы обследования. В исследование включено 350 больных ревматоидным артритом и деформирующим остеоартрозом с сопутствующими заболеваниями, лечившихся в МУЗ «Клиническая больница № 20 г. Воронежа» и МУЗ ГО г. Воронежа «Поликлиника № 1» в период с 2001 по 2008 годы.
Больные включались в исследование при условии: наличие письменного согласия больного на участие в исследовании; достоверность верифицированного диагноза РА на основании критериев Американской коллегии ревматологов, 1987 г. (Arnett F.C., and al., 1988); достоверность диагноза остеоартроз, согласно диагностическим критериям ACR.
Обследовано 50 мужчин, 300 женщин, в возрасте от 32 до 72 лет (в среднем – 54,6 лет), длительностью заболевания от 3 лет до 30 лет (в среднем – 10 лет); 100 пациентов ревматоидным артритом (28,6%) принимали метотрексат и (или) нестероидные противовоспалительные препараты, глюкокортикоидную терапию.250 больных остеоартрозом (71,4%) – только нестероидные противовоспалительные препараты.
При подборе контингента больных учитывали длительность заболевания, наличие сопутствующих заболеваний, пол, возраст, результаты предшествующего лечения. Контролируемое исследование за клиническими проявлениями болезни, учёт субъективных и объективных показателей обследования внутренних органов и систем проводился всем пациентам в первые три дня поступление на стационарное лечение, на 12-14 и 28-30 день лечения и через 6 - 12 месяцев наблюдения. Дизайн исследования, группы больных представлены на рис.1 Структура сопутствующих заболеваний представлена в таблице1.
Таблица 1
Структура сопутствующих заболеваний контингента исследованных больных ревматоидным артритом и остеоартрозом
Рис. 1. Дизайн исследования и распределение исследованного контингента по группам наблюдения и лечения
Использованы общепринятые в настоящее время клинические, рентгенологические, функциональные, в том числе (электрокардиография, суточное мониторирование АД), ультразвуковые, эндоскопические, биохимические и лабораторные исследования. Кроме того, исследовались фактор некроза опухоли альфа, интерлейкины 1,6, показатели перекисного окисления липидов, малоновый диальдегид, показатели свертывающей системы крови (фибриноген, МНО, протромбиновое время). При поступлении в стационар все больные прошли комплексное обследование, включающее в себя тщательный сбор анамнеза жизни, заболевания, объективную оценку общего клинического состояния. Диагностику сопутствующей сердечнососудистой патологии (АГ и ИБС) проводили в соответствии с рекомендациями ВНОК (2008). Диагноз ИБС был верифицирован кардиологом и соответствовал критериям ВНОК (2004). Все больные с сопутствующими заболеваниями желудка по показаниям прошли эндоскопическое исследование верхних отделов ЖКТ (ЭГДС) и были опрошены для выявления субъективных симптомов со стороны ЖКТ. Пациенты были распределены по группам исследования (рис. 1).
Клиническая характеристика больных РА и методы обследования
Клинически подтверждено, что у всех включённых в исследование больных РА – 100 человек (100%) заболевание протекало в виде полиартрита с типичной деформацией кистей, с преимущественным поражением суставов верхних конечностей, с выраженным болевым синдромом, наличием симптомов длительной утренней скованности, симметричностью поражения и соответствовало критериям АКР.
У всех больных, принявших участие в исследовании, было не менее 4-х признаков из 7, что свидетельствует о достоверности диагноза РА. Общая характеристика больных РА отражена в табл. 2, из которой следует, что пациенты страдали РА не менее 2-х лет, основную группу составили лица женского пола (95%), в возрасте 61,8±10,99, серопозитивные по ревматоидному фактору (90%). При оценке степени активности РА по критериям Астапенко М.Г, минимальная (I) степень активности РА выявлена у 11 больных (11%), умеренная (II) степень активности – у 38 больных (38%) и высокая (III) – у 51 больных (51%). При определении активности заболевания по международному критерию DAS-28 (disease activity score) низкая степень активности РА (DAS-28 3,2) выявлена у 1 (1%), умеренная (3,2> DAS-28 5,1) – у 12 (12%) и высокая (DAS-28 >5,1) – у 87 (87%) пациентов.I стадия заболевания по Steinbroker установлена у 10 (10%) больных, II – у 35 (35%), III – у 42 (42%) и IV – у 13 (13%). Длительность заболевания не менее 2-х лет выявлена у 7 больных (7%), от двух до 5 лет – у 26 (26%), свыше 5 лет – у 67 (67%). При определении функционального класса заболевания согласно критериям ACR получены следующие данные: у 14 больных (14%) выявлен I класс, у 54 (54%) – II и у 32 (32%) – III класс заболевания. Пациенты с IV функциональным классом заболевания в исследование не включались. При определении ревматоидного фактора с помощью полуколичественного теста латекс-агглютинации у 90 (90%) больных был выявлен серопозитивный РА, а у 10 (10%) больных - серонегативный Ра. Сопутствующей патологией страдали 80 % больных (таблица,1.2).
Таблица 2
Общая характеристика больных ревматоидным артритом, n =100
Для характеристики воспалительной активности РА использовали общепринятые методы: выраженность болей в суставах по оценке визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) общая оценка состояния здоровья врачом и пациентом,(ОСЗ); число болезненных суставов (ЧБС); суставный индекс Ричи; число припухших, воспаленных, суставов (ЧПС); продолжительность утренней скованности в минутах.
Инструментальное обследование включало рентгенографию кистей и дистальных отделов стоп в прямой проекции. УЗИ суставов проводили с помощью ультразвукового аппарата «Sonoline G50» фирмы «Siemens», Германия, работающего в режиме реального времени с использованием датчика с частотой 10 МГц, в положении больного лежа на спине. Лабораторное обследование включало: общий анализ крови мочи, анализ основных биохимических показателей крови (в том числе общего белка, креатинина, мочевины, аланиновой и аспарагиновой трансаминаз, билирубина).
В общее иммунологическое обследование входило определение РФ в реакции латекс-аглютинации, ФНО-a,интерлейкина-1b,6. Специальные методы исследования включали определение МАД, концентрации СРБ в сыворотке крови больных, которое проводилось твердофазным ИФМ с использованием коммерческого набора (CRP IMEA TEST, Oy Medix Biochemica Ab, Finland). Верхняя граница нормы для СРБ составила 3,0 мг/л. Определение концентрации АЦЦП проводилось ИФМ (Axis-Shield Diagnostic Limited, Великобритания) согласно инструкции фирмы-производителя. Границы нормы по рекомендациям фирмы-изготовителя составляли 0-5 Ед/мл.
Количественная оценка суставного синдрома у больных остеоартрозом
Оценка общей выраженности болей в суставах оценивалась по четырех балльной системе и по ВАШ в мм. При оценке эффективности лечения использовали клинические (выраженность боли в суставах в баллах и в мм, длительность утренней скованности в баллах и минутах, функциональные индексы Лекена и Womac, оценка эффективности лечения врачом, пациентом баллы, мм). Изучена динамика наиболее значимых лабораторных показателей: лейкоцитов, СОЭ, общего белка, серомукоидов, сиаловых кислот, фибриногена, ПТИ, МНО и показателей цитокинов ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6 и ПОЛ по содержанию МДА в сыворотке крови.
Методы и схемы лечения, применяемые в исследовании
Нами были применены в комбинации препарат артрофоон, содержащий сверхмалые дозы антител к фактору некроза опухоли альфа и низкоинтенсивное лазерное излучение крови.
Показанием для дифференцированного включения низкоинтенсивного лазерного излучения и сверхмалых доз антител к ФНО - в комплексную терапию больных ревматоидным артритом и остеоартрозом с сопутствующими заболеваниями внутренних органов являлись исходно повышенные показатели фактора некроза опухоли -a, интерлейкинов 1b,6, увеличенные параметры малонового диальдегида, а так же клинические признаки выраженности суставного синдрома у больных остеоартрозом (явления синовита, артралгии, припухлость и дефигурация суставов, ограничение их функциональной подвижности, утренняя скованность) и высота активности и тяжесть суставного синдрома у больных РА.
Все пациенты в зависимости от выраженности болевого синдрома, показателей цитокиновой активности, значений МАД и клинико - лабораторных результатов обследования принимали артрофоон сублингвально по 2 таблетке 4 р/сут и/или по 1-й таблетке 4 раза в сутки от 3-х до 6 месяцев. Средний курс лечения артрофооном составил 4-6 месяцев. Нами были разработаны и определены следующие абсолютные противопоказания для проведения лазерной терапии у больных РА, ОА:
-
Синдром Фелти.
-
Развитие амилоидоза при РА.
-
Наличие сопутствующих злокачественных новообразований и доброкачественных новообразований, склонных к прогрессированию.
Методика ЛТ заключалась в накожном лазерном облучении пораженных суставов по проекции суставной щели сканирующим способом или последовательно по полям. При накожном облучении больной лежал на кушетке или сидел на стуле. Мы облучали следующие суставы: (рис.2)
-
Височно-нижнечелюстной сустав.
-
Грудинно-ключичный сустав.
-
Акромиально-ключичный сустав.
-
Плечевой сустав.
-
Локтевой сустав.
-
Пястно-фаланговые суставы кисти.
-
Проксимальные межфаланговые суставы кисти.
-
Тазобедренный сустав.
-
Коленный сустав.
-
Голеностопный сустав.
-
Таранно-пяточный сустав
-
Сустав Шопара.
-
Сустав Лисфранка.
-
Плюснефаланговые суставы стопы.
-
Межфаланговые суставы стопы.
-
Шейный отдел позвоночника.
Рис. 2. Поля воздействия при суставном синдроме
Лазерная терапия проводилась полупроводниковым лазерным аппаратом «Мустанг 2000» с излучающей головкой ЛО3-2000. Для накожного облучения использовалось инфракрасное импульсное лазерное излучение с длиной волны 0,89 мкм, частота импульсов составляла 80 – 1500 Гц.
Мы определили 14 положений, позволяющих наиболее эффективно и безопасно включать НИЛИ и антитела к ФНО - в комплексную терапию больных РА и ОА:
-
Перед каждой процедурой лазерной терапии у больного определялась болезненность суставов при пальпации по индексу Ричи (Ritchi D) .
-
Частота следования импульсов НИЛИ составляла 1500 Гц, при высокой локальной болевой чувствительности (3 балла по индексу Ричи).
-
При более низкой болевой чувствительности (1 – 2 балла по индексу Ричи) частота следования импульсов составляла 80 Гц.
-
Индекс Ричи прослеживался в динамике, чтобы по мере уменьшения исходно выраженных болевых ощущений снижать частоту импульсов от 1500 Гц до 80 Гц.
-
Длительность экспозиции на поле составляла от 1 до 4 мин и выбиралась в зависимости от числа полей и болевой чувствительности по индексу Ричи.
-
За один сеанс суммарное время излучения не превышало 10 – 15 мин при облучении не более 2-х суставов.
-
Лазерная терапия проводилась курсами, каждый курс включал 10 – 15 процедур, лазерная терапия проводилась ежедневно, за исключением воскресных дней 1 раз в сутки, в одно и то же время ± 2 часа.
-
В течение одного года больному проводилось 3 курса лазерной терапии, перерыв между курсами составлял в среднем 3-4 месяца.
Статистическая обработка данных, полученных в процессе исследования, проводилась с использованием электронных таблиц Microsoft Excel и BIOSTAT for MS Windows.
Использовались расчеты стандартных статистических показателей; сравнение выборок проводилось по результатам оценки типа распределения и сравнения дисперсий с использованием, t-критерия Стьюдента, альтернативного критерия попарно связанных групп – критерия Вилкоксона, критерия Манна-Уитни. Значения исследуемых показателей представлены в виде М ± m, где М – среднее арифметическое, а m – стандартная ошибка среднего. Результаты считались статистически достоверными при p < 0,05.Для выявления взаимосвязи переменных рассчитывали коэффициент корреляции по Спирмену. Различия величин принимались за достоверные при p < 0,05.
