Введение к работе
Актуальность проблемы. Сердечно — сосудистые заболевания (ССЗ) занимают ведущее место в структуре общей заболеваемости, а гипертоническая болезнь ( ГБ ) является одной из самых распространенных форм сердечно —сосудистой патологии. Наличие артериальной гипертензии (АГ), особенно в сочетании с гиперлипидемией и курением, повышает риск смерти [ Гогин Е.Е., 1994 ].
Проспективные исследования показывают, что даже в пределах нормального АД смертность как общая, так и от ССЗ тем выше, чем выше АД { Оганов Г.Г., 1994 ]. Распространенность АГ в различных регионах составляет от 15 до 25%. Так, скрининг 4323 мужчин водителей 20 — 54 лет, проведенный в России, выявил распространенность АГ в 14,7%, ПАГ в 8%, в 95% случаев АГ ^агностировалась гипертоническая болезнь [ Эльгаров А.А. с соавт., 1992 ]. Повышенное АД значительно увеличивает риск гшвалидизирующих и фатальных осложнений, таких как инфаркт чиокарда, нарушение мозгового кровообращения, нарастающая :ердечная и почечная недостаточность [ Арабидзе Г.Г., 1988; Мазур Н. \., 1995; Cooper S. et al., 1988 ]. Распространенность и опасность ГБ диктуют необходимость дальнейшего всестороннего и углубленного «учения патогенетических механизмов этого заболевания, особенно m ранних этапах ее формирования и становления.
К настоящему времени сформировалось представление о «однородности ГБ как по патофизиологическим механизмам, так и то особенностям клинического течения, степени вовлечения в татологический процесс различных органов и систем, по ответу на «зчебные мероприятия [Шхвацабая И.К., Юренев А.П., 1988; Гогин Ї.Е., 1990; Лєщинский П.М., Арабидзе Г.Г., 1990; Алмазов В.А. с соавт., 1991; Frohlich E.D., 1988; Tuck ML., 1992 ]. Трудными и до конца іерешенпьі.ми остаются вопросы становления и прогрессирования Золезни. Определенное значение в этом направлении приобретают >аботы, посвященные изучению мембранных дефектов, как основы
3.
несовершенной адаптации при ГБ. Охарактеризованы основные проявления мембранного дефекта при клинической и экспериментальной формах первичной гипертензии, получены данные о молекулярной природе мембранных нарушений, сделаны первые щаги на пути его ранней фармакологической коррекций [ Постнов Ю.В., 1985; Levy R. et al., 1984; Garay R.P. et a]., 1989 ].
Целью настоящей работы стала разработка клинико — биохимических критериев ранней диагностики, патогенетических механизмов становления и прогрессирования гипертонической болезни, основанных на изучении функционального состояния клеточных мембран, определение подходов к дифференцированному лечению заболевания.
Для достижения поставленной цели следовало решить следующие задачи:
-
Изучить клиническую картину ГБ I и И стадий по данным анамнеза, физикального, лабораторного и инструментального исследований.
-
Исследовать функциональное состояние клеточных мембран на модели эритроцитов в условиях относительного физического и психического покоя у здоровых и больных ГБ I и ГБ II ст. и сопоставить особенности клинических проявлений заболевания с показателями функционального состояния клеточных мембран.
-
Изучить динамику показателей функционального состояния клеточных мембран и некоторых биохимических параметров при стимулирующем воздействии психоэмоциональной пробы у практически здоровых лиц и больных ГБ I и ГБ II ст.
-
Оценить функциональное состояние сердца — как органа — мишени, наиболее рано вовлекающегося в патологический процесс при ГБ, у больных НЦД гт, ГБ I и ГБ II ст.
-
Изучить клинические варианты проявления относительной коронарной недостаточности и выявить факторы, влияющие на ее возникновение.
U. Сопоставить степень гипертрофии левого желудочка с показателями функционального состояния клеточных мембран на модели эритроцита для косвенной оценки морфофункционального состояния клеток органов — мишеней при ГБ.
-
Оценить влияние монотерапии исрадипином и нисолдипиком на клиническое течение заболевания, функциональное состояние клеточных мембран, показатели гормонального и биохимического статуса у больных ГБ I и ГБ II ст.
-
Разработать подходы к' оптимизации дифференцированного патогенетического лечения больных репними стадиями ГБ.
Научная новизна работы: Впервые на репрезентативном клиническом материале с использованием комплекса современных методов исследования и лечения представлена целостная картина функционального состояния клеток, клеточных мембран и сердечнососудистой системы у больных ранними стадиями гипертонической болезни { ГБ ).
Разработан и запатентован количественный метод исследования активности симпато—адреналовой системы ( САС ), основанный на измерении величины бета — адренорецепции клеточных мембран эритроцитов — ( р—АРМ ) — основного детекторного звена катехоламинов на клеточном уровне.
Показано, что у части практически здоровых лиц и больных нейро — циркуляторной дистонией гипертонического типа ( НЦД гт ) определяются повышенные величины (3 — АРМ, характеризующие высокую функциональную активность САС, что в сочетании с гиперадренергической реакцией на психоэмоциональный тест может свидетельствовать у них о напряженном состоянии сердечнососудистой ( ССС ) и САС и определять возможную трансформацию в ГБ.
У больных ГБ I ст. и ГБ II ст., выявленные высокие величины р—АРМ, подтверждают ведущую роль САС в патогенезе этого заболевания, особенно на его ранних стадиях. Сопоставление клинических проявлений у больных ГБ II ст. с индивидуальными
5.
базальними величинами р—АРМ позволило объективизировать гиперадренергический вариант течения ГБ, который определяется у больных с величинами р—АРМ, превышающими 16,0 ед. Впервые убедительно показано, что по мере повышения активности САС ухудшается функциональное состояние эритроцитов, что проявляется снижением их осмотической и механической резистентности.
Принимая во внимание установленный исследователями факт .модельной роли эритроцитов, способных косвенно отражать морфофункциональцое состояние любой живой клетки организма, выявлено, что функциональное состояние кардиомиоцитов ухудшается параллельно величине р—АРМ. Клиническим проявлением этого у больных ГБ I ст., без клинических и инструментальных признаков гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), на ЭКГ являются нарушения процесса рєполяризации в виде синдрома ранней рєполяризации желудочков, различной степени внутрижелудочковые блокады, миграция водителя ритма по предсердиям. У больных ГБ II ст. степень ГЛЖ увеличивается с возрастанием величины р— АРМ и функциональное состояние эритроцитов, а следовательно и кардиомиоцитов, по мере роста гипертрофии миокарда ухудшается.
Установлено, что у больных ГБ I ст. и ГБ II ст. с признаками скрытой коронарной недостаточности, выявляемой дипиридамоловой пробой, ММЛЖ достоверно превышала таковую по сравнению с больными этих групп с "отрицательной" дипиридамоловой пробой. При этом показано , что ММЛЖ у больных ГБ I ст. с "положительной" ' дипиридамоловой пробой не превышала физиологическую норму, в то же время у них определялась тенденция к возрастанию среднегрупповои величины р— АРМ, что согласуется с исследованиями других авторов об участии САС в генезе коронарной недостаточности. Это подтверждено и результатами холтеровского мониторирования ЭКГ, где показано, что эпизоды "немой" ишемии миокарда выявлялись чаще у больных с высокими величинами р —АРМ.
На основании комплексного анализа клинико—лабораторных токазателей отмечено, что прогрессирование ГБ сопровождается не галько ухудшением функционального состояния клеток и клеточных нембран, но и иммунологическими сдвигами, нарастанием Ig G и Ig \, изменением процентного соотношения показателей клеточного иммунитета, что свидетельствует о универсальном механизме клеточного дефекта, реализуемого под влиянием комплекса неблагоприятных факторов, в первую очередь, высокой активности ZAC.
С использованием многофакторного дискриминантного анализа разработаны алгоритмы решающих правил определения стадии ГБ, эснованные на расчете уравнений по прогностически значимым лабораторным показателям.
Впервые проведено изучение комплексного воздействия препаратов первого ряда при лечении ГБ — антагонистов кальция второго поколения из группы дигидропиридинов — исрадипинд и нисолдипина не только у больных ГБ II ст., но и у больных ГБ I ст. этмечено, что у больных ГБ I ст. двухмесячный прием этих препаратов в дозах, значимо не снилсающих АД, приводит к достоверному повышению резистентности эритроцитов и снижению интенсификации процессов ПОЛ. У больных ГБ II ст. двухмесячный прием исрадипина и нисолдипина в средних терапевтических дозах сопровождается снижением АД, улучшением функционального состояния клеток и клеточных мембран, а также сопровождается рядом положительных метаболических эффектов. Наиболее выраженный клинический и метаболический эффекты дигидропиридинов выявлены у больных гиперадренергическим вариантом ГБ. На основании динамики показателей величин (3 —АРМ и инсулинемии разработан объективный количественный метод оценки эффективности гипотензивной терапии, позволяющий произвести индивидуальный подбор препарата.
Практическая значимость работы: Разработан и апробирован в клинических исследованиях комплекс
7.
методов доклинической диагностики ГБ, ее прогрессировать и оценки эффективности гипотензивной терапии, включающий исследование функционального состояния эритроцитов пс показателям осмотической, механической и кислотной резистентности их. Для оценки активности симпато — адреналовой системы ( САС ) предложен количественный метод определения величины бета — адренорецепции клеточных мембран — основного детекторного звена катехоламинов, основанный на изменении функционального состояния эритроцитов в присутствии адреноактивных веществ. Этот метод позволяет выявлять группы риска ГБ, определять гиперадренергический вариант течения заболевания, характеризующийся наличием различной степени выраженности некро — вегетативных гипертонических кризов.
Этот комплекс методов информативен, специфичен, хорошо воспроизводим, не требует специального дорогостоящего оборудования и реактивов, доступен для широкого использования не только в клинических условиях, но и при скрининговых обследованиях. Результаты исследований функционального состояния клеток и клеточных мембран на доступной модели живой клетки организма — эритроцитах, позволяют не только расширить знания о патогенетических механизмах ГБ, но и разработать индивидуальные рекомендации по лечению этого заболевания.
С учетом методических сложностей прямого исследования кардиомиоцитов в клинических условиях показана принципиальная возможность использования показателей функционального состояния эритроцитов для косвенного мониторинга морфофункционального состояния кардиомиоцитов и оценки эффективности гипотензивной терапии.
Результаты исследования динамики показателей
функционального состояния клеток и клеточных мембран после двухмесячного приема дигидропиридинов — исрадинина и нисолдипина у больных ГБ I ст. в дозах, значимо не влияющих на уровень АД, показали необходимость раннего назначения
8.
мембранкоррегирующей терапии, что может стать одним из методов первичной профилактики ГБ.
Дія индивидуального подбора гипотензивной терапии разработан расчетный метод оценки метаболического эффекта дигидропиридинов второго поколения, основанный на динамике величин бета — адренорецепции клеточных мембран и инсулинемии у больных ГБ II ст.
Апробация работы состоялась 19 октября 1995 года на
совместной конференции кафедр пропедевтики внутренних болезней
стоматологического факультета, внутренних болезней
стоматологического факультета, пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета, клинической фармакологии ММСИ, кафедры эндокринологии ММА им И.М.Сеченова, кафедры геронтологии Российского Государственного Университета Последипломного Образования и врачей ГКБ N 67 Москвы.
Результаты работы были доложены на следующих собраниях:
Международном симпозиуме "Нитрепин в лечении артериальной
гипертензии и поражений миокарда" (Москва, 1991 ), Всероссийской
научной конференции "Психофизиологические аспекты
целенаправленной деятельности человека" ( г. Суздаль, 1992 ), Международной конференции "Психические расстройства и :ердечно — сосудистая патология" ( Москва, 1993), Областной гаучно — практической конференции "Современные подходы в \ечении больных артериальной гипертонией" ( Москва, 1993), гекционном заседании ежегодной сессии КНЦ ( Москва, 1994 ), тседании Городского Кардиологического общества (Москва, 1994 ), Зторой Всероссийской Нижегородской научно —практической конференции "Артериальная гипертония" ( г. Нижний Новгород, 1994 , II Национальном конгрессе "Человек и лекарство" ( Москва, 1995 ), Международном симпозиуме ЯМАЛ —95 "Труд и здоровье на Севере" г. Н.Уренгой, 1995 ), Всероссийской конференции "Современные ієтодї.1 профессиональной и медицинской реабилитации летного гастава и лиц, работающих в особых условиях деятельности" Москва, 1995 ).
9.
Публикации. Материалы диссертации отражены в 20 печатных работах.
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения и четырех глав, включающих обзор литературы, характеристику материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы.