Введение к работе
Актуальность проблемы. Работы последних лет свидетельствуют о том, что тромбоциты могут играть важную роль в патогенезе пшемической болезни сердца (ИБС) (3.С.Баркаган, Т.Ф.Еремин, 1981, Ю.Б.Белоусов, 1982, В.А.Люсов с соавторами, 1991 и друпге). Показано, что они выделяют тромбоцитарный фактор роста (ТФР), способствующий миграции гладкомышечных клеток в интиму и их пролиферации (R. Ross, UHarker 1976, 1981 и другие). ТФР стимулирует, кроме того, синтез рецепторов к ЛПНП па поверхности гладкомышечных клеток, что приводит к накоплению в них холестерина. Все это в конечном итоге может приводить к формированию атеросклеро'тической бляшки.
В серии клинических работ показано, что тромбоциты больных ИБС проявляют повышенную наклонность к агрегации, адгезии, распластыванию, реакции освобождения гранул; у больных ИБС повышен синтез фибриногена п фактора Виллебранда (В.А.Люсов, 1978, В.Н.Орлов с соавторами, 1988, P. Mehta, J. Mehta, 1989, F.'Haverkate, 1990 и другие). Не ясно, однако, какие из описанных изменений состояния тромбоцитов имеют клиническое значение. Несмотря на то, что активация тромбоцитарного гемостаза у многих больных ИБС не вызывает сомнения, при широком применении дезагрегантов были получены спорные результаты (О. A. Fitzgerald, 1990). Это может объясняться несколькими причинами. Недостаточная эффективность дезагрегантов, в частности вспирина, может быть связана с тем, что эти препараты воздействуют только на агрегацию тромбоцитов; очень мало известно о том, как они влияют на другие звенья тромбоцитарного гемостаза - адгезию, распластывание тромбоцитов, уровень адгезивных белков. Вместе с тем, воздействие па эти показатели может иметь не меньшее клиническое значение, чем понижение агрегации тромбоцитов. Кроме того, рандомизированные исследования проводятся обычно на больших группах больных, без учета особенностей' клинической картины и состояния тромбоцитарного гемостаза. Четкий эффект от дезагрегантов был получен в двух работах, когда аспирин давали больным только нестабильной стенокардией для профилактики острого инфаркта миокарда (ОИМ) (H.D.Levis, 1983, J. Cardis et al, 1985). В двух других работах, именно у больных нестабильной стенокардией находили агрегаты тромбоцитов в
коронарних артериях (J. В. Mandelkoni et al, 1983, С. Т. Sherman et al, 1986).
Причиной возникновения ишемии миокарда является несоответствие ыеаду потребностью миокарда в кислороде и его доставкой (В. С. Гасшаш и Б. А-Сидоренко, 1987 и другие). При физической или эмоциональной нагрузке происходит рост "двойного произведения" (ЧСС к АД), что ш;ляется основной причиной повышения потребности миокарда в кислороде. Вследствие этого, в клетках миокарда накапливаете» аденозіш, молочная кислота н другие недоокнелешше продукты обмена. У больного ИБС, в отличие or здорового человека, они не могут вызвать адекватного расширения сосудов сердца. Клинически это обычно проявляется приступами стенокардии напряжения. Другой причиной возникновения эпизодов ишемии мо^іієт быть внезапное нарушение доставки кислорода. Имеющиеся литературные данные указывают на то, что доставка кислорода может нарушаться по двум причинам: вследствие спазма сосуда или образования тромбоцит-арных агрегатов, закупоривающих его просвет (A. Maseri et al, 1979, Е. Brouiiwald, 1988 н другие) . При этом у больных могут появляться приступи стенокардии покоя. Теоретически тромбоциты могут принимать участие в нарушении доставки кислорода - агрегируя между собой и выделяя вещества, провоцирующие вазоконстрикцию. На основании всего сказанного мы предположили, что изменения тромбоцнтарного гемостаза будут наиболее выражены у тех больных, у которых в клинический картине встречаются приступи стенокардии покоя. Для более точного, по сравнению с чисто клиническим, разделения приступов стенокардии (ишемии) напряжения и покоя, может быть использован метод суточного мониторирования ЭКГ. В зависимости от реального механизма возникновения приступов ишемии миокарда, должна различаться и эффективность проводимой терапии.
Таким образом, целью настоящей работы явилось выяснение роли тромбоцнтарного гемостаза в патогенезе ишемической болезни сердца, клиническом течении заболевания и разработка принципов патогенетической терапии больных ИБС с учетом его изменений.
Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи.
1. Сравнить чувствительность разных методов (исследование морфологии циркулирующих тромбоцитов, адгезии, спонтанной и индуцированной агрегации, реакции освобождения гранул из тромбоцитов
п др.) для выявления патологической активаций тромбоцитов у больных ИБС.
-
Определить значение повышения уровня плазменных факторов тромбоцитарного гемостаза - адгезивных белков: фибриногена, фактора Виллебранда и фибронектииа; выяснить взаимосвязь между этими факторами. и показателями состояния самих тромбоцитов.
-
Изучить связь между показателями тромбоцитарного гемостаза и нарушениями липидного обмена у больных ИБС.
-
Выделить группы больных с различными патогенетическими формами стенокардии (ишемии): возникновение приступов в связи с повышением потребности миокарда в кислороде или нарушением его доставки - по данным клинического обследования и суточного моннторирования ЭКГ. Сопоставить показатели тромбоцитарного гемостаза и липидного обмена у больных с различными патогенетическими формами стенокардии.
-
Оценить эффект традиционной терапии (нитраты, р-блокаторы, антагонисты кальция), а также плазмафереза у больных стенокардией в зависимости от наличия или отсутствия изменений тромбоцитарного гемостаза.
-
Исследовать влияние дезагрегантов на различные звенья тромбоцитарного гемостаза: адгезию, распластывание, агрегацию, уровень фактора Виллебранда.
-
На основании полученных данных разработать рекомендации для патогенетической терапии больных ИБС с учетом состояния тромбецнтарного гемостаза.
Научная новизна. У больных стенокардией, острым инфарктом миокарда и у здоровых проведено сопоставление различных методов оценки тромбоцитарного гемостаза; впервые показано, что наиболее чувствителыгыми методами, среди исследованных, для выявления патологической активации тромбоцитов у больных ишемнческой болезнью сердца являются: уровень фактора Виллебранда, адгезивность, распластывание, реакция освобождения гранул из тромбоцитов, спонтанная агрегация тромбоцитов, время образования агрегатов (ta в агрегатограмме).
Впервые проведено сопоставление показателей тромбоцитарного гемостаза с клиническим течением заболевания, данными суточного моннторирования ЭКГ и показателями липидного обмена. В результате
этою сопоставлении показано, что при стенокардии (или безболсвой ишемии) напряжения, связанной с повышением потребности миокарда в кислороде, более выражены нарушения липидного обмена и слабее изменения тромбоцнтарного гемостаза. Напротив, в случае присоединения стенокардии (ишемии) покоя, вероятным механизмом которой является нарушение доставки кислорода, более выражены нзмецения тромбоцнтарного гемостаза н. менее выражены - лшшдного обмена. Эти различия наиболее четко выявляются при использовании для разделения групп суточного мониторирования ЭКГ. Вместе с тем, у больных стабильной стенокардией напряжения НІ—IV функционального класса изменения тромбоцнтарного гемостаза более выражены, чем у больных стенокардией напряжения 1-ІI функционального -класса.
Впервые выделена особая группа больных стенокардией, у которых после нагрузки происходит выброс в плазму фактора Внллебранда, сопровождающийся учащением приступов болей.
Показано, что при прогрессировали]] заболевания, независимо от исходных показателей, наблюдается активация тромбоцнтарного гемостаза. Она наиболее выражена в тех случаях, когда у больных появляются или учащаются приступи стенокардии покоя.
При сопоставлении результатов коронарографнн с показателями тромбоцнтарного гемостаза впервые была обнаружена связь меэкду высоким уровнем фактора Внллебранда в плазме и диффузным поражением коронарных артерий в дистальних отделах.
Впервые показано, что тиклвд, в отличие от аспирина и аитурана, уменьшает адгезивность тромбоцитов.
Установлено, что исходный уровень фактора Внллебранда в плазме может бить использован при выборе тактики лечения: при его высоких значениях более эффективно применение плазмафереза и менее эффективна антиангннальная терапия. Впервые было предложено применение І-дезамино-8-Д-арпіннн-вазопрессина (ДДАВП) перед плазмаферезом для более эффективного удаления фактора Внллебранда из плазмы.
Проведенное в настоящей работе сопоставление показателей тромбоцитарноп) гемостаза и липидного обмена с клиническими проявлениями ИБС, результатами суточного мониторирования ЭКГ, кпронарографиен и эффективностью терапии позволяют предположить, что
возможны два основных механизма прогрессировать атеросклероза коронарных артерий и его клинических проявлений. В одном случае ведущим в патогенезе является гиперлипидемия, в другом - повреждение эндотелия и активация тромбоцитарного гемостаза. Эти два механизма различаются по своим клиническим проявлениям.
Практическая значимость. Выделены клинико-лабораторные варианты течения стенокардии. Показано, что при гиперлипидемии без нарушения тромбоцитарного гемостаза в большинстве случаев наблюдается только стенокардия напряжения, тогда как при активации тромбоцитарного гемостаза (изолированной или одновременно с гаперлнпндемиен) стенокардия напряжения обычно сочетается со стенокардией покоя. Независимо от исходных показателей, при прогрессированнп стенокардии, особенно при учащении приступов стенокардии покоя, наблюдается активация тромбоцитарного гемостаза; показатели липиднрго обмена остаются обычно стабильными.
Показано, что состояние тромбоцитарного гемостаза и липидного обмена может быть связано с характером поражения коронарных артерий (по данным коронарографии). Диффузное поражение дистальных отделов коронарного русла наблюдается в основном у больных с высоким уровнем фактора Виллебракда в плазме, тогда как уровень гиперлипидемии связан с количеством артерий, пораженных локально.
Выявлены особенности лечения больных в зависимости от клиннко-лабораторного варианта течения стенокардии. У больных без активации тромбоцитарного гемостаза обычно бывает эффективна традиционная антиангинальная терапия. Разработана тактика ведения больных при активации тромбоцитарного гемостаза. Наиболее часто у больных ИБС наблюдаются изменения адгезивности, распластывания тромбоцитов и уровня фактора Виллебранда в плазме. Показано, что только тиклид (в отличие от также изучавшихся в работе аспирина и антурана) снижает адгезнвность тромбоцитов. В случае недостаточной эффективности дезагрегантов, при высоком уровне фактора Виллебранда в плазме, рекомендовано применение плазмафереза. Предложено применение ДДАВП для более полного истощения запасов фактора Виллебранда в энцотелиалышх депо.
В целом результаты работы свидетельствуют о том, что характер клинических проявлений стенокардии, динамика заболевания и
эффективность различных методов лечения существенно связаны с состоянием тромбоцитарного гемостаза и должны учитываться при выборе тактики ведения каждого конкретного больного.
Внедрение. Дифференцированный подбор терапии у больных стенокардией с учетом состояния тромбоцитарного гемостаза внедрен в клиническую практику кафедры терапии ФУВ ММСИ им. Н. А. Семашко, в городской клинической больнице N 52, в НИИ трансплантологии искусственных органов и тканей РАМН, в Алтайском медицинском институте. Полученные данные использовали при проведении практических занятий с врачами-курсантами на циклах усовершенствования на кафедре терапии ФУВ ММСИ им. Н. А. Семашко, на кафедре пропедевтики внутренних болезней Алтайского медицинского института.
Апробация работы. Диссертация апробирована на совместном заседании кафедры терапии факультета усовершенствования врачей Московского медицинского стоматологического института им. Н. А. Семашко, НИИ трансплантологии искусственных органов и тканей МЗРФ, НИИ профилактики неинфекционных заболеваний РАМН, Института сердечно-сосудистой хирургии им. А. Н. Бакулева РАМН.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 20 научных работ в центральных журналах, сборниках, тезисах конференций.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 6 глав в которые входят обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты исследования, обсуждение полученных результатов и выводов. Диссертационная работа изложена на 350 страницах, содержит 50 таблиц. Указатель литературы включает 554 источника, из них 396 иностранных.