Содержание к диссертации
Введение
CLASS ГЛАВА I. Обзор литературы CLASS .
1.1. Эпидемиология ИБС и АГ.. 9
1.2. Методы выявления преходящей ишемии миокарда 12
1.3 Вариабельность ритма сердца как метод оценки вегетативной нервной системы 23
1.4 Перекисное окисление липидов как фактор
прогрессирования атеросклероза 28
1.5 Бета-адреноблокаторы: механизм действия и основные свойства 34
CLASS ГЛАВА II. Материалы и методы исследовани CLASS я.
2.1. Общая характеристика обследованных больных 45
2.2. Дизайн исследования 47
2.3. Методы исследования
2.3.1 Общеклинические методы исследования 49
2.3.2. Тест с физической нагрузкой 50
2.3.3.Лабораторные исследования 52
2.3.4 Методика оценки состояния перекисного окисления липидов 52
2.3.5. Бифункциональное суточное моииторирование АД и ЭКГ 54
2.4. Статистическая обработка материала 57
CLASS ГЛАВА III. Полученные результат CLASS ы
Частота выявления и воспроизводимости ишемии миокарда по данным тредмил-теста 58
Показатели бифункционального суточного мониторирования АД и ЭКГ и ПОЛ у больных со стенокардией и воспроизводимой ишемией и АГ 66
Влияние карведилола в сравнение с атенололом на переносимость
физической нагрузки, показатели СМАД, ВСР и ПОЛ 72
Влияние препаратов на показатели биохимического анализа
крови 84
Глава IV. Обсуждение 86
Выводы 96
Практические рекомендации 97
Литература 98
- Эпидемиология ИБС и АГ..
- Методы выявления преходящей ишемии миокарда
- Общая характеристика обследованных больных
- Частота выявления и воспроизводимости ишемии миокарда по данным тредмил-теста
Введение к работе
Актуальность темы. Артериальная гипертония (АГ) является одним из
ведущих факторов риска ишемической болезни сердца (ИБС), во многом
определяющим ее течение и прогноз. Распространенность АГ среди больных
ИБС высока, достигая 40-50% (Zehender М., 1996, Just Н. et ah, 1998).
Вероятность осложнений ИБС пропорциональна степени повышения АД.
Можно предполагать, что от последней зависит и функциональное состояние
сердечно-сосудистой системы, в том числе ее реакция на физическую
нагрузку. К механизмам неблагоприятного влияния повышенного АД при ИБС
следует отнести повреждение сосудистой стенки с нарушением
эндотелиальной функции коронарных артерий, увеличение потребности
миокарда в кислороде, развитие гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ).
Дисбаланс между гипертрофированной сердечной мышцей и возможностями
структур, обеспечивающих ее нормальную жизнедеятельность, является одной
из причин снижения функциональных возможностей миокарда, что по мере
прогрессирования АГ проявляется в тенденции к снижению толерантности к
физической нагрузке. Безусловно, пробы с дозированной физической
нагрузкой являются достаточно простым и удобным в применении
неинвазивным методом, позволяющим оценить функциональную
способность больных, характер гемодинамической реакции, а также выявить признаки коронарной недостаточности в виде преходящей ишемии миокарда. Чувствительность пробы с физической нагрузкой зависит в первую очередь от правильной трактовки клинической симптоматики. По литературным данным, при типичной симптоматике стенокардии чувствительность метода достигает 94,3%, в то время как при атипичном течении не более 67,1%. При наличии АГ болевой синдром в грудной клетке часто не соответствует типичному описанию стенокардии, а наличие ГЛЖ часто затрудняет трактовку ЭКГ изменении, что приводит на практике к большому числу ложноположительных
результатов и обусловливает необходимость повторных исследований для получения воспроизводимых результатов.
К другим факторам, усугубляющим течение ИБС при сочетании с АГ, относятся нарушения свободнорадикального гомеостаза, вызывающие изменение структуры клеточной мембраны и нарушение потока катионов, что приводит к прогрессированию АГ, электрической нестабильности миокарда и угнетению сократительной функции. Поэтому для изучения сочетанного влияния и последующего адекватного выбора лекарственной терапии, требуется комплексный анализ множества показателей, характеризующих функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, а также состояние оксидативного статуса у данной категории пациентов.
Кроме того, сочетание ИБС с АГ неизбежно сопряжено с такой проблемой как полипрагмазия, обойти которую у части больных можно, назначая препараты с многоплановым действием. К таким препаратам вполне обоснованно можно отнести карведилол — Р-адреноблокатор с вазодилатирующими и антиоксидантными свойствами. Однако при детальной изученности этого препарата у больных АГ и ХСН, сведения об эффективности его у пациентов со стенокардией, а тем более в сочетании с АГ весьма ограничены. В связи с этим актуальным является изучение карведилола у пациентов с сочетанием данных патологий.
Цель исследования: оценить переносимость физической нагрузки, состояние перекисного окисления липидов (ПОЛ), показатели суточного профиля АД и вариабельность сердечного ритма (ВСР) у больных стенокардией напряжения и АГ и изучить влияние карведилола и атенолола на
эти показатели.
7 Задачи исследования:
1. Изучить частоту выявления и воспроизводимости ишемии миокарда у
больных стенокардией напряжения П-Ш ф.к. по данным тредмил-теста в
зависимости от клинической картины заболевания
2. Оценить толерантность к физической нагрузке в динамике по
результатам тредмил-теста у больных стабильной стенокардией с
воспроизводимой ишемией и АГ и на фоне терапии карведилолом и
атенололом
Оценить взаимосвязь между уровнем АД и ишемией миокарда ЛЖ по данным бифункционального мониторирования АД и ЭКГ (БФМАД и ЭКГ)
Изучить исходное состояние и динамику суточного профиля АД, ВСР по данным БФМАД на фоне лечения карведилолом и атенололом
Оценить исходное состояние ПОЛ и его динамику на фоне терапии карведилолом и атенололом.
Научная новизна.
Изучена частота выявления и воспроизводимости ишемии миокарда у пациентов со стабильной стенокардией напряжения в зависимости от вариантов клинической симптоматики (типичная, атипичная, маловероятная). Выявлено, что при типичной стенокардии ишемия миокарда при проведении тредмил-теста регистрируется у 73% пациентов, воспроизводимость ее составляет 85 %, при атипичной клинике ишемия выявляется только у 15% пациентов и воспроизводится в 60% случаев. У больных с атипичной стенокардией наличие АГ сопровождается увеличением частоты воспроизводимой ишемии миокарда до 77%.
С помощью БФМ АД И ЭКГ изучено состояние и взаимосвязь двухфазного суточного профиля АД, частота, количество и продолжительность болевых и безболевых эпизодов ишемии миокарда (ЭИМ), показателей ВСР у больных стабильной стенокардией и сопутствующей АГ.
Выявлено, что у больных с сочетанием стенокардии и АГ в 77 % случаев имеются нарушения двухфазного ритма АД, среди которых преобладает циркадный ритм с недостаточным снижением АД ночью. У этих пациентов преобладает тонус симпатического отдела вегетативной нервной системы над парасимпатическим, особенно в группе больных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ).
Показано, что терапия карведилолом у больных стабильной стенокардией напряжения П-Ш ФК с воспроизводимой ишемией миокарда и АГ, позволяет достичь целевого клинического АД у 74% больных. Достижение целевого АД сопровождалось уменьшением частоты ЭИМ, увеличением переносимости физической нагрузки, улучшением показателей ПОЛ, улучшением показателей ВСР. При исследовании оксидативного статуса обнаружено, что у пациентов с ИБС и АГ активность ПОЛ повышена, особенно в группе больных, перенесших ИМ.
Практическая значимость.
Продемонстрирована целесообразность повторного нагрузочного тестирования в выявлении ишемии миокарда, особенно у пациентов с атипичной клиникой стенокардии напряжения и АГ. Исследование показателей ВСР, особенно SDNN и LF/HF, обладающих прогностической ценностью, а также параметров окислительного статуса целесообразно для определения выбора тактики лечения и стратификации риска в группе больных с сочетанием ИБС и АГ, особенно у лиц, перенесших ИМ.
Установлено, что карведилол в сравнении с атенололом обладает сопоставимым антиангинальным эффектом, однако проявляет более выраженные гипотензивные и антиоксидантные свойства, в связи с чем может быть рекомендован в качестве препарата выбора у пациентов при сочетании стабильной стенокардии и АГ. Кроме того, продемонстрировано, что в этой группе больных карведилол улучшает показатели ВСР.
9 Положения, выносимые на защиту.
При проведении повторных нагрузочных тестов ишемия миокарда достоверно чаще воспроизводится при типичной клинике стенокардии. При атипичной стенокардии воспроизводимость ишемии миокарда увеличивается при наличии сопутствующей АГ.
Наличие АГ у пациентов со стенокардией ассоциируется с низкой переносимостью физической нагрузки при проведении тредмил-теста. Не выявлено достоверной связи между колебаниями уровня АД и развитием ЭИМ.
Пациенты со стабильной стенокардией напряжения и АГ характеризуются высокой частотой нарушений двухфазного ритма АД (77%), выраженной вегетативной дисфункцией в виде преобладания симпатического тонуса вегетативной нервной системы над парасимпатическим, повышением активности ПОЛ.
Карведилол в сравнении с атенололом обладает сопоставимым антиангинальным эффектом, однако проявляет более выраженную гипотензивную и антиоксидантную активность.
Эпидемиология ИБС и АГ..
Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний стойко занимает первое место в структуре общей смертности во всех развитых странах. ИБС среди сердечно-сосудистых заболеваний стойко удерживает лидирующее место по частоте осложнений и количеству смертей. Лица со стабильным течением ИБС составляют весьма большую долю амбулаторных больных. Только в США число больных со стабильной стенокардией напряжения достигает 16,6 млн. [28]. Смертность от болезней системы кровообращения в Российской Федерации составила в 2002г. 56% смертности от всех причин. Из них около половины приходится на смертность от ИБС [28].
Дебют ИБС может быть различным. Иногда внезапная коронарная смерть является первым (и последним) проявлением болезни. Значительно чаще болезнь проявляется либо ИМ, либо она сразу же переходит в хроническую форму, проявляясь классической стенокардией напряжения. По данным Фрамингемского исследования стенокардия напряжения является первым проявлением ИБС у мужчин в 40,7%, у женщин — в 56,5% случаев [107].
По данным ГНИЦ профилактической медицины, в Российской Федерации почти 10 млн. трудоспособного населения страдают ИБС, более трети из них страдают стабильной стенокардией. Как показало международное исследование ATP-Survey (Angina Treatment Patterns), проведенное в 2002 г. в 9 странах Европы, в т.ч. в 17 центрах в России с участием 1653 больных, среди российских пациентов преобладали больные стенокардией Н-ШФК., причем последних почти в два раза больше, чем в других странах [60]. При стабильном течении ИБС летальность и частота развития нефатального ИМ составляют более 2-3% в год [4].
Важно помнить, что в популяции только около 40-50 % больных стенокардией знают о наличии у них болезни и получают соответствующее лечение, в то время как в 50-60 % случаев заболевание остается нераспознанным [24].
АГ является одним из важнейших факторов риска атеросклероза, главным образом ИБС. Эти заболевания часто сопутствуют друг другу. Распространенность ИБС среди пациентов с АГ высока, а гипертония развивается примерно у 40-50% больных ИБС (Just Н., Frey М. 1998, Zehender М.,1996).
Мета-анализ MacMahon S. et al, основанный на результатах 9 проспективных исследований, включивших в общей сложности более 400000 больных, еще раз подтвердил, что вероятность развития ИБС находится в прямой линейной зависимости от уровня как систолического (САД), так и диастолического (ДАД) АД [159]. Взаимосвязь между АГ и ИБС вполне объяснима. Во-первых, оба заболевания имеют одинаковые факторы риска, во-вторых, механизмы возникновения и эволюции АГ и ИБС во многом похожи. Так, считается общепризнанной роль эндотелиальной дисфункции в развитии как АГ, так и ИБС. Дисбаланс между прессорной и депрессорной системами регуляции тонуса сосудов вызывает на начальных этапах повышение уровня АД, а впоследствии стимулирует процессы ремоделирования сердечнососудистой системы, затрагивающие левый желудочек, магистральные и регионарные сосуды, а также микроциркуляторное русло. На уровне коронарных артерий эндотелиальная дисфункция стимулирует атерогенез, приводящий к формированию, а в конечном итоге, к дестабилизации бляшки, ее разрыву и развитию ИМ [104]. Особый интерес вызывает тот факт, что нарушения эндотелий-зависимой регуляции тонуса коронарных артерий создают дополнительный динамический стеноз к уже имеющемуся анатомическому. Связь АГ и атеросклеротического поражения коронарных артерий хорошо демонстрируется также экспериментальными исследованиями. Так, в работах отечественных авторов [1,16,77] убедительно показано более быстрое развитие атеросклероза крупных артерий (в том числе и коронарных) в условиях существования АГ и получения экспериментальными животными соответствующей диеты.
Методы выявления преходящей ишемии миокарда
Основным признаком хронической ИБС является преходящая ишемия миокарда — состояние, возникающее при увеличении работы сердца и проявляющееся несоответствием между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой по атеросклеротически суженным коронарным артериям [197].
В норме при повышении потребности миокарда в кислороде происходит расширение коронарных артерий и артериол с увеличением коронарного кровотока в 5-6 раз (коронарный резерв). При стенозирующем поражении коронарных артерий коронарный резерв уменьшается [162].
Среди многочисленных проявлений преходящей ишемии миокарда клиницистам практически доступны клинические и электрокардиографические. Клинический признак преходящей ишемии миокарда - приступ стенокардии напряжения, описанный более 200 лет тому назад английским врачом У. Геберденом. В настоящее время Американской ассоциацией кардиологов предложены четкие критерии стенокардии, определяемые во время беседы с больным [89]. Согласно этим критериям диагноз типичной стенокардии напряжения ставится при наличии трех признаков: наличие болей (или чувства дискомфорта) за грудиной, связь появления этих болей с физической или эмоциональной нагрузкой, исчезновение болей после прекращения нагрузки или после приема нитроглицерина; атипичной при наличии двух признаков; маловероятной, если имеется один признак.
Для оценки вероятности наличия коронарного атеросклероза до проведения нагрузочных тестов следует применять комбинированный анализ таких факторов как возраст, пол и тип загрудинной боли (таб. 1).
К сожалению, в реальной клинической практике диагноз стенокардии часто устанавливается ошибочно. Любые боли в грудной клетке иногда принимаются врачами как проявление стенокардии. Так по данным уже упоминавшегося исследования ATP-Survey в 93,4 % в России диагноз ИБС ставится в основном на основании «болей в грудной клетке возможно коронарной этиологии», в 65,9 % случаев врачи для подтверждения диагноза ссылаются на изменения ЭКГ, снятой в покое, что, как известно, вообще не специфично для ИБС [60].
Среди ряда ЭКГ - признаков преходящей ишемии миокарда безусловное преимущество имеет снижение сегмента ST горизонтального или косонисходящего типа, глубиной не менее 1 мм на расстоянии 60-80 мс от точки j, которое нередко называют также ишемическим снижением сегмента ST [90].
На сегодняшний день среди существующих объективных методов вы явления преходящей ишемии миокарда наиболее известны два: проба с дозированной физической нагрузкой на тредмиле или велоэргометре и холтеровское мониторирование ЭКГ (ХМЭКГ).
В литературе приводятся различные данные о чувствительности и специфичности данных проб. Метаанализ 147 публикаций, проведенный Gianrossi R. и соавт., касающиийся 24074 больных, подвергнутых коронароангиографии и ЭКГ - нагрузочной пробе показал, что средняя чувствительность нагрузочной пробы в выявлении стенозирующего процесса в коронарных артериях равнялась 68 %, средняя специфичность 77 %. Для больных с множественным поражением сосудов чувствительность составила 81 %, средняя специфичность - 66% [118]. При ХМЭКГ чувствительность и специфичность изменений сегмента ST для диагностики ИБС ниже, чем у теста с физической нагрузкой и по данным разных авторов варьирует от 44,2% до 81% для чувствительности, от 61% до 77% для специфичности [126,171,191,194,208].
Велоэргометрия более широкое применение нашла в Европе, тогда как в США отдается предпочтение тредмил-тесту [3]. Тредмил представляет собой дорожку, движущуюся с различной скоростью (от 2,7 до 6,8 км/ч). Скорость ходьбы на тредмиле регулируется в широких пределах, нагрузку проводимой пробы можно увеличивать, создавая постепенно повышающийся градуируемый уклон. В этом случае имитируется ходьба в гору. Подъем конца дорожки выражается в специальных процентах: подъем на 5 см относительно медианы дорожки равен 5%. Существуют различные протоколы проведения тредмил теста. Скорость и угол наклона наращиваются в зависимости от протокола проведения теста. Наиболее распространенным является протокол Bruce [90]. Стандартная проба Bruce предусматривает быстрый темп наращивания мощности нагрузки; темп ходьбы 6,8 км/час достигается через 12 минут от начала нагрузки. При модификации этой пробы с более осторожным и медленным наращиванием нагрузок эта скорость достигается через 18 минут.
Общая характеристика обследованных больных
В исследование включено 159 больных (129 мужчин и 30 женщин) в возрасте от 40 до 70 лет (средний возраст 57,9±8,2 лет), госпитализированных в 64 ГКБ по поводу стенокардии напряжения П-Ш ф.к. с давностью ангинозных болей не менее 3 месяцев, которым проводили нагрузочную пробу перед выпиской. БАБ отменяли за 24 часа перед проведением теста. Клинико-демографическая характеристика этих пациентов представлена в таблице 5.
Критериями включения в исследование являлись наличие клинической картины стенокардии напряжения не менее чем за 3 месяца до включения в исследование у пациентов в возрасте от 40-70 лет. Диагноз типичной стенокардии [90] ставился при наличии следующих признаков: 1) боли (или чувство дискомфорта) за грудиной, 2) возникновение их при физической или эмоциональной нагрузке, 3) исчезновение болей после прекращения нагрузки или после приема нитроглицерина, атипичной стенокардии при наличии 2-х из вышеперечисленных признаков, маловероятной стенокардия считалась при наличии 1 из признаков. Критериями включения в группы лечения являлись: - мягкая и умеренная артериальная гипертония - воспроизводимая ишемия миокарда (появление горизонтальной депрессии сегмента ST более 1 мм на расстоянии 80 мс от точки J и различия выполненной работы менее 20 %).
В исследование не включались пациенты с AV блокадой II — III степени, перенесшие инфаркт миокарда в предшествующие 6 месяцев, с синдромом слабости синусового узла, с постоянной формой мерцательной аритмии, с тяжелой сердечной недостаточностью (III-IV ФК по NYHA), ФВ 40%, тяжелыми поражениями печени и почек, а также с другими заболеваниями внутренних органов, которые могли бы повлиять на интерпретацию результатов нагрузочных проб. До проведения нагрузочного теста 142 пациента (89%) получали БАБ, 125 (79%) - ИАПФ, 14 (9%) - антагонисты Са"4" каналов, 16 (10%) - статины, 84 (52%) - пролонгированные нитраты, аспирин 135 (85%). . Дизайн исследования.
Всем пациентам был проведен тредмилтест по протоколу Bruce. У 64 больных проба оказалась положительной, у 51 больного результаты теста были отрицательными, у 44 — сомнительными. Пациентам с положительной пробой тредмил-тест был проведен повторно с недельным интервалом для изучения воспроизводимости ишемии миокарда.
Пациенты с воспроизводимой депрессией сегмента ST и с мягкой и умеренной АГ методом простой рандомизации были распределены в группы лечения: в 1-й группе был назначен карведилол (п-23) (Дилатренд, Hoffman-la-Roche, Швейцария), во 2-ой - атенолол (п=26). Дозу препаратов титровали в течение 1 месяца 1 раз в неделю до максимально переносимой под контролем АД и ЧСС, после чего суточная доза составила для карведилола в среднем -30,9 мг, для атенолола в среднем - 94,6 мг. Оба препарата назначали 2 раза в день. При недостаточном гипотензивном эффекте назначали гипотиазид 25 мг 1 р/день. Для купирования приступов стенокардии пациенты применяли препараты нитроглицерина короткого действия. Пациенты на протяжении всего исследования вели дневник, в котором ежедневно отражалось количество приступов стенокардии и количество принятых таблеток нитроглицерина.
Частота выявления и воспроизводимости ишемии миокарда по данным тредмил-теста
Клинико-демографическая характеристика больных в зависимости от результатов тредмилтеста приведена отдельно для каждой группы в таб. 8.
Как видно из таб. 8, больные с отрицательными результатами пробы в среднем были моложе по сравнению с пациентами с положительной и сомнительной пробами (52,4±1,2, р 0,05), во всех клинических группах преобладали мужчины.
При сравнении групп по длительности заболевания ИБС пациенты с отрицательными результатами пробы характеризовались недостоверно меньшей продолжительностью заболевания. АГ в группе пациентов с положительной пробой выявлялась чаще (в 84% случаев), чем в группах с сомнительной (80%) и отрицательной (76%) пробами.
Практически в 50% случаев пациенты имели в анамнезе перенесенный ИМ. Отягощенный анамнез по сердечно-сосудистым заболеваниям встречался достоверно чаще в группе пациентов с положительной пробой.
С целью изучения частоты воспроизводимости ишемии миокарда, пациентам с положительными результатами пробы проводили повторное нагрузочное тестирование с недельным интервалом. Ишемия считалась воспроизводимой при повторном получении депрессии сегмента ST более 1 мм и различии в мощности выполненной работы между двумя пробами менее 20%.
После проведения повторной пробы с нагрузкой у 49 (76,5%) пациентов ишемия миокарда была воспроизводима Клинико-демографическая характеристика пациентов была проанализирована в зависимости от наличия воспроизводимой ишемии миокарда (таб. 9).
Группы были сопоставимы по полу, возрасту. В группе пациентов с воспроизводимой ишемией в 100% случаев (49 человек) выявлялась АГ, тогда как в группе с невоспроизводимой ишемией лишь у 33% (5 человек).
Пациенты с воспроизводимой ишемией миокарда характеризовались недостоверно более длительным анамнезом АГ. Необходимо отметить функциональную неоднородность больных: в группе пациентов с воспроизводимой ишемией преимущественное большинство составляли больные со стенокардией II ФК, а в группе с невоспроизводимой ишемией преобладали пациенты со стенокардией III ФК.
При сравнении групп по результатам 1-го теста с нагрузкой (таб. 10) было выявлено, что пациенты с воспроизводимой ишемией миокарда по сравнению с группой с невоспроизводимой ишемией переносили достоверно большую нагрузку в ME (разница составила 22%, р 0,05), характеризовались более высокими значениями АД в покое (разница в показателях для САД составила 4,5%, для ДАД 2%, в обоих случаях р 0,05) и на максимуме нагрузки (7% для САД, р 0,01; 4% для ДАД, р 0,05), показателями ДП (разница в показателе - 8%, р 0,05).
Более длительный восстановительный период по АД отмечался в группе пациентов с воспроизводимой ишемией (разница в показателе - 26%3 р<0,01), по другим параметрам восстановительного периода достоверных отличий не выявлено. При проведении 2-го тредмил-теста в группе пациентов с невоспроизводимой ишемией средние величины переносимости нагрузки, выраженные в Вт и ME, были больше по сравнению с результатами 1-го теста (разница мощности в Вт составила 21%, р<0,01, разница для ME - 22%, р<0,05), отмечалось увеличение продолжительности нагрузочного теста (разница в показателе - 30 %, р<0,001). Таким образом, у 9 пациентов (60%) в группе с невоспроизводимой ишемией разница в выполненной работе составила более чем 20%, у 6 ^пациентов (40%) не было получено достоверной депрессии сегмента ST более 1 мм.
В группе пациентов с воспроизводимой ишемией показатели повторных нагрузочных тестов достоверно не отличались.
В нашем исследовании отмечены различные варианты клинической картины стенокардии напряжения среди пациентов, госпитализированных в стационар с обострением болезни. Типичная и атипичная клиника стенокардии встречались практически в равной степени — 41% и 38% (таб. 11), В остальных случаях стенокардия была маловероятна (21%).
![Эффективность практического применения школы для больных с сочетанием артериальной гипертонии и сахарного диабета [Электронный ресурс]](/i/i/4417/186807.png "Эффективность практического применения школы для больных с сочетанием артериальной гипертонии и сахарного диабета [Электронный ресурс] Волкова Наталья Сергеевна")
