Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления об острой декомпенсации сердечной недостаточности: этиология, патогенез, клиническая картина, связь с системным воспалением, осложнения, прогноз (обзор литературы) 20
1.1 Острая сердечная недостаточность - общие понятия, определение 20
1.2 Острая декомпенсация сердечной недостаточности – патофизиология, патогенез, патоморфология, характеристика пациентов, особенности клинической картины 21
1.2.1 Патофизиология и патогенез острой декомпенсации хронической сердечной недостаточности 21
1.2.1.1 Повреждение миокарда. 22
1.2.1.2 Повреждение почек 23
1.2.2 Патоморфология острой декомпенсации хронической сердечной недостаточности 23
1.2.3 Общая характеристика пациентов с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности 24
1.2.4 Биохимические маркеры острой декомпенсации хронической сердечной недостаточности и особенности течения заболевания 25
1.2.5 Фенотипы больных с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности, их прогностическое значение 26
1.3 Очаговое и системное воспаление. Очаговая и генерализованная инфекция. Проблемы дефиниции 28
1.3.1 Системное воспаление: сущность, стадии, механизмы, взаимосвязи, маркеры, проявления при декомпенсации хронической сердечной недостаточности 31
1.3.1.1 Основные атрибуты и механизмы системной воспалительной реакции 31
1.3.2 Системное воспаление/системная воспалительная реакция и врожденный иммунитет при острой декомпенсации хронической сердечной недостаточности 33
1.3.3 Связь системной воспалительной реакции и оксидативного стресса. Спонтанная и индуцированная хемилюминесценция цитоплазматических клеток 37
1.3.4 Коэффициент анизотропии эритроцитов 38
1.4 Ключевые маркеры системной воспалительной реакции при острой декомпенсации хронической сердечной недостаточности 39
1.4.1 Фактор некроза опухолей 39
1.4.2 Цитокины 40
1.4.3 Семейство интерлейкина - 6 41
1.4.4 Интерлейкин -10 42
1.4.5 Интерлейкин - 2 43
1.4.6 С – реактивный белок 43
1.4.7 Клеточный иммунитет при острой декомпенсации хронической сердечной недостаточности 44
1.5 Полиморбидность и полиорганная дисфункция при острой декомпенсации хронической сердечной недостаточности 45
1.6 Современные критерии прогноза и прогностические шкалы при хронической сердечной недостаточности и ее острой декомпенсации 46
Глава 2. Материалы и методы исследования 49
2.1 Общая характеристика исследованных больных, дизайн работы 49
2.2 Методы исследования 58
2.2.1 Клинические показатели 58
2.2.2 Инструментальные показатели 59
2.2.3 Рутинные гематологические и биохимические показатели 62
2.2.4 Специальные методы исследования (гормоны, иммунология) 62
2.2.5 Патоморфологическое исследование 64
2.2.6 Методы последующего наблюдения в постгоспитальном периоде 67
2.3 Методы статистической обработки данных 68
Глава 3. Характеристика клинических и инструментальных данных 72
3.1 Демографические данные и анамнез пациентов 72
3.2 Клинико-лабораторные данные пациентов с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности на момент поступления и в динамике на госпитальном этапе. Отличия в подгруппах умерших и выписавшихся из стационара . 74
3.3 Терапия в стационаре и рекомендации при выписке. 81
3.4 Динамика инструментальных данных в общей группе и подгруппах умерших и выписавшихся из стационара 83
3.5 Конечные точки к моменту выписки в подгруппах пациентов с осложненным и неосложненным течением острой декомпенсации хронической сердечной недостаточности 85
Глава 4. Результаты гематологического, биохимического, иммунологического и патоморфологического исследования. Роль полиорганной недостаточности. критерии краткосрочного прогноза 87
4.1 Данные гематологического исследования 87
4.2 Данные биохимического исследования 89
4.3 Некоторые корреляции ключевых биохимических параметров и факта осложненного течения острой декомпенсации хронической сердечной недостаточности у пациентов общей группы 96
4.4 Данные иммунологического исследования 102
4.5 Характеристика инфекционного статуса у больных с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности и его взаимосвязь со среднесрочным прогнозом. 107
4.6 Роль синдрома полиорганной недостаточности в клиническом течении и исходах острой декомпенсации хронической сердечной недостаточности 113
4.7 Факторы прогноза летального исхода в стационаре 126
4.8 Медико-статистические модели оценки риска летального исхода в стационаре. 128
4.8.1 Прогностические модели оценки риска смерти пациента с ОДХСН в стационаре для отделений экстренной медицинской помощи / ОРИТ / кардиологических отделений 128
4.9 Данные патоморфологического исследования 130
4.9.1 Патоморфологическая картина поражения почек при острой декомпенсации хронической сердечной недостаточности и связь ее с некоторыми биохимическими и провоспалительными параметрами 139
Глава 5. Отдаленные результаты наблюдения. критерии долгосрочного прогноза . 144
5.1 Отдаленные результаты 144
5.2 Прогностическое значение коэффициента анизотропии эритроцитов 151
5.3 Критерии отдаленного прогноза 156
5.4 Шкала прогноза риска летального исхода пациента с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности в отдаленном периоде (к 24-му месяцу после выписки) 162
5.5 Модель прогноза риска летального исхода пациента с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности в отдаленном периоде (к 12-му месяцу после выписки) 165
5.6 Модель прогноза риска летального исхода пациента с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности в отдаленном периоде (к 6-му месяцу после выписки) 166
5.7 Модель прогноза риска летального исхода пациента с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности в отдаленном периоде (к 3-му месяцу после выписки) 168
5.8 Модель прогноза риска наступления комбинированной конечной точки (госпитализация по сердечно-сосудистым причинам+сердечнососудистая смерть) у пациента с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности в отдаленном периоде (к 24-му месяцу после выписки) 169
Глава 6. Обсуждение полученных результатов 171
Заключение 194
Выводы 196
Практические рекомендации 198
Перечень сокращений 200
Список использованной литературы 204
- Системное воспаление/системная воспалительная реакция и врожденный иммунитет при острой декомпенсации хронической сердечной недостаточности
- Клинико-лабораторные данные пациентов с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности на момент поступления и в динамике на госпитальном этапе. Отличия в подгруппах умерших и выписавшихся из стационара
- Роль синдрома полиорганной недостаточности в клиническом течении и исходах острой декомпенсации хронической сердечной недостаточности
- Прогностическое значение коэффициента анизотропии эритроцитов
Системное воспаление/системная воспалительная реакция и врожденный иммунитет при острой декомпенсации хронической сердечной недостаточности
В целом, патогенез ОДХСН представляется весьма сложным и многокомпонентным, при этом многие взаимодействия остаются не вполне ясными; он отличается от такового при ХСН, в частности, в сфере нейрогормональных систем регуляции кровообращения. Не все медиаторы воспаления, активирующиеся при ХСН, обнаруживаются при ОДХСН, однако часть из них действует при обеих ситуациях. Так же как и нейрогормональная активация, пролонгированная стимуляция СВ в ситуации дисбаланса между про-и антивоспалительными цитокинами, несомненно обладает повреждающим действием на миокард [Mann D.L., Felker G.M., 2016; McDonagh T. et al., 2012]. В то же время, прямое фармакологическое воздействие на воспалительный процесс с ингибицией иммунной активности не дало отчетливого клинического эффекта [Adams K., Tien M., 2008]. Классические клинические признаки воспаления (например, гипертермия) редко наблюдаются при ОДХСН, хотя лабораторные признаки в виде лейкоцитоза, палочкоядерного сдвига, повышения СОЭ могут обнаруживаться часто. СН часто сочетается с повышением в крови ФНО и ряда других факторов воспаления [Levine B. et al., 1990]. Отмечают активацию как гуморальных (хемокины, цитокины), так и клеточных (моноциты, лимфоциты, макрофаги) звеньев иммунного воспаления [Knueffermann P. et al., 2004].
Причины активации воспаления при ОДХСН комплексны, они включают как инфекционный (эндотоксинемия), так и неинфекционный (оксидативный стресс, гемодинамическая перегрузка) их генез, а также последствия взаимодействия с нейрогормональной системой. Исследования последних лет уточнили эти данные и выстроили достаточно стройную систему инициации напряжения системы врожденного иммунитета за счет воздействия молекулярных паттернов двух типов – патоген-ассоциированных (липополисахариды грамнегативных и тейхоевые кислоты грамположительных микроорганизмов, гликолипиды микобактерий, зимозаны дрожжей и т.п.) и эндогенных, связанных с повреждением собственных тканей организма (например, появляющихся при гибели клеток, повреждении протеинов эстрацеллюлярного матрикса, или оксидации циркулирующих белков) и опосредованных через систему Toll –like и NOD-like рецепторов [Mann D., 2016]. Вступая в лигандную связь, они активируют ряд киназ и NF-kB [Charalambous B.M. et al., 2007]. Следствием этого процесса является экспрессия стимуляторных молекул, в том числе провоспалительных цитокинов, возбужденными моноцитами и макрофагами. В этом случае мощный иммунный ответ возможен даже в отсутствие какого-либо инфекционного агента.
Маркеры воспаления расцениваются как новые потенциальные индикаторы эволюции СН, которые могут быть использованы для скрининга, диагностики, прогнозирования и оценки эффективности лечения. Современный подход, связывающий медиаторы воспаления с патогенезом и прогрессированием ХСН, уже привел к формированию новых антивоспалительных стратегий, которые могут быть в перспективе использованы как дополнение к терапии пациентов с ХСН [Mann D.L. et al., 2002; Murray D.R., Dugan J., 2000]. Более того, появляется все больше доказательств, что критическую роль в развитии ХСН играет взаимодействие воспалительных и классических нейрогормональных медиаторов, причем большинство базовых препаратов, используемых сегодня для лечения СН, способны хотя бы частично модулировать и провоспалительный цитокиновый фон [Прокопова Л.В. и соавт., 2015, 2016]. Прогрессирование ХСН, по крайней мере частично, является результатом токсического воздействия эндогенных цитокиновых каскадов на сердечную и скелетные мышцы, а также систему периферического кровообращения. Существует несколько гипотез, порой противоречащих друг другу, о происхождении воспалительных медиаторов при СН. Одна из них – теория эндотоксин-индуцированной иммунной активации вследствие отека слизистой кишечника. Однако, «инфекционная гипотеза» не в состоянии учесть данные многих клинических и экспериментальных наблюдений. Положительные эффекты антимикробной терапии также пока не ясны. Известны случаи, когда пациенты без периферических отеков имели тем не менее повышенные уровни цитокинов, в то время как у больных с изолированной правожелудочковой недостаточностью, даже при наличии отеков, цитокины плазмы были в пределах нормы [Adamopoulos S. et al., 2012]. Другие факторы также могут приводить к повреждению тканей (гипотеза «тканевого повреждения») и гиперпродукции миокардиальных цитокинов. Механическая перегрузка и перерастяжение кардиомиоцитов могут индуцировать в сердечной мышце продукцию не только цитокинов, но и факторов роста, а также «стресс-протеинов» [Paulus J., 1999]. Ишемия приводит к экспрессии воспалительных цитокинов, в частности, ФНО-, моноцитарного хемоаттрактивного протеина (МСР-1) и ИЛ-8 через активацию транскрипции ядерного фактора NF-kB [Paulus J., 1999]. При этом потенциальным индуктором экспрессии цитокинов считается окисленный холестерин липидов низкой плотности.
Синдром ОДХСН может способствовать гипоксии тканей и гиперпродукции свободных радикалов, что в свою очередь ведет к выработке цитокинов, опосредованной воздействием NF-kB фактора. Далее, цитокины в высоких концентрациях снижают и без того невысокий вазодилятаторный резерв, запуская порочный круг еще более тяжелой гипоперфузии тканей. К той же ситуации дополнительной выработки провоспалительных цитокинов ФНО-, ИЛ-1 и ИЛ 6, но не системно, а локально в миокарде ведет хроническая -адренергическая стимуляция. Возникает своеобразная биологическая «перекличка» между двумя важнейшими нейрогормональными системами на уровне миокарда [Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д., 2012].
Негативные эффекты цитокинов опосредуют в том числе снижение синтеза и увеличение катаболизма белков, что ведет к атрофии миокарда и, что может быть не менее, а даже более важно - скелетной мускулатуры. «Скелетная миопатия», развивающаяся в результате дисбаланса между повышенным мышечным катаболизмом и сниженным анаболизмом, играет ведущую роль в генезе симптомов, связанных с ограничением физической активности и одышки -через избыточный мышечный эргорефлекс.
Многие ядерные клетки способны вырабатывать факторы гуморального ответа воспалительной реакции, причем активация воспаления наряду со стимуляцией нейроэндокринной системы при СН поддерживается на протяжении длительного времени, в отличие от кратковременных реакций у здоровых людей, реагирующих таким образом на стресс [Raffiee P. et al., 2003]. Имеются данные, что все клеточные элементы миокарда могут вырабатывать воспалительные молекулы в условиях клеточного стресса, при этом стресс, создаваемый стимулами, сильно отличается от нормальной иммунной активации, которая фактически инициирует воспалительный ответ [Pomerantz B.J. et al., 2001].
Важную роль в регуляции иммунной системы играют нейрогормоны, прежде всего адренергическая и ренин-ангиотензин-альдостероновая системы (значение последней менее изучено). Ангиотензин II (АII) активирует NF – kB, ответственный за повышение активности многих воспалительных медиаторов [Brasier A.R. et al., 2000]. На изолированном перфузируемом сердце и кардиомиоцитах было показано, что стимуляция АII приводит к повышению микро РНК (мРНК) [Kalra D. et al., 2000, Mann D.L., 2016]. Этот эффект опосредуется через рецептор АI, на что указывает отсутствие эффекта при блокаде этого рецептора лозартаном. Предшествующее лечение кинаприлом замедляет повышение мРНК и многих провоспалительных цитокинов [Wei G.C. et al., 2002].
По современным представлениям, индукция иммунитета и СВР это не только маркеры прогрессирования заболевания и отрицательного прогноза, но и независимые факторы повышенного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. У больных с выраженной ХСН влияние активированных воспалительных цитокинов ассоциировано с изменением активности нейрогуморальных систем, а также модулированием экспрессии эндогенного оксида азота (NO) и ряда других активных факторов, в частности, синтазы, регулирующей образование NO. Увеличенная экспрессия в миокарде медиаторов воспаления и их рецепторов на мембранах кардиомиоцитов, предполагает превалирующую роль нарушений иммунитета в генезе ХСН. Поэтому использование провоспалительных цитокинов в качестве маркеров прогноза тяжести течения ХСН является перспективным [Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д., 2012].
Клинико-лабораторные данные пациентов с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности на момент поступления и в динамике на госпитальном этапе. Отличия в подгруппах умерших и выписавшихся из стационара
Основными жалобами, предъявлемыми пациентами, были одышка при незначительной физической нагрузке или в покое - 419(93%), эпизоды ночного удушья - 63(14%), общая слабость - 338(75%), повышенная утомляемость 396(88%), сердцебиение - 167(37%), периферические отеки 329(73%), увеличение в объеме живота 70(15,6%).
Клиническая картина при поступлении в отделение экстренной медицинской помощи (ОЭМП) была следующей: величина САД составляла 137,2±25,1 мм рт.ст., ДАД – 81,1±18,3 мм рт.ст., ЧСС – 97,6±23,4 в одну минуту. Пациентов с САД более 140 мм рт.ст. было 128 (28,4%), с САД менее 100 мм рт.ст. – 20 (4,4%). Одышка в покое отмечалась у 144 (32%). ЧДД при первичном физикальном исследовании врачом отделения экстренной медицинской помощи составляла 21,6±3,7 в одну минуту. Влажные мелкопузырчатые хрипы в легких отмечались у 191 пациента (42,4%), из них у 39 (8,7%) аускультативно выслушивалась картина отека легких, у 3(0,7%) – определялся кардиогенный шок. Венозный застой в легочной ткани на рентгенограмме отмечался у 404 больных (89.8%). Кардиомегалия физикально и рентгенологически зафиксирована у 412 (91,6%). Гидроторакс имел место у 85 (18,9%), асцит – у 70 (15,6%), периферические отеки разной степени выраженности – у 402 (89,3%) человек.
Средний вес пациентов при поступлении составлял 87,6±22,5 кг, ИМТ – 34,6±9,3 кг/м2. Третий функциональный класс сердечной недостаточности по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца отмечался у 264 (58,7%), четвертый – у 186 (41,3%) пациентов. IIА стадия сердечной недостаточности наблюдалась у 87 больных (19,3%), IIБ у 221 (49,1%), III стадия у 142 (31,6%). Дистанция 6-минутной ходьбы при поступлении для 235 (52,2%) человек, которые смогли ее выполнить составила 145,2±99,6 метра.
Средний уровень гемоглобина в крови – 132,9±23,6 г/л, при этом анемия разной степени (уровень гемоглобина 110 г/л для женщин и 120 г/л для мужчин) наблюдалась у 121 пациента (26,9%). Средний минимальный уровень гемоглобина (эта величина, показывающая самый низкий из нескольких измерений в ходе госпитализации для конкретного пациента показатель гемоглобина, как будет показано далее, прогностически важна) – 126,5±2,3 г/л.
Уровень креатинина плазмы в среднем составил 112,8±23,1 мкмоль/л (верхняя граница нормы (ВГН) 100 мкмоль/л). Креатинин плазмы выше 100 мкмоль/л) отмечался у 219 (48,7%) больных. СКФ по формуле MDRD в среднем – 65,4±11,9 мл/мин/1,73 м2 (норма 90-120 мл/мин/1,73 м2). Пациентов с СКФ менее 60 мл /мин/1,73 м2 было 204 (45,4%).
Дисфункция печени (общий билирубин выше 20,5 мкмоль/л) имела место у 142 пациентов (32,6%), при этом средний уровень билирубина составлял 21,1±9,5 мкмоль/л (ВГН – 20,5 мкмоль/л). Средний уровень АЛТ был 35,3±12,2 Ед/л (ВГН – 31 Ед/л), с повышенным содержанием АЛТ (более 31 Ед/л) у 113 (25,1%) больных. Средний уровень АСТ был 38,0±11,3 Ед/л (ВГН – 31 Ед/л), с повышенным содержанием АСТ (более 31 Ед/л) у 140 (31,1%) больных. Средний уровень ЩФ был 121,8±32,7 Ед/л (ВГН – 120 Ед/л), с повышенным содержанием ЩФ (более 120 Ед/л) у 155 (34,5%) человек. Средняя концентрация альбумина в плазме составляла 37,5 ± 4,6 г/л (ВГН – 38 г/л, нижняя граница нормы – 32 г/л). Сочетание повышенного уровня билирубина и креатинина в крови имело место у 87 больных (19,3%).
Уровень калия плазмы составлял в среднем 4,35±0,64 ммоль/л. Гипокалиемия (калий меньше 3,5 ммоль/л) наблюдалась у 26 (5,9%), гиперкалиемия (калий больше 5,5 ммоль/л) у 15 (3,3%). Уровень натрия в среднем составлял 139,0±5,1 ммоль/л. Гипонатриемия (уровень натрия 135 ммоль/л) имела место у 58 (12,8%), гипернатриемия (уровень натрия 145 ммоль/л) – у 54 (12,0%). Уровень холестерина в среднем составил 4,36±1,31 ммоль/л (ВГН – 5,2 ммоль/л), гипохолестеринемия (уровень холестерина менее 3 ммоль/л) отмечалась – у 54 (12,0%), холестерин более 5,2 ммоль/л – у 94 (20,9%). Уровень МНО при поступлении составлял в среднем 1,38±0,56.
Средний уровень глюкозы в крови был 6,6±2,7 ммоль/л (ВГН – 6,5 ммоль/л), гипергликемия (уровень сахара в плазме 6,5 ммоль/л) отмечалась у 146 (32,5%).
Уровень общей КФК был 151,2±56,2 Ед/л (ВГН – 142 Ед/л). Диагностически значимое повышение общей КФК (более 2-х ВГН) отмечалось у 56 (12,4%). Средний уровень тропонина I составил – 0,018±0,006 пг/мл (ВГН – 0,01 пг/мл). Больных с повышением тропонина I выше 99-го перцентиля было 21 (4,7%), но у всех них диагноз острого коронарного синдрома при поступлении был отвергнут и элевация кардиоспецифических энзимов связывалась именно с ОДХСН.
Средний уровень тиреотропного гормона составлял 2,18 ± 1,01 пг/мл (норма 0,35 – 4,5 пг/мл).
Немедленный перевод в ОРИТ по тяжести состояния (резко выраженная одышка при минимальной нагрузке и в покое, ортопноэ, скомпроментированная гемодинамика, полиорганная недостаточность тяжелой степени) потребовался 90 (20 %) больным. Таким образом, на момент поступления в стационар у подавляющего большинства пациентов имели место ярко выраженные симптомы и признаки застоя по малому и большому кругу, у части больных – дисфункция печени и почек, т.е. полиорганная недостаточность.
Средний койко-день составил 11,7±4,9. 90 пациентов, помещенных в ОРИТ, провели в нем 342 дня (в среднем 5,0 ± 1,1).
Исходы госпитализации 25 больных (5,6%) умерли в стационаре. Причины смерти – ТЭЛА – 8 случаев (32%), терминальная стадия ХСН – 5 (20%), отек легких – 4 (16%), прогрессирующая полиорганная недостаточность – 3 (12%), внезапная сердечная смерть – 2(8%), по 1 человеку (4%) умерли соответственно от инфаркта миокарда, внутрибольничной пневмонии, острой почечной недостаточности. Структура госпитальной летальности отображена на рисунке 2
Наиболее частыми причинами летального исхода в стационаре были прогрессирование ХСН (сюда вошли и случаи отека легких) и ТЭЛА.
У 5 пациентов (1,1%) отмечались желудочно-кишечные кровотечения из острых язв желудка, легкой степени, не потребовавшие хирургических/эндоскопических вмешательств или гемотрансфузий. У 2 (0,4%) человек в стационаре развился инфаркт миокарда, еще у 2 (0,4%) – ишемический инсульт. Внутрибольничная пневмония имела место у 5 (1,1%) пациентов.
Динамика функционального класса ХСН (см. Рисунок 3): улучшение на два, с 4-го до 2-го – 11 (2,4%), улучшение на один класс (с 4-го до 3-го, с 3-го до 2-го) – 351(78%), улучшение в пределах одного и того же функционального класса или отсутствие динамики – 61(13,6%), ухудшение (с 3-го до 4-го или прогрессирование в рамках 4-го) – 27(6%).
Роль синдрома полиорганной недостаточности в клиническом течении и исходах острой декомпенсации хронической сердечной недостаточности
Поскольку исходная картина биохимических маркеров состояния печени и почек не демонстрировала отчетливых признаков полиорганной дисфункции, с целью более детального анализа часть сплошной выборки из основной группы исследования была разделена на 2 подгруппы: СПОН(+) – 59 пациентов (34 мужчины (57,6%) и 25 женщин (42,4%), их средний возраст составил 70,4±11,2 года), у которых СКФ 60 мл/минуту, а содержание билирубина в плазме превышало 20,5 мкмоль/л. В группу СПОН (-) включили 141 пациента (66 мужчин (46,8%) и 75 женщин (53,2%), средний возраст – 68,5±9,3 года, р 0,05 для групп СПОН(+) и СПОН (-)), с СКФ 60 мл/минуту и билирубином 20,5 мкмоль/л.
Всем пациентам назначалась стандартная терапия, описанная в главе 3.
Результаты:
В таблице 134 сравниваются исходные характеристики групп СПОН(+) и СПОН (-) по ключевым данным анамнеза и первичного объективного осмотра.
Из таблицы 134 видно, что статистически значимые различия между группами наблюдались лишь по встречаемости постоянной формы ФП и аускультативно выявляемому застою в легких.
Динамика основных клинических показателей в группах СПОН(+) и СПОН (-) на стационарном этапе отражена в таблице 145.
Как видно из таблицы 145, у больных с полиорганной недостаточностью наблюдалась тенденция к артериальной гипотензии, было изначально больше пациентов с тахикардией и IV функциональным классом СН. Обратная динамика явлений венозного застоя была замедленной в группе СПОН(+), у них же чаще отмечались остаточне явления (тахикардия, застой в легких), в целом хуже был функциональный класс ХСН к моменту выписки, выше потребность во внутривенных диуретиках. Госпитальная летальность была значительно выше в группе больных с полиорганной дисфункцией.
Причинами смерти в стационаре были – ТЭЛА – 8, терминальная ХСН – 5, отек легких – 4, полиорганная недостаточность – 3, внезапная сердечная смерть -2, по 1 – внутрибольничная пневмония, инфаркт миокарда, острая почечная недостаточность.
Результаты инструментальных исследований суммированы в таблице 156.
Из таблицы 156 следует, что в группе СПОН(+) было больше пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий. Функция левого желудочка по данным ФВ, подтвержденных динамикой EPSS, изначально значительно сниженная по сравнению с группой СПОН(-), на фоне терапии несколько улучшалась, но в у больных группы СПОН(+) существенно более медленно и неполно.
В таблице 167 объединены данные гематологического исследования в динамике.
Значимых различий в зависимости от наличия СПОН по рутинным показателям гемограммы не отмечалось, как и очевидных признаков воспалительной реакции. В группе СПОН (+) наблюдалась тенденция к снижению гемоглобина (р=0,25).
В таблице 178 и на рисунках 256, 267 приведены результаты динамики базовых биохимических и иммунологических показателей, отражающих выраженность системного воспаления, функции почек и печени, нейрогормональный фон в зависимости от наличия СПОН.
В обеих группах было выявлено значительное повышение уровня СРБ, а также интерлейкина-6, но более выражено оно было у больных с наличием СПОН, и это различие сохранялось до выписки из стационара, ассоциируясь с высоким содержанием нейрогормонов, главным образом альдостерона, снижавшегося на фоне лечения, но остававшегося аномальным к выписке. На протяжении всего стационарного периода сохранялись и статистически значимые различия СКФ, содержания билирубина и креатинина, несмотря на то, что они снижались к выписке в обеих группах. Эти факты подтверждаются данными литературы [Арутюнов А.Г. и соавт., 2014; Арутюнов Г.П. и соавт., 2008].
На рисунке 28 изображены корреляции СПОН с различными клиническими, инструментальными и биохимическими маркерами (парные корреляционные коэффициенты Пирсона и Спирмена)
Выявилась взаимосвязь СПОН с провоспалительными факторами, в частности, СРБ, RDW-SD, Ig M, G. Отмечалось взаимовлияние полиорганной недостаточности с функцией ЛЖ, а также с повторными госпитализациями по поводу ОДХСН. Кроме того, имелась средней силы корреляционная связь СПОН с оксидантной (по показателям индуцированной хемилюминесценции цитоплазматических клеток) и антиоксидантной системами (для последней КПК Пирсона=0,32, р=0,048).
Известен катамнез 27 (46%) пациентов из группы СПОН (+) и 76 (54%) из группы СПОН (-) через 1 год после выписки. Умерло, соответственно, 14 (51.9%) и 24 (31,6%), р=0,035. t - критерий связи СПОН с летальным исходом при многофакторном анализе составил 2,69; р=0,01; OШ=1,16. Количество повторных госпитализаций по поводу ОДХСН было, соответственно, 54 (0,91±0,06 в год на одного человека) и 129 (0,91±0,09 в год на одного пациента), р=0,72 (ОШ=1,0).
Суммируя можно отметить, что полиорганная недостаточность при ОДХСН тесно ассоциирована с воспалительным, оксидативным стрессом и нейрогормональным дисбалансом. Клиническое улучшение на фоне полиорганной дисфункции часто неполное, с остаточными явлениями СПОН и провоспалительной реакцией, которые коррелируют между собой и нередко сохраняются и после выписки пациента из стационара, негативно влияя на функцию ЛЖ.
На основании изложенных данных можно сделать заключение:
1. Полиорганная дисфункция почти в трети случаев сопровождает ОДХСН.
2. У пациентов с мультиорганной дисфункцией острая декомпенсация ХСН в стационаре протекает тяжелее – требуются более интенсивная терапия внутривенными диуретиками, хуже восстанавливается сократительная функция ЛЖ, медленно и часто неполно регрессируют симптомы и признаки венозного застоя.
3. Сочетанное нарушение функции почек и печени прогностически неблагоприятно и на госпитальном этапе, и в отдаленном (в сроки до 2-х лет после выписки) периоде в отношении летальных исходов.
4. Полиорганная недостаточность при ОДХСН тесно связана с активацией системной воспалительной реакции (гиперпродукция СРБ, IgG, индуцированная латентной инфекцией и коррелирующая с СПОН) и дисбалансом оксидантной и антиоксидантной системы. При этом рутинное гематологическое исследование не обнаруживает значимых отклонений от нормы (за исключением повышения RDW) и отличий от группы пациентов без полиорганной недостаточности.
Прогностическое значение коэффициента анизотропии эритроцитов
В связи с простотой определения, доступностью и прогностической перспективностью, на основе оценки данных литературы, показателя RDW нами была отдельно проанализирована динамика и связь с прогнозом этого параметра для 422 пациентов основной выборки. Их средний возраст составил 66,8±2,3 года. Исследовали все рутинные лабораторные показатели в соответствии с протоколом (см. главу «Материалы и методы).
Были получены следующие результаты:
На момент поступления больных в стационар средние показатели RDW-CV составили 16,3±2,9%, при выписке - 16,7±3,3%, а RDW-SD - 48,7±7,3фл и 53,6±8,7 фл, соответственно. T-тест для выяснения связи этих показателей с летальным исходом дал результаты, суммированные в таблице 237 :
Таким образом, как видно из таблицы 237, при однофакторном анализе лишь показатель RDW-SD продемонстрировал статистическую значимость, а RDW-СV для “острых” пациентов не был связан с летальным исходом. После применения логистической регрессии в рамках многофакторного статистического анализа оба показателя не дали значимого результата.
Далее мы, выбрав путем пошагового эмпирического подбора пограничный уровень RDW-SD, равный 46,5 фл, разбили основную группу на две подгруппы А и Б. В группу А вошли пациенты с RDW-SD 46,5 фл (n=173), в группу В - с RDW-SD 46,5фл (n=249). При этом в отношении неблагоприятного исхода при сравнении подгрупп Т-критерий Стьюдента составил 6,9 ( р = 0,0001). В выборке А среднее содержание BNP составило 2131,28±50,4нг/мл против
1542,32±78,4нг/мл в когорте Б (T=6,32, p 0,01), но корреляционной связи его с уровнем RDW здесь не было выявлено, r=0,03 (р 0,05). Отмечалась негативная корреляционная связь RDW-CD с величиной ФВЛЖ: r=-0,54 (р 0,05). При этом в группе А ФВ ЛЖ при поступлении составила в среднем 30,5±4,2% против 28,6±1,7% в выборке Б, p 0.05. На момент выписки из стационара данный показатель повысился в когорте А до 45,9±7,4%, а в группе Б отмечался менее существенный его рост до 32,2±4,2%, Т=2,0, р 0,05.
При поступлении средний уровень RDW-SD в выборке А составил 44,2±7,3 фл, против 52,2±7,9 фл в когорте Б (p 0,05), значение RDW-СV составило 15,9±3,1%, и 17,3±2,9% соответственно (p 0,05). При выписке на амбулаторное лечение средний уровень RDW-SD в когорте А составил 39,1±5,4 фл, против 53,0±5,1 фл в когорте Б (p 0,05), значение RDW-СV к концу госпитализации в первой группе составило 14,3±2,9%, против 15,9±3,4% в другой когорте (p 0,05). В выборке А у 72(41,6%) человек при выписке на амбулаторное лечение RDW снизился по сравнению с поступлением, а в когорте Б уменьшение RDW за период госпитализации было отмечено лишь у 30 (12,0%) пациентов (p 0,05). При поступлении уровень гемоглобина в группе А составил 129,3±2,8 г/л против 145,2±6,8 г/л в выборке Б (Т=2,16, p 0,05). На 4 день и при выписке выявлены статистически значимые отличия - 120,3±3,8 г/л против 147,2±5,4 г/л, p 0,001 и 122,1±4,1 г/л против 140,8±2,5г/л, соответственно (Т=4,07 и 3,89, p 0,001). При этом определена прямая корреляционная связь средней силы этих показателей с уровнем RDW-SD, r=0.53 (р 0,05). Уровень креатинина в выборках при поступлении не различался, но через 4 дня отличия появились: 87,5±10,5 ммоль/л против 148,36±7,3 ммоль/л, соответственно (Т=4,75, p 0,001). К моменту выписки содержание креатинина у пациентов в группе А увеличилось до 89,4±4,2 ммоль/л против снижения до 138,1±10,2 ммоль/л в выборке Б; Т=4,41 при p 0,001. Отмечалась прямая корреляционная связь средней выраженности данного показателя с уровнем RDW, r=0,55, р 0,05.
Параметры, определяющие системную воспалительную реакцию, характеризовались в этих группах разнонаправленной тенденцией. Так, СРБ в группе больных А при поступлении составил 65,3±4,5 мг/л против 36,5±7,5 мг/л в выборке Б; Т=3,9 при p 0,001. Обращает на себя внимание исчезновение статистически значимых отличий уровня СРБ при выписке больных на амбулаторное лечение: в группе А он составлял 44,5±9,3 против 25,3±4,7 в другой когорте (Т= 1,84 p 0,05). СОЭ при поступлении в группе А составила 15,3±1,3 мм/ч против 18,5±1,4 мм/ч в группе Б, T=5,2; p 0,001. При выписке на амбулаторное лечение у больных первой группы отмечалось нарастание СОЭ до 24,2±2,6 мм/ч, а в выборке Б - снижалось до 13,3±3,4 мм/ч; T=2,55, p 0,05.
Параметры, ассоциированные с прогнозом ОДХСН в этих подгруппах, представлены в таблице 248.
В группе RDW-SD46,5 фл отмечались более высокие уровни встречаемости госпитализаций по всем причинам, а также летальности (р 0,01 ОШ=1,12).
Таким образом, у больных с ОДХСН более существенным, по сравнению с показателем RDW-CV, в отношении прогноза является показатель RDW-SD, значения которого положительно коррелируют с уровнем СРБ, СОЭ, гемоглобина, креатинина, общего билирубина, а также имеют отрицательную корреляцию с ФВЛЖ.
Показатель RDW-SD, превышающий 46,5 фл, вне зависимости от других факторов достоверно прогнозирует увеличение летальности у пациентов, перенесших ОДХСН (р 0,01 ОШ=1,12).
У пациентов, находящихся в стационаре по поводу ОДХСН, целесообразно определять RDW-SD при поступлении и перед выпиской для оценки ближайшего и отдаленного прогноза заболевания в отношении повторных госпитализаций и летального исхода.