Введение к работе
В связи с развитием и внедрением в клиническую практику методов генетического типирования большое внимание уделяется поиску генетических предикторов неблагоприятного течения ИБС. К разряду активно изучаемых генетических факторов, определенные аллельные варианты которых могут быть связаны с повышенным риском обострения ИБС, относят полиморфные маркёры генов, кодирующих вещества – регуляторы сосудистого тонуса, гемостаза и липидного обмена, в частности, гена эндотелина-1, эндотелиальной синтетазы оксида азота 3-го типа, ингибитора ангитензин-превращающего фермента, фибриногена, гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов, липопротеиновой липазы и других, поскольку уровень этих биологически активных субстанций является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений [Затейщиков Д.А., 2000; Ferenzak G., 2003; Casas J.P., 2004; Naber C.K., 2004; Buhler K., 2007]. Следует отметить относительно небольшое количество проспективных исследований, позволяющих установить реальное прогностическое значение генов-кандидатов в сравнении с прогностическим значением других факторов сердечно-сосудистого риска. До настоящего времени при оценке риска ИБС в должной мере не учитывались фенотипические маркёрные профили, мало модифицируемые в течение жизни и доступные визуализации в повседневной клинической практике.
Современный антропоцентрический подход к решению проблемы прогнозирования риска при ИБС открывает перспективы учёта конституциональных (личностно-типологических, сомато-типологических) и генетических факторов, являющихся основой психобиологической реактивности индивидуума, определяющих индивидуальную вариабельность патогенеза и клинических проявлений, закономерности развития и исхода, тяжесть и частоту осложнений [Корнетов Н.А., 1993; Негашева М.А., 2001; Смулевич А.Б., 2005].
Результаты сравнительного изучения соматотипологических и психотипологических конституциональных особенностей больных коронарной болезнью сердца в комплексе с полиморфизмом генов-кандидатов и биохимическими маркёрами эндотелиальной дисфункции, несомненно, найдут практическое приложение при выделении групп пациентов с повышенным риском неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и послужат научной основой для разработки новых подходов к лечению больных ишемической болезнью сердца.
Цель исследования. Определение клинической значимости некоторых генетических и конституциональных (фенотипических, психотипологических) характеристик и оценка возможностей их комплексного использования для прогнозирования течения и исходов ишемической болезни сердца в течение 24 месяцев после острого коронарного синдрома.
Задачи исследования:
-
Выявить изменчивость генов-кандидатов ИБС: полиморфизм I/D гена ангиотензин-превращающего фермента (ACE), полиморфизм Glu298Asp и VNTR по интрону 4 гена эндотелиальной синтетазы оксида азота (NOS3), полиморфизм Lys198Asn гена эндотелина-1 (EDN1), полиморфизм G(-455)A гена фибриногена (FGB), N291S гена липопротеиновой липазы (LPL), PlA1/PlA2 гена b3-субъединицы гликопротеина IIb/IIIa тромбоцитов (ITGB3) у больных, перенёсших острый коронарный синдром (ОКС).
-
Определить прогностическую значимость содержания эндотелиальных регуляторов сосудистого тонуса – эндотелина-1 (ET-1) и оксида азота (NO) в плазме крови больных после ОКС.
-
Установить распространенность и спектр некоторых фенотипических маркёров атеросклероза (КСЧ-феномена, типа ушной серы, цвета волос, типа телосложения и др.), а также эритроцитарных антигенов крови систем АВ0, резус, MN и Kell у больных ИБС.
-
Выявить личностно-характерологические и психотипологические особенности больных ИБС, перенёсших острый коронарный синдром.
-
Оценить взаимосвязь клинико-анамнестических, генетических, фенотипических и психотипологических характеристик у больных, перенёсших острый коронарный синдром, в контексте возможностей прогнозирования.
-
Провести оценку влияния изучаемых показателей на клиническое течение ИБС в течение 24 месяцев после эпизода обострения.
-
Выделить предикторы прогрессирования ИБС и обосновать возможность их практического использования с целью выявления пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений.
Научная новизна работы. Впервые на большом клиническом материале определена распространённость генотипов изучаемых полиморфных маркёров генов ангиотензин-превращающего фермента, эндотелина-1, эндотелиальной синтетазы оксида азота, фибриногена, липопротеиновой липазы и тромбоцитарного рецептора фибриногена у больных ИБС, проживающих в Ставропольском крае. Выявлены ассоциации некоторых из них с неблагоприятным профилем факторов риска (ФР) атеросклероза, сроками клинической манифестации и особенностями течения заболевания.
Впервые проведено комплексное, многоуровневое изучение психологических особенностей личности больных ИБС, перенёсших ОКС, с учётом варианта течения заболевания. Выявлена конституциональная предиспозиция к формированию патопсихологических и психопатологических реакций в виде вегетативных нарушений, расстройств истерического, астенического и депрессивного спектров невротического уровня. Установлена ассоциация высокого риска развития ИБС с циклоидной и истероидной структурами конституциональных личностных психотипов. Впервые продемонстрировано влияние некоторых особенностей психологического профиля больных – циклоидной и истероидной структуры личности, расстройств тревожно-депрессивного спектра в сочетании с индивидуально значимой стрессовой ситуацией на возникновение частых и тяжёлых эпизодов дестабилизации больных ИБС после перенесённого ОКС, включая коронарную смерть.
Впервые у пациентов с различными исходами в течение 24 месяцев после ОКС изучено распределение генотипов полиморфных маркёров генов АCE, NOS3, EDN1, LPL, FGB, ITGB3, плазменный уровень регуляторов сосудистого тонуса, гено-фенотипические признаки.
Впервые показана ассоциация аллеля Asp и генотипа Asp/Asp полиморфного маркёра Glu298Asp гена NOS3, 4а4а генотипа полиморфного маркёра 4а/4b гена NOS3, DD генотипа гена АСЕ, аллеля А и генотипа АА гена FGB, аллеля PlA2 гена ITGB3, низкого плазменного уровня оксида азота и некоторых клинико-анамнестических характеристик с неблагоприятным течением ИБС (повторными эпизодами дестабилизации, развитием инфаркта миокарда) и низкой выживаемостью в течение двух лет после перенесённого острого коронарного синдрома.
Впервые установлена протективная роль аллеля I гена ACE, генотипа Glu/Glu гена NOS3 и генотипа GG гена FGB, а также ряда гено-фенотипических параметров в отношении риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение 24 месяцев после острого коронарного синдрома.
По итогам исследования создана математическая модель, позволяющая прогнозировать вероятность наступления неблагоприятного исхода в течение 24 месяцев после острого коронарного синдрома.
Практическая значимость. Результаты исследования имеют существенное значение для теории и практики здравоохранения.
Предложен комплекс методик для оценки риска неблагоприятного прогноза в течение 24 месяцев после перенесённого острого коронарного синдрома.
Разработан алгоритм формирования группы повышенного риска неблагоприятного течения ИБС: выделены клинико-анамнестические и внешние фенотипические признаки, обосновывающие необходимость углублённого обследования, определения антигенных маркёров групп крови, структуры психологического типа личности, типирования полиморфизма генов.
Выделены фено-генотипические и конституционально-психотипологические предикторы неблагоприятного течения ишемической болезни сердца и предикторы низкого риска осложнений после острого коронарного синдрома.
Создана клинико-генетическая математическая модель оценки прогноза после перенесённого ОКС как основа осуществления индивидуально ориентированной профилактики и лечения ИБС на постстационарном этапе.
Выделены генетические признаки, ответственные за различные отклонения соматического и функционального статуса больных и за особенности клинического течения ИБС (в том числе маркёры неблагоприятного прогноза болезни после ОКС), которые могут служить основанием для обследования родственников I степени родства молодого возраста с целью выявления конституционально и генетически детерминированных доклинических вариантов коронарной болезни.
Основные положения, выносимые на защиту:
конституциональные маркёры высокого и низкого риска ИБС;
взаимосвязь генотипов полиморфных маркёров I/D гена АСЕ, Glu298Asp гена NOS3, Lys198Asn гена EDN1, G(-455)A гена FGB и полиморфизма PlA1/PlA2 гена ITGB3 с неблагоприятным профилем факторов риска атеросклероза, особенностями клинических проявлений ИБС, статусом механизмов регуляции эндотелиальной функции и рядом конституциональных (внешних фенотипических и психотипологических) факторов;
предиспозиция к формированию патопсихологических и психопатологических реакций у больных ИБС с гиперстеническим типом телосложения, DD генотипом гена ACE и определённой структурой факторов риска;
предикторная роль циклоидной и истероидной структуры личностных психотипов в повышенном риске развития и неблагоприятном течении ИБС в течение 2 лет после острого коронарного синдрома;
взаимосочетания клинико-анамнестических, генетических, фенотипических и психотипологических независимых предикторов неблагоприятных коронарных событий в целом, острого инфаркта миокарда (ОИМ) и сердечной смерти, в частности, в течение 24 месяцев после острого коронарного синдрома;
комплекс конституционально-генетических маркёров стабильного течения ИБС и двухлетней выживаемости больных, перенёсших ОКС;
антропоцентрически ориентированный подход к прогнозированию неблагоприятного исхода ИБС в течение 2 лет после эпизода острого коронарного синдрома в виде комплекса независимых конституциональных и генетических предикторов и созданных на их основе математических моделей.
Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику работы кардиологических отделений Ставропольского краевого кардиологического диспансера, терапевтического отделения ГУЗ «Ставропольский краевой клинический центр специализированных видов медицинской помощи», ГУЗ «Клиника пограничных состояний» Ставропольской государственной медицинской академии. Основные положения диссертационной работы используются в лекциях и на практических занятиях по кардиологии со студентами кафедр внутренних болезней №1 с курсом поликлинической терапии и пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета Ставропольской государственной медицинской академии. По результатам работы получен 1 патент на изобретение с внедрением его в практику.
Публикации и апробация работы. По теме диссертации опубликовано 56 работ, в том числе 7 журнальных статей в периодических изданиях, рекомендованных ВАК Минобразования РФ для публикации результатов докторских диссертаций: «Клиническая медицина» (2006), «Медицинская помощь» (2006), «Психические расстройства в общей медицине» (2006), «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» (2007), «Нижегородский медицинский журнал» (2008), «Вестник новых медицинских технологий» (2008). Издана монография «Антропоцентрический подход к прогнозированию исходов ишемической болезни сердца» (Ставрополь, 2008).
Основные положения диссертационной работы доложены на IV–VI cъездах кардиологов Южного Федерального округа (2005–2007), международном симпозиуме «Центральная нервная система и патология органов кровообращения» (Санкт-Петербург, 2006), Российских национальных конгрессах кардиологов и конгрессах кардиологов стран СНГ (Москва, 2005–2007), конференции врачей «11-я ежегодная неделя медицины Ставрополья» (Ставрополь, 2007), I национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2006), IX Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология 2007» (Москва, 2007), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современная кардиология: наука и практика» (Санкт-Петербург, 2007), Всероссийской конференции с международным участием «Острый коронарный синдром: механизмы развития и современная тактика лечения» (Санкт-Петербург, 2007), на международных симпозиумах: ESC Working Group on Acute Cardiac Care First Meeting (Rome, 2004), III World Congress on Immunopathology & Respiratory Allergy (Pattaya, 2005), 14th AEP Congress (Nice, 2006); на заседании научного координационного совета Ставропольской государственной медицинской академии (Ставрополь, 2008).
Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 426 страницах машинописного текста, содержит 135 таблиц, 75 рисунков и 3 клинических примера, состоит из введения, 7 глав, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 652 источника литературы, из которых 282 наименования на русском языке и 370 – на иностранных.
Диссертационная работа выполнена на базе кафедры внутренних болезней № 1 с курсом поликлинической терапии Ставропольской государственной медицинской академии в соответствии с планом научных исследований в рамках отраслевой научно-исследовательской программы №18 «Профилактическая медицина».
Номер государственной регистрации 0120080202699.
Похожие диссертации на Конституциональные и генетические факторы в прогнозировании риска повторных обострений ишемической болезни сердца
