Введение к работе
Актуальность проблемы
В России в 90-е годы распространение артериальной гипертензии достигло катастрофически высоких масштабов. По данным Федеральной программы профилактики и лечения артериальной гипертонии (1996) в стране насчитывается до 30 млн лиц, страдающих различными формами артериальной гипертензии. При этом ежегодно число больных возрастает почти на 500 тысяч. Распространенность артериальной гипертензии среди населения среднего и пожилого возраста составляет 40-60 % (Оганов Р.Г., 1996; 1999).
Плохая осведомленность населения о наличии повышенного АД (57 %), низкий охват лечением (17 %) и егомалая эффективность (4-20 %) являются основной причиной увеличения случаев тяжелых и злокачественных форм артериальной гипертензии, рефрактерных к комбинированной гипотензивной терапии (Щекотов В.В., 1994; Горин В.В., Арабидзе Г.Г., 1998; Чазова И.Е., 2000). При этом ведущим фактором, поддерживающим АД на высоком уровне, становится вторичный гипераль-достеронизм с характерными морфологическими изменениями коры надпочечников (Шхвацабая И.К., Чихладзе Н.М.,1984; Покровский А.В. и соавт., 1986; Соколова Р.И. и соавт., 1999; Laragh I, Brenner В., 1990; Shulutko В., Baliasnikova Т., 1993).
Гиперальдостеронизм оказывает ренальные и экстраренальные эффекты, приводит к интенсивной ретенции натрия и задержке воды в организме (Коган А.С. и
соавт., 1988; Тернер А.Я., 1994; Zimmerman R., 1997; MengiJenTh. et al., 1998; Ghose R. et al., 1999; DuprezD. et al., 2000). Известно, что задержка в организме иона натрия является прямым следствием действия альдостерона на уровне почечных канальцев (Hierholzer L. et al., 1976; Tepperman J., Tepperman H., 1987; Bigliery E. et al., 1995; Olson J., Wells S., 1997). Однако исследования последних лет позволили установить, что механизмы задержки натрия и воды в организме более сложные и связаны с нарушением их гормональной регуляции (Коган А.С., 1971; Финкинштейн Я.Д., 1983; Тернер А.Я., 1997; Antonius Т., MacGregor G., 1996; Jonassen Т. et al., 2000). Доказано, что повышенный уровень альдостерона при отечно-асцитическом синдроме, блокируя натриуретическое действие нейропеп-тидов (вазопрессина и окситоцина), приводит к патологической перестройке ос-морегулирующих механизмов печени. При этом поддержание постоянства осмотического давления жидкостей организма достигается только путем уменьшения почечного гидроуреза (Коган А.С, 1971; Финкинштейн Я.Д., 1983). Подавление эфферентного звена осморегулирующих реакций печени в условиях гиперальдос-теронизма приводит к накоплению в организме натрия, а также к увеличению ретенции воды, что, наряду с другими патогенетическими механизмами, может способствовать развитию и прогрессированию артериальной гипертензии.
Необходимо отмстить, что эффективное устранение вторичного гипераль-достеронизма, как основного патогенетического звена тяжелых и злокачественных форм артериальных гипертензии, возможно лишь хирургическим путем. Однако известно, что эндогенные глюкокортикоиды играют ведущую роль в поддержании физиологического уровня цитохром Р-450-зависимой микросомальной мо-нооксигеназной системы печени (монооксигеназной функции печени1), ответственной за окисление многих лекарственных препаратов и эндогенных кор-тикостероидов (Meyer U., 1995; Liddle С. et al., 1998; Jarukamjorn К. et al., 1999; Murray M., 2000).
В условиях пшеркортицизма и хирургического подавления гиперфункции надпочечников уровень кортикостероидов крови меняется (Шкроб О.С. и соавт., 1996; Майстренко Н.А. и соавт., 2000; Orth D., 1995; Kettyle W., Arky R., 1998; Mercado M., Espinosa de los Monteros A., 2000; Saruta Т., 2000). Это, в свою очередь, может приводить к увеличению или уменьшению индуцирующего влияния глюкокортикоидов на активность системы микросомальных монооксигеназ печени. Изменения печеночного микросомапьного окисления и особенно его замедление может сопровождаться сложными нарушениями процессов метаболизма и де-токсикапии, приводить к кумуляции в организме лекарственных препаратов с усилением или ослаблением их фармакологического эффекта.
Не менее сложные нарушения метаболических процессов может вызвать повышение скорости микросомального гидроксилирования в печени, приводя к увеличению образования активных метаболитов, которые помимо повреждающего действия на цитохром Р-450 и клеточные структуры, способны резко усиливать гепатотоксичность некоторых лекарственных препаратов, инициировать перекис-
1 Термин предложен Л.Б. Заводник и соага (1989).
ное окисление липидов, а также модифицировать макромолекулы (Карузина И.И и соавт., 1995; ГичевЮ.П., 1996; Пирузян Л.А. и соавт., 2000; Murphy R. et al., 1990; Strieker В., 1992; Meyer U., 1994; Espinosa-Aguirre J. et al., 1996).
Важно отметить, что между монооксигеназной и осморегулирующей функциями печени имеется определенное сходство и взаимосвязь. Во-первых, как та, так и другая функция является кортикостероидозависимой, во-вторых, активность печеночных монооксигеназ во многом определяет скорость микросомального окисления альдостерона, тем самым существенно влияя на его концентрацию в периферической крови, а, следовательно, и на степень участия альдостерона в осморе-гулирующем рефлексе печени.
Учитывая вышеизложенное, исследование активности цитохром Р-450-зави-симых микросомальных монооксигеназ и осморегулирующих реакций печени в условиях гиперкортицизма и после коррекции его хирургическим путем позволило бы оценить патогенетическое влияние кортлкостероидов на монооксигеназную и осморегулирующую функции печени у больных артериальной гипертензией.
Цель работы
Исследовать у больных артериальной гипертензией, резистентной к гипотензивной терапии, влияние гиперкортицизма на монооксигеназную и осморегулирующую функции печени и закономерности их изменений в результате хирургического устранения гиперфункции надпочечников.
Задачи исследования:
-
Исследовать секреторно-метаболические показатели кортикостероидов и монооксигеназігую функцию печени у больных артериальной гипертензией до операции и после хирургической коррекции гиперкортицизма.
-
Провести анализ состояния осморегулирующей функции печени в условиях гиперфункции надпочечников и после ее устранения.
-
Сравнить показатели монооксигеназной функции печени у больных артериальной гипертензией с таковыми у больных с диффузными заболеваниями печени и обтурационным холестазом.
-
Оценить толерантность больных артериальной гипертензией к гипотензивным препаратам после хирургического устранения гиперфункции надпочечников.
-
Исследовать закономерности изменения монооксигеназной функции печени при стимуляции глюкокортикоидами.
-
На основании проведенных исследований разработать концептуальную схему включения кортикостероидозависимых механизмов развития артериальной гипертензии и роли коррекции гиперкортицизма в изменение монооксигеназной и осморегулирующей функций печени.
Научная новизна
Впервые установлено, что при тяжелых формах артериальной гипертензии снижение эффективности участия печени в регуляции водно-солевого гомеостаза
обусловлено дискоординацией гормональных механизмов эфферентного звена печеночного осморегулирующего рефлекса в связи с возрастанием блокирующих натриурез влияний альдостерона, что наряду с прямыми почечными эффектами альдостерона способствует ретенции натрия в организме. Показано, что подавление гиперфункции надпочечников восстанавливает полноценные осморсгулиру-ющие реакции по диурезу и натриурезу, вследствие физиологического равновесия в действии нейрогипофизарных гормонов и альдостерона на экскрецию натрия почками.
Впервые установлено, что устранение гиперкортицизма приводит к замедлению биотрансформации ксенобиотиков в печени вследствие уменьшения индуцирующих влияний эндогенных глюкокортикоидов на систему микросомальных монооксигеназ. Доказано, что экзогенные глюкокортикоиды существенно повышают активность печеночных монооксигеназ даже при диффузных патологических процессах в печени.
Впервые у больных с рефрактерной артериальной гипертензией показано снижение толерантности к гипотензивным препаратам после хирургической коррекции гиперкортицизма, обусловленное замедлением монооксигеназной функции печени.
Установлено, что использование минимально инвазивных органосохраняю-щих технологий ("конгестия"1, "портализация"2 надпочечникового кровооттока), вызывая гипотензивный эффект и изменения кортикостероидозависимых функций печени (монооксигеназной, осморегулирующей), приводит к эффективному устранению гиперкортицизма.
Практическая значимость
Развитие при артериальной гипертензии гиперфункции надпочечников, особенно вторичного гиперальдостеронизма, блокирует механизмы выведения натрия, нарушая при этом осморегулирующую функцию печени. Хирургическое подавление гиперфункции надпочечников, устраняя блокирующие натриурез влияния альдостерона, способствует восстановлению осморегулирующих механизмов, в том числе осморегулирующей функции печени, снижает ретенцию натрия.
Вместе с тем, устранение гиперфункции надпочечников приводит к замедлению монооксигеназной функции печени. Это имеет важное значение в тактике применения лекарственных препаратов в связи с уменьшением скорости их печеночного метаболизма и возможной кумуляцией в организме, что, в свою очередь, может приводить к усилению или ослаблению их фармакологического эффекта. В связи с этим, у больных, перенесших хирургическую коррекцию гиперфункции надпочечников, безопасность проводимой лекарственной терапии должна предусматривать дозирование препаратов с учетом индивидуальных показателей фарма-кокинетики антипирина.
1 Термин предложен А.С. Коганом
2 Термин предложен А.С. Коганом
Внедрение в практику
Методы определения монооксигеназной и осморегулирующей функций печени у больных артериальной гипертензисй внедрены в клинической больнице Восточно-Сибирской железной дороги. Метод определения монооксигеназной функции печени и эндоваскулярной "конгестии" надпочечников внедрен в Иркутском научном центре реконструктивной и восстановительной хирургии Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. Метод определения монооксигеназной функции печени у больных заболеваниями желчевыводящих путей и печени внедрен в Кемеровском областном печеночном центре.
Положения, выносимые на защиту
-
Гиперфункция надпочечников при тяжелых и злокачественных формах артериальной гипертензии приводит к нарушению кортикостероидозависимого эфферентного звена печеночного осморегулирующего рефлекса, что проявляется подавлением натриуреза в ответ на энтеральную водно-солевую нагрузку. Устранение гиперальдостеронизма нормализует деятельность механизмов осмо-рсгуляции.
-
Воздействие на органный кровоток в надпочечниках эндоваскулярной "конгестией", "портализацией" оттекающей от надпочечников крови приводит к устранению гиперкортицизма без хирургического удаления гормонопродуцирую-щей паренхимы железы.
-
Хирургическая коррекция гиперфункции надпочечников, вызывая гипотензивный эффект, приводит вместе с тем к замедлению скорости микросомаль-ного окисления в печени, что обусловлено устранением стимулирующих влияний глюкокортикоидов на систему печеночных цитохром Р-450-зависимых микросо-мальных монооксигеназ.
-
Снижение скорости кортикостероидозависимых процессов микросомаль-ного окисления в печени приводит к снижению толерантности пациентов к гипотензивным препаратам.
Апробация основных положений работы
Материалы исследования представлены на итоговой научной конференции Иркутского ГИДУВа "Актуальные вопросы клинической медицины" (Иркутск, 1986); Республиканской конференции "Актуальные проблемы хирургической эндокринологии" (Иркутск, 1990); 6-м конгрессе Американского общества по артериальной гипертензии (Нью-Йорк, 1991); 5-м Европейском конгрессе по артериальной гипертензии (Будапешт, 1991); 4-м Международном симпозиуме по артериальной гипертензии (Иерусалим, 1992); XXIX Мировом конгрессе международного колледжа хирургов (Лондон, 1994); Международном конгрессе по лечению хронических заболеваний (Женева, 1994); Международном семинаре кардиологов по артериальной гипертензии в Гарвардской медицинской школе (Бостон, 1996); 3-м Мировом конгрессе международной гепато-панкреато-би-лиарной ассоциации (Мадрид, 1998); IV-й Всероссийской научно-практической
конференции "Современные методы диагностики заболеваний сердечно-сосудистой системы" (Новосибирск, 2001); выездном заседании Президиума СО РАМН (Иркутск, 2001).
По теме диссертации опубликовано 30 научных работ, получено авторское свидетельство и патент на изобретение.
Объем и структура диссертации
