Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Обзор литературы 16
1.1 ХОБЛ и ИБС – дуэт, требующий особого внимания 16
1.2 Oбщие фактoры риска и механизмы ассoциации ИБС и ХOБЛ 21
1.3 Аэрополлютанты как фактор, увеличивающий сердечно-сосудистый риск 30
1.4 Факторы, определяющие прогноз у больных ИБС и сопутствующей ХОБЛ
1.4.1 Особенности поражения коронарного русла при ХОБЛ 36
1.4.2 Легочная гиперинфляция как фактор неблагоприятного прогноза 38
1.4.3 Структурно-функциональные изменения миокарда у больных ИБС и ХОБЛ 43
1.4.4 ХОБЛ как фактор, увеличивающий риск развития ХСН у пациентов с ИБС 47
ГЛАВА 2 Материалы и методы исследования 53
2.1 Клиническая характеристика пациентов и дизайн исследования 54
2.1.1 Клиническая характеристика пациентов и дизайн регистрового исследования 54
2.1.2 Клиническая характеристика пациентов и дизайн проспективного исследования 59
2.3 Методы обследования пациентов 67
2.4 Лабораторная диагностика 74
2.5 Изучение концентраций аэрополлютантов 76
2.6 Статистические методы 78
ГЛАВА 3 Результаты собственного исследования и их обсуждение. клинико-инструментальные и лабораторные маркеры течения инфаркта миокарда у пациентов с сопутствующей хобл. результаты регистрового и проспективного исследования 80
3.1 ХОБЛ как фактор, ассоциированный с тяжелым течением инфаркта миокарда и неблагоприятным прогнозом – результаты регистрового одногодичного исследования 80
3.2 Оценка эффективности ЧКВ у больных ИМпST и сопутствующей ХОБЛ (регистровое исследование) 108
3.3 Впервые выявленная ХОБЛ и ее клиническая значимость у больных ИМпST 122
3.4 Характеристика пациентов проспективного исследования 136
3.5 Оценка трехлетнего прогноза больных ИМпST с наличием и отсутствием ХОБЛ (проспективное исследование) 140
3.6 Структурно-функциональные изменения сердца у больных ИМпST с наличием и отсутствием ХОБЛ 144
3.7 Структурно-функциональные изменения легких у больных ИМпST с наличием и отсутствием ХОБЛ 160
3.8 Роль мультифокального атеросклероза в прогнозе больных ИМпST в сочетании с ХОБЛ 172
3.9 Роль маркеров субклинического воспаления в формировании прогноза больных ИМпST в сочетании с ХОБЛ
3.10 Ассоциации маркеров воспаления со степенью выраженности атеросклеротического поражения артерий, респираторной функцией и структурно-функциональными показателями миокарда 203
3.11 Роль мозгового натрийуретического пептида в прогнозе больных ИМпST в сочетании с ХОБЛ 209
3.12 Предикторы неблагоприятного отдаленного прогноза у больных ИМпST с наличием и отсутствием ХОБЛ 216
3.13 Влияние аэрополлютантов на частоту госпитализаций по поводу инфаркта миокарда в крупном промышленном центре 226
Заключение 239
Выводы 260
Практические рекомендации 264
Список сокращений 265
Список литературы
- Аэрополлютанты как фактор, увеличивающий сердечно-сосудистый риск
- Методы обследования пациентов
- Оценка эффективности ЧКВ у больных ИМпST и сопутствующей ХОБЛ (регистровое исследование)
- Роль маркеров субклинического воспаления в формировании прогноза больных ИМпST в сочетании с ХОБЛ
Введение к работе
Актуальность темы исследования
Наличие сопутствующих заболеваний оказывает негативное влияние на результаты лечения острой коронарной патологии, значимо увеличивая риск неблагоприятных исходов (Horton R., 2005). Актуальность изучения прогноза инфаркта миокарда (ИМ) у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) обусловлена неуклонным ростом распространенности данной коморбидной патологии в последние десятилетия (Чучалин А.Г., 2009; Baty F., 2013; Agarwal S., 2014; Ruel G., 2014; Chen W., 2015), проблемами своевременной диагностики ХОБЛ (Pena V., 2000; Шмелёв Е.И., 2003; Туев А.В., 2008; Чучалин А.Г., 2010; Smith M., 2014), взаимным отягощением этих заболеваний (Авдеев С.Н., 2008; Кароли Н.А., 2009; Finkelstein J., 2009; Фролов А.Г., 2012).
Исследования последних лет позволили рассматривать сердечно-сосудистую и бронхолегочную патологию не только с позиции существования отдельных нозологических форм, но и с точки зрения формирования сердечно-респираторного континуума - создания при ХОБЛ условий, способствующих развитию и прогрессированию кардиоваскулярной патологии (Кароли Н.А., 2009; Григорьева Н.Ю., 2011; Верткин А.Л., 2013). Основу этой ассоциации составляют ряд общих факторов риска и патогенетических механизмов (Sin D., 2007; Чучалин А.Г., 2008; Fabbri L., 2008; Soriano J., 2010; Nuvolone D., 2011), взаимодействие которых определяет развитие негативных клинических последствий.
В ряде эпидемиологических исследований продемонстрировано значимое
увеличение риска развития инфаркта миокарда у пациентов с ХОБЛ (Agusti A.,
2010; Bursi F., 2010; Donaldson G., 2010; McAllister D., 2012). Кроме этого,
показаны большая летальность, более частое развитие осложнений и
неоднозначные исходы коронарной реваскуляризации в этой группе больных
(Dziewierz A., 2010; Stefan M., 2012; Andell P., 2014). Тем не менее, ряд вопросов, в
том числе региональные особенности изучаемых групп, остаются открытыми, и
ассоциация ИМ-ХОБЛ требует дальнейшего изучения всех факторов,
определяющих взаимное отягощение и неблагоприятный прогноз.
Степень разработанности темы исследования
Значимый вклад в изучение проблем коморбидности, взаимного отягощения заболеваний, структурных изменений сердца и легких был внесен Чучалиным А.Г., Авдеевым С.Н., Рябовым В.В., Карповым Р.С., Меерсоном Ф.З., Ариповым М.А.,
Кароли Н.А., Ребровым А.П., Nagueh S., O’Donnell D., Guazzi M., Ewert R., Moller J., Rudski L., Mansour A., Sode B. и другими. В своих работах исследователи показали, что ХОБЛ - это не только снижение экспираторной функции легких, но и системные проявления. Увеличение распространенности самой значимой коморбидной патологии – ИБС и ХОБЛ – связано с наличием общих факторов риска и патофизиологических механизмов (Чучалин А.Г., Туев А.В., Авдеев Н.С., Sin D.D. и др.). В ранее выполненных исследованиях была оценена ассоциация ХОБЛ с сердечно-сосудистыми заболеваниями (Salisbury A., Hadi H.A., Feary J.R. и др.), тем не менее, точные механизмы формирования неблагоприятного прогноза инфаркта миокарда у пациентов с сопутствующей ХОБЛ не определены.
Цель исследования: определить клинико-инструментальные и
лабораторные маркеры неблагоприятного прогноза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких.
Задачи исследования:
1. Определить частоту выявления сопутствующей хронической
обструктивной болезни легких у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом
сегмента ST, изучить особенности клинического течения, госпитального и
отдаленного прогнозов инфаркта миокарда при наличии сопутствующей
хронической обструктивной болезни легких.
-
Оценить роль хронической обструктивной болезни легких в исходах чрескожного коронарного вмешательства у больных в остром периоде инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.
-
Оценить особенности структурно-функциональных показателей легких, сердца и маркера миокардиальной дисфункции N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в зависимости от наличия хронической обструктивной болезни легких.
4. Оценить частоту поражения коронарного русла, а также частоту,
выраженность и прогностическую значимость выявления мультифокального
атеросклероза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в
сочетании с хронической обструктивной болезнью легких.
5. Изучить особенности субклинического неспецифического воспаления и
его роль в реализации неблагоприятного прогноза у больных инфарктом миокарда
с подъемом сегмента ST в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких.
6. Определить основные предикторы неблагоприятного прогноза инфаркта
миокарда с подъемом сегмента ST у пациентов с наличием и отсутствием
хронической обструктивной болезни легких.
7. Оценить наличие связи между госпитализациями по поводу острого
инфаркта миокарда и содержанием аэрополлютантов в атмосфере крупного
промышленного центра, а также с сезонными колебаниями температуры воздуха.
Научная новизна
Впервые проведена комплексная оценка клинико-анамнестических
факторов, маркеров ремоделирования миокарда, показателей респираторной
функции легких и биологических маркеров системного воспаления у пациентов с
инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в сочетании с хронической
обструктивной болезнью легких, что позволило выявить наиболее важные
предикторы неблагоприятного прогноза и обосновать негативное влияние
патологии бронхолегочной системы на течение госпитального и
постгоспитального периодов заболевания.
Доказано негативное влияние хронической обструктивной болезни легких на госпитальный прогноз пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в виде большего числа летальных исходов, осложнений и меньшей выживаемости.
Установлено, что наличие хронической обструктивной болезни легких увеличивает риск декомпенсации хронической сердечной недостаточности и развития комбинированных конечных точек в течение 3 лет после инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.
Показана роль хронической обструктивной болезни легких в развитии неблагоприятных исходов в течение года после проведенного чрескожного коронарного вмешательства у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.
Установлено, что 20% пациентов, госпитализированных с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, имеют ранее не диагностированную хроническую обструктивную болезнь легких. Пациенты с впервые выявленной хронической обструктивной болезнью легких имеют такой же неблагоприятный
госпитальный прогноз инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, как и больные с ранее диагностированной легочной патологией.
Установлены особенности ремоделирования миокарда и внутрисердечной гемодинамики на 10-12 сутки инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST у пациентов с сопутствующей хронической обструктивной болезнью легких, характеризующиеся большей степенью дилатации и сферификации левого желудочка, повышением напряжения стенок миокарда, более частым выявлением диастолической дисфункции левого и правого желудочков в сравнении с больными без хронической обструктивной болезни легких. Показана большая степень снижения скорости раннего распространения диастолического потока у пациентов с сопутствующей хронической обструктивной болезнью легких на 10-12 сутки инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.
Установлено, что для пациентов с сопутствующей хронической
обструктивной болезнью легких характерны наличие легочной гиперинфляции и снижение диффузионной способности легких, оцененные на 10-12 сутки инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.
Выявлена ассоциация хронической обструктивной болезни легких с
мультифокальным атеросклерозом и тяжестью атеросклеротического поражения
артерий, а также показано ее негативное влияние на прогноз больных инфарктом
миокарда с подъемом сегмента ST. Установлено, что наличие мультифокального
атеросклероза у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких
ассоциируется с увеличением концентрации С-реактивного белка и маркера
миокардиальной дисфункции N-терминального фрагмента мозгового
натрийуретического пептида, оцененных на 10-12 сутки инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.
Установлена ассоциация повышенной концентрации N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида, оцененной на 10-12 сутки инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, с неблагоприятным госпитальным и отдаленным прогнозами у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Показано, что повышение концентрации фактора некроза опухоли (ФНО-), оцененной на 10-12 сутки инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, ассоциируется с неблагоприятным отдаленным прогнозом инфаркта миокарда независимо от наличия хронической обструктивной болезни легких.
Определены предикторы неблагоприятного трехлетнего прогноза инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST у пациентов с наличием и отсутствием хронической обструктивной болезни легких.
Установлена ассоциация между госпитализациями по поводу инфаркта миокарда и концентрациями аэрополлютантов в зависимости от сезона года.
Теоретическая и практическая значимость работы
В настоящем исследовании обоснована необходимость выделения пациентов с хронической обструктивной болезнью легких в группу высокого риска развития неблагоприятного прогноза ближайшего и отдаленного постинфарктного периодов, что позволит оптимизировать тактику ведения этой группы больных. Доказано многофакторное влияние хронической обструктивной болезни легких на формирование прогноза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, определены механизмы его реализации, подчеркнута необходимость ранней диагностики хронической обструктивной болезни легких.
Методология и методы исследования
Методологической основой проведения настоящего исследования явились
результаты работ, изучающих коморбидную патологию, инфаркт миокарда с
подъемом сегмента ST, хроническую обструктивную болезнь легких,
постинфарктное ремоделирование миокарда, диастолическую дисфункцию, структурно-функциональные изменения легких, мультифокальный атеросклероз.
Для решения задач данного исследования было выполнено клиническое,
лабораторное, инструментальное обследование пациентов с инфарктом миокарда с
подъемом сегмента ST при наличии и отсутствии хронической обструктивной
болезни легких (регистровое исследование - 529 больных, проспективное – 154
пациента). Объектом исследования явились пациенты с инфарктом миокарда с
подъемом сегмента ST, госпитализированные в МБУЗ «Кемеровский
кардиологический диспансер» и ФГБНУ «Научно-исследовательский институт
комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний». Предметом
исследования явилось изучение частоты встречаемости хронической
обструктивной болезни легких у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, изучение ее влияния на клиническое течение и прогноз, структурно-функциональные изменения сердца и легких, изучение ассоциации хронической обструктивной болезни легких с мультифокальным атеросклерозом и системным воспалительным ответом у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.
Положения, выносимые на защиту:
-
У пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST хроническая обструктивная болезнь легких является частым и плохо диагностируемым коморбидным состоянием. Активное выявление хронической обструктивной болезни легких у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST позволяет выделить группы повышенного риска развития неблагоприятного прогноза. Сопутствующая хроническая обструктивная болезнь легких является маркером тяжести течения инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, ассоциируется с неблагоприятным ближайшим и отдаленным прогнозами, а также связана с большей частотой развития комбинированных конечных точек в течение одного года после чрескожного коронарного вмешательства.
-
У пациентов с хронической обструктивной болезнью легких выявляются более выраженные структурно-функциональные изменения сердца и легких, а также более высокий уровень N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида в плазме крови, оцененные на 10-12 сутки инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST. Структурно-функциональные показатели легких коррелируют с показателями ремоделирования миокарда, внутрисердечной гемодинамики и уровнем N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST с наличием и отсутствием хронической обструктивной болезни легких.
3. Наличие сопутствующей хронической обструктивной болезни легких у
пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST ассоциируется с
большей активностью системного воспалительного ответа, большей степенью
атеросклеротического поражения коронарных артерий и увеличивает вероятность
выявления мультифокального атеросклероза.
4. Предикторами неблагоприятного прогноза инфаркта миокарда с
подъемом сегмента ST у пациентов с сопутствующей хронической обструктивной
болезнью легких явились: процент стеноза периферических артерий, уровень N-
терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида в плазме крови,
соотношение остаточного объема и общей емкости легких (RV/TLC), значение
отношения Ем/ем, оцененные на 10-12 сутки заболевания; у пациентов с инфарктом
миокарда с подъемом сегмента ST без хронической обструктивной болезни -
возраст, объем форсированного выдоха за 1 секунду (FEV1,%) и объем левого предсердия.
Степень достоверности результатов
Достоверность диссертационного исследования подтверждается
достаточной выборкой обследуемых пациентов (I этап – 529 пациентов, II этап – 154 пациента). Сбор данных, их обработка и анализ результатов выполнены автором и подтверждены математической статистикой. Статистический анализ результатов проведен с помощью программы SPSS Statistics 20 for Windows, SPSS Inc (USA).
Апробация результатов исследования
Основные положения работы доложены и обсуждены на Российском
национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2011, 2012; Санкт-Петербург,
2013); IV съезде кардиологов Сибирского федерального округа «Сердечно
сосудистые заболевания: от первичной профилактики до высоких технологий в
повседневной практике» (Кемерово, 2011); Республиканской научно-практической
конференции «Актуальные проблемы терапевтических заболеваний» (Ташкент,
2011); Московском международном форуме кардиологов (Москва, 2012); XVII
Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции
«Многопрофильная больница: проблемы и решения» (Ленинск-Кузнецкий, 2013);
Региональной научно-практической конференции «Кардиологическая наука и
практика Сибири» (Барнаул, 2013); Всероссийской конференции «Актуальные
вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (Томск, 2013); IV
Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 2013);
Всероссийской научно-практической конференции «Эпидемиология сердечно
сосудистых заболеваний в XXI веке: приоритетные направления в диагностике и
профилактике. Актуальные проблемы организации здравоохранения»
(Новокузнецк, 2014); Ежегодном европейском конгрессе EuroPRevent – 2015 (Lisbon, 2015); Европейском Конгрессе кардиологов (London, 2015); 25 Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2015).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 32 научные работы, из которых 19 статей в журналах, рекомендованных ВАК для публикаций основных результатов диссертационных работ на соискание ученой степени. Изданы методические рекомендации: «Исследование функции внешнего дыхания у пациентов с
сердечно-сосудистыми заболеваниями», «Особенности ведения пациентов с хронической обструктивной болезнью легких в сочетании с сердечнососудистыми заболеваниями», «Исследование диффузионной способности легких в клинической практике», утвержденные Департаментом охраны здоровья населения Кемеровской области.
Внедрение результатов исследования в практику
Практические рекомендации и выводы, сформулированные в диссертации,
внедрены в клиническую практику отделения ультразвуковой и функциональной
диагностики, кардиологических отделений, амбулаторную сеть МБУЗ
«Кемеровский кардиологический диспансер», лаборатории ультразвуковых и
электрофизиологических методов исследования ФГБНУ «Научно-
исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых
заболеваний». Полученные результаты исследования используются в
образовательном процессе на кафедре кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Объем и структура диссертации
Аэрополлютанты как фактор, увеличивающий сердечно-сосудистый риск
Несмотря на терапевтический прогресс в лечении ХОБЛ за последние десятилетия, это заболевание остается в числе лидирующих причин смертности в мире [55, 272, 363, 379, 415]. При этом существует определенный парадокс: ХОБЛ является одним из немногих заболеваний, распространенность и смертность от которого продолжают расти, но одновременно с этим оно остается редко диагностируемым и недостаточно леченым заболеванием [88, 99]. Взаимосвязь ХОБЛ и ИБС, в частности, инфаркта миокарда, до настоящего времени остается предметом для дискуссий как о механизмах взаимного влияния и отягощения, так и о формировании прогноза при этой значимой коморбидной патологии.
По данным ряда исследований основной причиной смертности пациентов с ХОБЛ легкой и средней степеней тяжести является не респираторная недостаточность, а различные формы ишемической болезни сердца [3, 26, 36, 132, 157, 225, 238, 255]. Крупные эпидемиологические исследования продемонстрировали, что риск сердечно-сосудистой смертности при ХОБЛ повышен в 2-3 раза и составляет до 50% от общего числа смертельных исходов [17, 36, 238]. Кроме того, показано, что ХОБЛ к 2020 году войдет в первую пятерку среди двенадцати наиболее распространенных заболеваний в мире, а также займет третье место среди причин смертности, в то время как заболеваемость ИБС имеет тенденцию к стабилизации и даже к снижению [147, 300, 370].
В последние годы все больше аргументов появляется в пользу того, что наличие бронхолегочной патологии увеличивает число сердечно-сосудистых осложнений, способствуя развитию как ишемической болезни сердца, так и сердечной недостаточности [148, 151, 160, 161, 171, 188, 218, 286, 373, 402]. Крупное исследование Curkendall S. продемонстрировало двукратное увеличение риска стенокардии и инфаркта миокарда у пациентов с ХОБЛ после коррекции по сердечно-сосудистым фактором риска [148]. В исследовании Soriano J. проанализированы данные 2699 пациентов в Великобритании и показано, что в группе с ХОБЛ значимо чаще регистрируются стенокардия, инфаркт миокарда, а также респираторные инфекции, катаракта и остеопороз в сравнении с лицами без патологии легких [236].
К близким выводам пришел Feary J., проанализировав медицинскую документацию 29870 больных ХОБЛ [331]. Автор показал, что эти пациенты в 5 раз чаще имели сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, а риск развития острых коронарных событий у них в 10 раз выше по сравнению с пациентами без ХОБЛ.
Факт увеличения риска развития острых коронарных событий на 25% у пациентов с ХОБЛ выявлен Sode B. и соавторами [368].
В исследованиях TORCH и Lung Health Study показано, что в структуре летальности пациентов с ХОБЛ до 27% занимают сердечно-сосудистые заболевания, которые также являются основной причиной госпитализаций этих пациентов [149, 238].
Agusti A. с соавт. сообщили, что пациенты с ХОБЛ имеют большую встречаемость ишемической болезни сердца по сравнению с группой контроля и этот показатель не зависит от факта курения и степени снижения спирометрических показателей, что актуализирует изучение единых механизмов развития ИБС и ХОБЛ [155].
Finkelstein J. с соавт. показали, что у 56,5% пациентов с ХОБЛ была диагностирована ИБС, в то время как в группе без патологии легких - у 26,5% [218]. Исследователи установили, что пациенты с ХОБЛ имели в 2,7 раза более высокий риск развития ишемической болезни сердца, в 2,2 раза - риск инфаркта миокарда, в 1,5 - риск инсульта, в 3,9 раз - риск СН, в 2,5 раза - риск развития стенозов артерий нижних конечностей, в 2,4 раза - нарушений ритма. Кроме того, в ряде работ показан повышенный риск развития ишемии миокарда во время или после декомпенсации ХОБЛ [193, 291, 375]. С другой стороны, имеются неоднородные данные о частоте встречаемости ХОБЛ у пациентов с инфарктом миокарда. Так, регистр PREMIER [356] сообщает о 15% больных с сопутствующей ХОБЛ среди госпитализированных с ИМ, что практически в 2 раза больше, чем в регистре SPRINT [327]. Однако, в SPRINT включались пациенты, выжившие после острой фазы ИМ, что, с учетом более высокой летальности пациентов с сопутствующей ХОБЛ, привело к ее меньшей распространенности.
В 2007 г. Hadi H. с соавт. изучили 8167 пациентов Ближнего Востока, госпитализированных с острым коронарным синдромом, и лишь у 5,3% из них была выявлена ХОБЛ [328].
Bursi F. с соавт.изучили результаты обследований 3458 больных ИМ с 1979 по 2007 гг. и подтвердили частое сочетание инфаркта миокарда и обструктивной болезни легких [157]. Встречаемость ХОБЛ среди больных ИМ составила 12%. Кроме того, показано увеличение числа больных ХОБЛ среди пациентов с ИМ за длительный период наблюдения. Так, если до 1985 года больных с сочетанной патологией было около 7%, то к 2007 году их доля составляла уже 15%. Эти результаты свидетельствуют не только об улучшении диагностики ХОБЛ, но и о реальном увеличении распространенности данной патологии.
Механизмы, за счет которых распространенность ИБС увеличивается у пациентов с ХОБЛ, сложны и не до конца понятны. Вероятно, что комбинация различных факторов риска, в том числе хроническое системное воспаление, потенцирующее развитие атеросклероза, сосудистая эндотелиальная дисфункция, физиологический стресс от сопутствующих состояний и острое воспаление после декомпенсации - все это представляет собой факторы, которые приводят к увеличению распространенности ИБС при ХОБЛ [32, 281, 361, 362, 388].
Методы обследования пациентов
В качестве критериев стенозирования ВСА использовались отношение пиковой систолической скорости кровотока в зоне стеноза ВСА к пиковой систолической скорости кровотока ОСА (Ved ВСА / Vps ОСА) и отношение конечной диастолической скорости кровотока в зоне стеноза ВСА к конечной диастолической скорости кровотока в ОСА (Ved ВСА / Ved ОСА). Стенозы артерий нижних конечностей регистрировались в В-режиме при продольном и поперечном сканировании с измерением процента стенозирования по диаметру и площади соответственно. При оценке стенозирования артерий нижних конечностей по изменению доплеровского спектра кровотока использовались критерии Jager [302].
Пульсоксиметрия. Пульсоксиметрия проводилась на 10-12 сутки ИМ пульсоксиметром МЕК МР 111 (Корея) трансмиссионным методом. Результаты представлены в виде процента насыщения гемоглобина кислородом (Sа02, %).
Исследование респираторной функции. Исследование функции легких проведено всем пациентам на 10-12 сутки от развития ИМ на компьютеризированном диагностическом комплексе Medgraphics ELIT DL (США) в соответствии со стандартным протоколом и критериями воспроизводимости и приемлемости Американского торакального общества. Результаты представлены в виде процентов от должных величин, рассчитанных по формулам Европейского сообщества угля и стали (ECCS) с учетом пола, возраста, расы, роста и массы тела человека прилагаемой компьютерной программой «Breeze Suite 6.2» [81]. Спирометрия включала оценку следующих показателей: FVC – форсированная жизненная емкость легких (объем газа, заключающийся между уровнем максимального вдоха и уровнем максимального выдоха и измеренный в ходе дыхательного маневра с форсированным выдохом); FEV1 – объем форсированного выдоха за 1 секунду (объем газа за 1-ю секунду маневра форсированного выдоха); FEV1/ FVC – модифицированный индекс Тиффно. Бодиплетизмографией определены следующие показатели: SVC – жизненная емкость легких (объем воздуха, выдыхаемого пациентом от уровня максимального вдоха до уровня максимального выдоха); TLC – общая емкость легких (объем газа в легких после окончания полного выдоха); TGV – внутригрудной объем (объем газа в грудной клетке в любой момент времени и при любом уровне ее компрессии); IC – емкость вдоха (максимальный объем газа, который может вдохнуть исследуемый от уровня спокойного выдоха, он равен сумме дыхательного объёма и резервного объема вдоха); ERV – резервный объем выдоха (объем газа, который может выдохнуть обследуемый после спокойного выдоха (начиная с уровня функциональной остаточной емкости)); RV – остаточный объем (объем газа, который остается в легких по окончании полного выдоха); RV/ TLC – соотношение остаточного объема и общей емкости легких. Диффузионная способность легких по монооксиду углерода определялась методом однократной задержки дыхания, оценивались следующие показатели: DLCOunc – диффузионная способность легких по монооксиду углерода; DLCOcor – диффузионная способность легких по монооксиду углерода, скорректированная по уровню гемоглобина на день исследования; VA – альвеолярный объем; DL/VA – удельная диффузионная способность легких. Для подтверждения диагноза ХОБЛ и определения степени ее тяжести проводилась бронходилатационная проба 2-агонистами короткого действия (сальбутамол – 400 мкг) с последующим анализом показателей FEV1 и FEV1/ FVC. Анализ результатов проводился через 15-30 минут [101].
Коронароангиография (КАГ) выполнена по экстренным показаниям 364 (68,8%) пациентам регистровой части исследования на аппарате INNOVA 3100 (Германия) по методике Judkins М. (1967). Стентирование коронарных артерий выполнено у 252 (47,6%) больных при наличии стеноза симптомсвязанной артерии более 70% [10].
Коронарография выполнена у 154 пациентов (100%) проспективного этапа исследования, чрескожное коронарное вмешательство выполнено у 144 (93,5%) пациентов.
Исследование липидного состава крови. Определение содержания общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерол липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерол липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) в сыворотке крови производили спектрофотометрическим методом с помощью стандартных тест-систем фирмы Thermo Fisher Sientific (Германия) на автоматическом биохимическом анализаторе Konelab 30i этой же фирмы. Определение уровня фибриногена. Концентрация фибриногена определялась по методу Клаусса. Принцип данного метода заключается в определении времени свертывания разбавленной цитратной плазмы избытком тромбина. Время свертывания пропорционально концентрации фибриногена, которая определяется по калибровочному графику.
Определение уровня СРБ. Концентрация СРБ оценивалась высокочувствительным количественным методом твёрдофазного иммуноферментного анализа набором hsCRP (BIOMERICA, Австрия). Определение концентрации цитокинов. Концентрации цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО- в сыворотке крови оценивались при помощи количественного метода твердофазного ИФА наборами eBioscience (Австрия). Измерение проводилось на иммуноферментном планшетном ридере «Униплан» производства отечественной фирмы «ПИКОН» (Москва).
Определение концентрации галектина. Концентрация галектина в сыворотке крови оценивалась методом количественного метода твердофазного ИФА с использованием тест- системы фирмы eBioscience (Австрия).
Содержание NT-proBNP в плазме крови определялось на 10-12 сутки ИМпST у 154 пациентов проспективного этапа исследования иммуноферментным методом с использованием тест-системы BIOMEDICA (Словакия) в соответствии с инструкцией изготовителя. В методике использован принцип ферментной амплификации одностадийного «сэндвич»-ИФА. В качестве субстрата использован тетраметил-бензидин. Измерение оптической плотности проводилось при длине волны 450 нм. Расчет концентрации исследуемого маркера в образце проводился на иммуноферментном планшетном ридере (полуавтоматическом ИФА-анализаторе) «Униплан» («ПИКОН» Москва). Результаты представлены в виде фмоль/мл. 2.5 Изучение концентраций аэрополлютантов
С целью определения связи между госпитализациями по поводу ИМ и концентрацией аэрополлютантов в атмосфере г. Кемерова была изучена частота экстренных госпитализаций по поводу первичного инфаркта миокарда в МБУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер» и показателей, характеризующих загрязнение окружающей среды, с декабря 2010 по ноябрь 2014 г.г. Сведения о превышении концентрации загрязняющих веществ сформированы на основании данных центра по гидрометеорологии и мониторингу окружающей среды Кемеровской области, учитывались среднесуточные доли предельно допустимых концентраций (ПДК) (Таблица 13).
Оценка эффективности ЧКВ у больных ИМпST и сопутствующей ХОБЛ (регистровое исследование)
Таким образом, установлено, что 20% пациентов с ИМпST имели не диагностированную хроническую обструктивную болезнь легких.
Больные с ХОБЛ продемонстрировали низкую приверженность к лечению легочной патологии, а пациенты с впервые диагностированной ХОБЛ не считали наличие кашля и периодической одышки поводом для обращения к врачу.
При этом 37,5% больных с впервые диагностированной ХОБЛ и 35,2% с известной ХОБЛ имели респираторные симптомы разной степени выраженности, предшествующие развитию индексного инфаркта миокарда. Наличие как впервые выявленной, так и известной ранее ХОБЛ ассоциируется с менее благоприятным течением госпитального этапа инфаркта миокарда, а также с большим числом неблагоприятных событий в течение года после ИМ по сравнению с пациентами с ИМ без ХОБЛ.
Анализируя причины несвоевременной диагностики ХОБЛ, можно выделить главные. Во-первых, существуют аспекты психологического характера, связанные с особенностями личности больных ХОБЛ. У этих пациентов прослеживается негативное отношение к медицинскому наблюдению и лечению. По их мнению, пока не нарушена трудовая деятельность, одышка, которая возникает только во время нагрузок, является следствием детренированности и признаком старения. Они считают также, что кашель – это нормальное состояние курильщика. Данные симптомы не стимулируют больного к обращению за медицинской помощью [88].
Во-вторых, к сожалению, остается невысокой осведомленность врачей о критериях диагноза ХОБЛ. По данным российских исследователей, лишь у 26% больных ХОБЛ выполняется спирография. Этот метод позволяет выявить функциональный дефицит легких еще до развития клинической симптоматики и должен занимать центральное место в алгоритмах обследования пациентов с жалобами на одышку и факторами риска ХОБЛ. Также следует отметить незнание медицинским персоналом тестов функциональной диагностики (спирографии, пикфлоуметрии), отсутствие обученного персонала, способного выполнить исследование функции внешнего дыхания, провести пробу с 2-агонистом [31].
В-третьих, существует проблема низкого уровня комплаентности пациентов. Этот факт подтверждают и наши данные, согласно которым 28 из 34 человек с установленным ранее диагнозом ХОБЛ по разным причинам регулярно не принимали необходимую терапию.
Приведенные факты свидетельствуют о необходимости проведения скрининговой спирометрии с целью выявления ХОБЛ, в том числе, и на стационарном этапе лечения инфаркта миокарда.
На сегодняшний день, к сожалению, отсутствует достоверная информация о распространенности ХОБЛ на территории РФ. Крупные эпидемиологические исследования, изучавшие распространенность бронхообструктивной патологии, проводились лишь в отдельных регионах [101, 108]. Но статистические показатели – это лишь «вершина айсберга», поскольку большинство случаев ХОБЛ не диагностируются на ранних этапах и, следовательно, не проводится их адекватная терапия в силу того, что пациенты не знают о наличии проблем с органами дыхания. Имеются данные о том, что около 80% больных ХОБЛ не знают о наличии у них данного заболевания и не обращаются к врачам до появления значимых клинических симптомов болезни [99, 100]. Следует отметить, что несвоевременная диагностика ХОБЛ характерна не только для российской медицины. Большинство исследований по изучению распространенности ХОБЛ указывают на высокий процент вновь выявленной патологии, что свидетельствует о гиподиагностике ХОБЛ в разных странах мира [88, 99, 107, 223].
Важная роль спирометрии как скринингового метода для выявления хронической обструктивной болезни легких доказана и подтверждается рядом исследователей [99, 320]. Значимость и информативность этого метода несомненны как для условно здоровых обследуемых, так и для больных ишемической болезнью сердца. Это доказывают исследования Sorianо J. с соавт. [236], которые при проведении спирометрии выявили необратимую обструкцию дыхательных путей у 33,6% больных ИБС.
Многоцентровые эпидемиологические исследования, выполненные в последние десятилетия в различных регионах с разными природно-климатическими и социально-экономическими условиями, свидетельствуют о неоднородных цифрах распространенности ХОБЛ [99, 328, 356]. Но все исследователи подтвердили, что данные, полученные в эпидемиологических проектах, многократно превышают показатели официальной статистики. Это свидетельствует о необходимости проведения дальнейших стандартизированных эпидемиологических исследований по изучению распространенности ХОБЛ, что особенно важно для городов Сибири.
Таким образом, своевременная диагностика ранних стадий ХОБЛ является в настоящее время актуальной проблемой во всем мире. Поскольку формирование ХОБЛ, как правило, ассоциируется с известными факторами риска, необходимо особое внимание уделить наиболее подверженным ХОБЛ группам населения. Именно наличие ФР должно стать ориентиром для выполнения спирометрии и проведения профилактических мероприятий.
В настоящем исследовании показано, что около трети больных имели признаки декомпенсации ХОБЛ в течение 14-21 дня до развития ИМпST. Обсуждая проблему декомпенсаций ХОБЛ как риска развития инфаркта миокарда, следует отметить неоднозначные мнения исследователей по этому вопросу.
Большинство авторов полагают, что в основе потенцирования риска ССЗ лежит усиленный воспалительный ответ, ассоциирующийся с острыми декомпенсациями ХОБЛ [193, 251, 331]. Так, Donaldson G. с соавт. показали увеличение риска инфаркта миокарда через 1-5 дней после декомпенсации ХОБЛ в 2,27 раз, а риска инсульта через 1-49 дней в 1,26 раз [251].
Показано, что при декомпенсации ХОБЛ инфекционный процесс инициирует местное воспаление в дыхательных путях, что приводит к общему системному воспалительному ответу, повышению уровня фибриногена и СРБ. СРБ способствует активации других воспалительных цитокинов, захвату липопротеидов низкой плотности макрофагами, повышает адгезию лейкоцитов в артериальном эндотелии, а фибриноген является самостоятельным тромбогенным фактором [101, 240, 251, 282, 375].
Роль маркеров субклинического воспаления в формировании прогноза больных ИМпST в сочетании с ХОБЛ
Повышенный уровень фибриногена, выявленный у пациентов с ИМ и ХОБЛ независимо от наличия МФА, позволяет высказать предположение о том, что его концентрация в большей степени определялась сопутствующей легочной патологией. Ранее было показано, что повышенная прокоагуляционная активность при ХОБЛ может являться следствием воспаления [211].
В экспериментальных исследованиях установлена способность СРБ и фибриногена участвовать в формировании атеросклеротической бляшки. СРБ активизирует синтез провоспалительных цитокинов и тканевых факторов моноцитами, повышает захват липопротеидов низкой плотности макрофагами с формированием пенистых клеток и напрямую индуцирует экспрессию молекул адгезии человеческими эндотелиальными клетками [3, 48, 282, 316, 361, 378].
Альвеолярные макрофаги, бронхиальные эпителиальные клетки и лимфоциты посредством синтеза провоспалительных цитокинов участвуют в развитии бронхиального и альвеолярного воспаления. Эти цитокины помимо индукции местных провоспалительных изменений попадают в системный кровоток и стимулируют синтез СРБ и фибриногена гепатоцитами. Таким образом, концентрации ИЛ-6, ИЛ-8, СРБ и фибриногена в системном кровотоке выше у пациентов с ХОБЛ, чем у пациентов группы контроля [3, 88, 128, 282]. Этот факт свидетельствует в пользу потенцирования дестабилизации атеросклеротической болезни при ХОБЛ и подтверждается результатами настоящего исследования.
Анализ концентрации ИЛ-8 также выявил более высокий уровень этого маркера у больных ИМ и ХОБЛ, а также отсутствие его связи с наличием МФА.
Это дает основания предполагать более весомый вклад легочного компонента в увеличение уровня данного показателя. Ранее показано, что ИЛ-8 инициирует высвобождение хемокинов, участвует в процессах адгезии и миграции моноцитов и, в целом, в развитии сосудистого воспаления при развитии атеросклероза [282, 292, 362].
В ряде исследований установлено, что цитокины и свободные радикалы вырабатываются как в бронхолегочной, так и в сердечно-сосудистой системе уже на ранних стадиях ХОБЛ, что, в свою очередь, способствует манифестации системных проявлений, одним из которых является дислипидемия [2, 166, 172, 322].
Результаты настоящего исследования также демонстрируют более высокий атерогенный потенциал у больных с ИМ и сопутствующей ХОБЛ с наличием МФА. Это свидетельствует о том, что системное воспаление при ХОБЛ инициирует целый каскад патологических реакций, обусловливающих на начальных этапах нарушения липидного обмена, а впоследствии развитие острых и хронических форм ИБС, таким образом, продвигая больного по сердечнососудистому континууму [26].
Важно отметить и тот факт, что пациенты с ХОБЛ в данном исследовании были представлены первой (17,2%) и второй (82,8%) стадиями заболевания. Тем не менее, уровень СРБ, фибриногена и ИЛ-8 у больных с ХОБЛ и МФА был значимо более высоким по сравнению с пациентами с ИМ без сопутствующей патологии органов дыхания.
Об этом же свидетельствуют данные Zeng-li W. с соавт., которые показали, что больные ХОБЛ имеют постоянно выраженный системный воспалительный ответ независимо от стадии заболевания, что, по мнению авторов, существенно повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности [407].
Man S. с соавт. продемонстрировали, что пациенты с ХОБЛ и высоким уровнем СРБ имеют больший риск атеротромботических событий, летальной или нелетальной ИБС, инсульта и общей смертности после коррекции по возрасту, полу, курению и функции легких [181]. Одним из результатов данного раздела исследования явился тот факт, что наличие ХОБЛ увеличивает частоту выявления МФА со стенотическим поражением периферических артерий более 30% в 2,9 раза, а МФА со стенозами более 50% – в 8,1 раза. Это позволяет предполагать, что хроническая обструктивная болезнь легких может являться предиктором более значимого атеросклеротического поражения периферических артерий, что согласуется с концепцией о ХОБЛ как о системном заболевании.
В настоящем исследовании установлено, что в группе больных с МФА и ХОБЛ чаще регистрировался неблагоприятный прогноз в течение 3 лет после перенесенного инфаркта миокарда. Выявленные закономерности влияния МФА и ХОБЛ на прогноз больных инфарктом миокарда подчеркивают патогенетическую общность этих заболеваний и их взаимосвязанное негативное влияние на течение ИМ.
Выявление предикторов сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ХОБЛ является важной проблемой, так как традиционные факторы риска лишь частично объясняют большее число неблагоприятных исходов инфаркта миокарда у этой категории больных.
В настоящее время увеличение содержания различных маркеров воспаления при инфаркте миокарда показано в большом числе исследований [57, 62, 78]. Одновременно с этим доказан и продолжает активно изучаться факт
повышенного системного воспалительного ответа при хронической обструктивной болезни легких [93, 107, 108, 226, 407]. Однако исследования, изучающие особенности системной воспалительной реакции у больных инфарктом миокарда и сопутствующей ХОБЛ, на сегодняшний день немногочисленны [59, 93]. В то же время показано, что именно повышенный СВО лежит в основе развития сердечно-сосудистых осложнений и системных манифестаций при ХОБЛ [42, 101, 273, 407]. Вместе с этим логично предполагать более высокую активность СВО при коморбидном течении ИБС и ХОБЛ, чем при изолированной патологии.
В связи с этим в настоящей работе была оценена выраженность субклинического неспецифического воспаления у пациентов с ИМ с наличием и отсутствием ХОБЛ, а также определены их различия в группах с благоприятным и неблагоприятным прогнозами
Определение маркеров воспаления и галектина было проведено на 10-12 сутки от развития ИМпST у 58 больных с ХОБЛ и 96 больных без патологии легких.
Срок исследования лабораторных показателей определялся тем, что именно через одну неделю после острого коронарного события сохраняющиеся повышенные значения данных маркеров способны прогнозировать дальнейшее течение заболевания. Данный факт был продемонстрирован в исследованиях по выбору оптимальных сроков для прогнозирования исходов инфаркта миокарда при оценке уровня СРБ [34].
Первоначально был проведен сравнительный анализ уровней маркеров воспаления у пациентов ИМпST с наличием и отсутствием ХОБЛ и контрольной группой, представленной пациентами со стабильной стенокардией (сопоставимыми по возрасту больными стабильной ИБС (стенокардия I-II ФК, отсутствие в анамнезе ИМ)) (Таблица 64).