Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления о механизмах послеоперационных нарушений моторно- эвакуаторной функции желудка и тонкой кишки и их фармакологической коррекции (обзор литературы) 14
1.1. Нейрогуморальная регуляция моторно-эвакуаторной функции ЖКТ в норме 14
1.2. Патофизиологические механизмы развития моторно-эвакуаторных нарушений органов ЖКТ после оперативных вмешательств на органах брюшной полости. Роль эндотоксемии 28
1.3. Современные подходы к выбору фармакологической стимуляции моторно-эвакуаторной функции ЖКТ в условиях абдоминальной хирургической патологии 43
Глава 2. Материал и методы исследования 56
2.1. Материал исследования 56
2.2. Методы исследования 62
2.2.1. Условия проведения экспериментальных исследований 62
2.2.2. Электромиография 1. 64
2.2.3. Метод исследования кишечного транзита 69
2.2.4. Математическая обработка результатов исследований 65
2.2.5. Используемые прокинетические средства 68
Глава 3. Моторно-эвакуаторная функция желудка и тонкой кишки в норме 69
3.1. Характеристика электрической активности различных отделов ЖКТ и влияние прокинетических препаратов различного механизма действия на ее организацию 71
3.2. Влияние прокинетических препаратов различного механизма действия на транзит содержимого по кишечнику 94
Глава 4. Механизмы моторно-эвакуаторных нарушений желудка и тонкой кишки и их фармакологическая коррекция после абдоминальных вмешательств 99
4.1. Динамика изменений моторно-эвакуаторной функции желудка и тонкой кишки при благоприятном течении послеоперационного периода 99
4.2. Влияние прокинетических препаратов различного механизма действия на восстановление моторно-эвакуаторной функции желудка и тонкой кишки 107
4.3. Сравнительный анализ роли различных регуляторных механизмов в нарушении организации моторно-эвакуаторной функции ЖКТ 154
4.4. Эффективность применения прокинетиков различного механизма действия для коррекции моторно-эвакуаторной функции ЖКТ 157
4.5. Нарушения моторно-эвакуаторной функции желудка и тонкой кишки при развитии послеоперационного перитонита 160
Глава 5. Механизмы моторно-эвакуаторных нарушений желудка и тонкой кишки и их фармакологическая коррекция после абдоминальных вмешательств в условиях эндотоксемии 172
5.1. Динамика изменений моторно-эвакуаторной функции желудка и тонкой кишки при благоприятном течении послеоперационного периода 172
5.2. Влияние прокинетических препаратов различного механизма действия на восстановление моторно-эвакуаторной функции желудка и тонкой кишки 182
5.3. Сравнительный анализ роли различных регуляторных механизмов в нарушении организации моторно-эвакуаторной функции ЖКТ 243
5.4. Эффективность применения прокинетиков различного механизма действия для коррекции моторно-эвакуаторной функции органов ЖКТ 247
5.5. Нарушения моторно-эвакуаторной функции желудка и тонкой кишки при развитии послеоперационного перитонита 253
Заключение 262
Выводы 281
Практические рекомендации 284
Список литературы 286
- Нейрогуморальная регуляция моторно-эвакуаторной функции ЖКТ в норме
- Характеристика электрической активности различных отделов ЖКТ и влияние прокинетических препаратов различного механизма действия на ее организацию
- Динамика изменений моторно-эвакуаторной функции желудка и тонкой кишки при благоприятном течении послеоперационного периода
- Динамика изменений моторно-эвакуаторной функции желудка и тонкой кишки при благоприятном течении послеоперационного периода
Введение к работе
Актуальность проблемы
Нарушения моторно-эвакуаторной функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) развиваются практически после всех операций на органах брюшной полости и характеризуются снижением сократительной активности желудка, блокадой генерации мигрирующего миоэлектрического комплекса (ММК) — основного маркера пропульсивной координированной перистальтики тонкой кишки и замедлением транзита содержимого по кишечнику [32, 43, 53, 131, 228, 314].
Несмотря на многочисленные работы, единого представления о характере и динамике изменений сократительной активности желудка и тонкой кишки, а также времени восстановления ММК в раннем послеоперационном периоде не сложилось [30, 228]. По-видимому, это связано с тем, что нарушения моторики при различном течении послеоперационного периода имеют свои особенности, которые определяются исходным характером, тяжестью заболевания, объемом и травматичностью выполненного оперативного вмешательства, а также выраженностью эндотоксемии. При моделировании эндотоксемии у здоровых животных выявлены существенные изменения моторики желудка, генерации ММК тонкой кишки и транзита содержимого по кишечнику [101, 203, 276]. Однако, данные о роли эндотоксемии в нарушениях моторно-эвакуаторной функции желудка и тонкой кишки в послеоперационном периоде в литературе отсутствуют.
В отношении механизмов нарушений моторно-эвакуаторной функции ЖКТ в послеоперационном периоде, существуют различные гипотезы, основу которых составляют данные о гиперактивности симпатоадреналовой системы, подавлении холинергических активирующих влияний, изменениях в уровне се-ротонина и оксида азота (NO), а также активации ноцицептивных путей [48, 52, 86, 195, 270]. Однако, нерешенными остаются вопросы о том, изменения активности какой из регуляторных систем лежат в основе нарушений генерации
7 ММК, а также за счет какой организации сокращений или взаимодействия между отделами ЖКТ происходит усиление или ослабление транзита содержимого по кишечнику в раннем послеоперационном периоде.
На сегодняшний день вопросы оптимизации выбора прокинетиков для коррекции моторно-эвакуаторных нарушений в раннем послеоперационном периоде остаются дискутабельными. В определенной мере это связано с тем, что назначение прокинетиков осуществляется без учета фактора наличия и отсутствия эндотоксемии. Так, введение антихолинэстеразных средств не всегда приводит к положительным результатам. Эффективность метоклопрамида, домпе-ридона и цизаприда по данным различных авторов широко варьирует. Практически отсутствуют данные о применении в качестве прокинетиков блокаторов синтеза N0 и агонистов опиатных рецепторов.
Вышеизложенные факты определяют актуальность настоящего научного исследования.
Цель: Раскрыть механизмы нарушений моторно-эвакуаторной функции желудка и тонкой кишки после абдоминальных вмешательств и в условиях эндотоксемии; определить подходы к их фармакологической коррекции.
Задачи:
Изучить механизмы организации моторно-эвакуаторной функции желудка и тонкой кишки для осуществления координации в норме.
Изучить изменения моторно-эвакуаторной функции желудка и тонкой кишки при использовании прокинетиков различного механизма действия в норме.
Исследовать моторно-эвакуаторные нарушения желудка и тонкой кишки после абдоминальных вмешательств при благоприятном течении послеоперационного периода и при летальных исходах.
Оценить влияние прокинетиков различного механизма действия на мо-торно-эвакуаторную функцию желудка и тонкой кишки после абдоминальных вмешательств в раннем послеоперационном периоде.
Установить роль эндотоксемии в патогенезе моторно-эвакуаторных нарушений желудка и тонкой кишки при благоприятном течении послеоперационного периода и при летальных исходах.
Оценить влияние прокинетиков различного механизма действия на мо-торно-эвакуаторную функцию желудка и тонкой кишки после абдоминальных вмешательств в условиях эндотоксемии в раннем послеоперационном периоде.
7. Обосновать применение наиболее эффективных прокинетиков для кор
рекции моторно-эвакуаторных расстройств желудка и тонкой кишки в раннем
послеоперационном периоде после абдоминальных вмешательств и в условиях
эндотоксемии.
Положения, выносимые на защиту:
1. В норме в межпищеварительном периоде основными показателями согласо
ванной работы органов ЖКТ являются антродуоденальная координация и миг
рирующий миоэлектрический комплекс (ММК). Время распространения фазы
III ММК по тонкой кишке, обеспечивающей нормальную пропульсивную пери
стальтику, определяет скорость и организацию транзита содержимого по ки
шечнику.
2. После абдоминальных вмешательств нарушения моторно-эвакуаторной
функции ЖКТ проявляются снижением антродуоденальной координации, по
давлением пропульсивной перистальтики с исчезновением фазы III ММК в
тонкой кишке и сохранением некоординированных сокращений тонкой кишки,
обеспечивающих минимальное продвижение содержимого по кишечнику. В
блокаде пропульсивной перистальтики, ведущую роль играют усиление тор
мозной импульсации и активация ноцицептивных путей. Основной вклад в по
давление распространения ММК по тонкой кишке вносит усиление неадренер-
9 гической нехолинергической импульсации, главным медиатором которой служит N0.
После абдоминальных вмешательств в условиях эндотоксемии в отсутствии ММК наблюдается появление гигантских мигрирующих сокращений (ГМС), которые обеспечивают ускоренное продвижение содержимого по кишечнику. В возникновении ГМС определенную роль играет активация холинергических нервных влияний.
Домперидон и тримебутин являются наиболее эффективными прокинетика-ми в связи с тем, что после абдоминальных вмешательств вне зависимости от наличия или отсутствия эндотоксемии они ускоряют сроки восстановления электрической активности желудка, ДПК и тощей кишки с появлением ММК, способствуют нормализации антродуоденальной координации и транзита содержимого по кишечнику.
Научная новизна
Впервые на основе проведенных фундаментальных экспериментальных исследований получены новые данные о влиянии на моторно-эвакуаторную функцию ЖКТ прокинетиков, действующих на основные рецепторы - адренер-гические, холинергические, серотониновые, допаминергические, опиатные и нитринергические в различных условиях.
Установлено, что механизмом антродуоденальной координации является синхронизация электрической активности двенадцатиперстной кишки (ДПК) и желудка, выражающаяся в появлении пачек пиковых потенциалов на электро-миограммах (ЭМГ) ДПК модулированных по частоте желудка.
Впервые выявлено, что в норме наиболее значимым фактором в усилении транзита по кишечнику является снижение времени распространения фазы III ММК из ДПК в тощую кишку.
Впервые установлено, что после абдоминальных вмешательств основной вклад в подавление распространения ММК по тонкой кишке вносит усиление
10 тормозной неадренергической нехолинергической импульсации, главным медиатором которой служит N0.
Впервые показано, что после абдоминальных вмешательств в условиях эн-дотоксемии в отсутствии ММК наблюдается появление гигантских мигрирующих сокращений (ГМС), которые обеспечивают ускоренное продвижение содержимого по кишечнику.
Впервые показано, что после абдоминальных вмешательств в условиях эн-дотоксемии неостигмин не вызывает усиления антродуоденальной координации, не нормализует распространение ММК из ДПК в тощую кишку и транзит по кишечнику. Более того, введение неостигмина вызывает значительную спастическую активность в тонкой кишке и ГМС.
Впервые показано, что после абдоминальных вмешательств и в условиях эн-дотоксемии домперидон оказывает стимулирующее влияние не только на моторную функцию гастродуоденальной зоны, но и тощей кишки.
Установлена эффективность использования домперидона и тримебутина для стимуляции моторно-эвакуаторной функции органов ЖКТ после абдоминальных вмешательств вне зависимости от наличия или отсутствия эндотоксемии. Эти прокинетики ускоряют сроки восстановления электрической активности желудка, ДПК и тощей кишки с появлением ММК, способствуют нормализации антродуоденальной координации и эвакуаторной функции кишечника.
Теоретическая и практическая значимость работы
Теоретическое значение работы состоит в получении новых фундаментальных данных о механизмах организации моторно-эвакуаторной функции желудка и тонкой кишки для осуществления координации в норме, а также о механизмах нарушений моторно-эвакуаторной функции ЖКТ и о влиянии прокинетиков различного механизма действия после абдоминальных вмешательств и в условиях эндотоксемии.
Полученные результаты могут быть использованы для оптимизации корригирующих мероприятий по восстановлению моторно-эвакуаторной функции ЖКТ в послеоперационном периоде. При выборе средств стимуляции моторно-эвакуаторной функции ЖКТ после абдоминальных вмешательств необходимо учитывать наличие или отсутствие эндотоксемии. В результате проведенных исследований установлено, что в ранние сроки после абдоминальных вмешательств стимуляцию моторно-эвакуаторной активности различных отделов ЖКТ следует проводить, используя следующие прокинетики - цизаприд, ме-токлопрамид, домперидон, пропранолол, L-NAME и тримебутин. Наиболее эффективными препаратами для стимуляции моторно-эвакуаторной функции органов ЖКТ после абдоминальных вмешательств в условиях эндотоксемии являются домперидон и тримебутин. Анализ полученных экспериментальных данных позволил дать обоснованные практические рекомендации по использованию различных прокинетиков после абдоминальных вмешательств и в условиях эндотоксемии.
Внедрение результатов исследования
Результаты диссертационной работы включены в планы лекций, семинарских и практических занятий для студентов Московского Государственного Универсетитета прикладной биотехнологии. Материалы исследования используются в научно-исследовательской работе клинических подразделений и лаборатории экспериментальной патологии НИИ СП им. Н.В. Склифосовского.
По результатам исследования получены патенты Российской Федерации на изобретения: №2057483 от 10 апреля 1996 г. «Способ диагностики органов желудочно-кишечного тракта по его электромиограммам и устройство для его осуществления», №2317000 от 20 февраля 2008 г. «Устройство для исследования электрической активности желудочно-кишечного тракта в хронических экспериментах на крысах», №2317117 от 20 февраля 2008 г. «Способ монито-
12 ринга электрической активности желудочно-кишечного тракта в эксперименте».
Апробация работы
Материалы исследований были доложены и обсуждены на Четвертой, Пятой, Шестой, Девятой, Десятой, Одиннадцатой, Двенадцатой и Тринадцатой Российской Гастроэнтерологической Неделе (Москва, 1998, 1999, 2000, 2003, 2004, 2005, 2006, 2007), на II Российском конгрессе по патофизиологии с международным участием (Москва, 2000), на городской научно-практической конференции «Вопросы диагностики и лечения кишечной непроходимости» (Москва, 2001), на симпозиуме «Функциональные методы исследования желудочно-кишечного тракта» (Москва, 2004), на VII Международном конгрессе «Trauma, Shock, Inflammation and Sepsis» (Мюнхен, 2007), на VIII съезде научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2008), на VII Московской ассамблее «Здоровье столицы» (Москва, 2008).
Апробация диссертации состоялась 18 ноября 2008 года на научной конференции Проблемно-плановой комиссии «Заболевания органов брюшной полости и малого таза» научно-исследовательского института скорой помощи им. Н.В.Склифосовского.
Публикации
Основное содержание диссертационной работы отражено в 56 научных работах, из них 15 статей в центральной печати (12 - в журналах рекомендованных ВАК РФ) и 3 патента РФ на изобретения. Написана глава «Современные подходы к восстановлению моторной функции желудочно-кишечного < тракта» в монографии А.С. Ермолова, Т.С. Поповой, Г.В. Пахомовой, Н.С. Утешева «Синдром кишечной недостаточности в неотложной абдоминальной хирургии (от теории к практике). - М.: МедЭкспертПресс, 2005.- 460с.
13 Объем и структура работы
Диссертация изложена на 320 страницах машинописного текста, состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 355 источников (67 отечественных и 288 зарубежных). Диссертация содержит 69 таблиц, иллюстрирована 44 рисунками.
Считаю своим приятным долгом выразить самую глубокую благодарность почетному директору НИИ СП им. Н.В. Склифосовского члену-корреспонденту РАМН, профессору Александру Сергеевичу Ермолову, директору НИИ СП им. Н.В. Склифосовского профессору Мигелия Шавловичу Хубутия, заместителю директора по научной работе профессору Михаилу Михайловичу Абакумову и ученому секретарю института доктору медицинских наук Галине Владимировне Булаве за предоставленную возможность выполнить эту работу и за помощь при выполнении работы.
Выражаю самую большую благодарность руководителю лаборатории экспериментальной патологии лауреату Государственной премии профессору Тамаре Сергеевне Поповой за неоценимую помощь и поддержку.
Большую благодарность выражаю всему коллективу лаборатории экспериментальной патологии за постоянную практическую помощь, оказанную при выполнении работы.
Большую благодарность выражаю руководителю лаборатории автоматизированных систем управления лечебно-диагностическим процессом канд.физ.мат.наук Владиславу Андреевичу Васильеву и научному сотруднику этой лаборатории Евгении Кислухиной за консультативную помощь при выполнении работы.
Выражаю большую благодарность руководителю отделения неотложной хирургической гастроэнтерологии профессору Галине Васильевне Пахомовой и главному научному сотруднику этого отделения профессору Николаю Сергеевичу Утешеву, оказавшим большое содействие в выполнении этой работы.
Нейрогуморальная регуляция моторно-эвакуаторной функции ЖКТ в норме
Двигательная активность гладкомышечных клеток ЖКТ представляет собой взаимосвязанный циклический процесс возбуждения и сокращения, в основе которого лежит электрохимический, ионный механизм деполяризации мембран клеток гладких мышц, ведущий к их сокращению [13, 66]. В гладких мышцах интактного пищеварительного канала человека и животных происходит постоянная спонтанная генерация медленных электрических потенциалов, что создает условия для сократительной деятельности различных отделов ЖКТ. Эти медленные изменения потенциала обозначают различными терминами: электрический ритмический комплекс, основной (базальный) электрический ритм, медленные волны (MB), ритмозадающий потенциал, потенциал покоя, мембранный потенциал. MB гладких мышц тела и антрального отдела желудка человека, собаки, кошки представляют собой сложный комплекс. Он состоит из двухфазного, трехфазного и четырехфазного комплекса колебаний. MB гладких мышц желудка крыс, как и MB гладких мышц тонкой кишки человека и различных видов животных, представляют собой волну пилообразной или сину-сообразной формы [17]. Она начинается с фазы деполяризации, затем следует гребень (или плато) волны и фаза реполяризации. Ионные механизмы деполяризации не полностью понятны. Предполагается, однако, что MB могут быть вызваны специализированными клетками, названными интерстициальными клетками Кахаля [122]. Фаза плато вызвана входом Са в клетку через L-тип каналов. Реполяризация мембранного потенциала может относиться к инакти 15 вации Са + каналов, активации Са2+ -зависимых К+ каналов или того и другого [303]. Если возбуждающий нейротрансмиттер, такой как ацетилхолин, присутствует на поверхности клетки в сочетании с деполяризацией MB, то мембранный потенциал достигает критического уровня деполяризации, и на плато MB возникают потенциалы действия или спайки. Появление спайков сопровождается сокращением клетки [2, 19]. Последнее обусловлено повышением внутри-клеточной концентрации свободного Са , которое достигается или поступле-нием Са в клетку из интерстициального пространства, или освобождением его из внутриклеточных депо [15, 56]. Время и частота сокращений зависит от колебаний MB. Максимальная частота ритмических сокращений не может превышать частоту MB. Необходимо отметить, что если и возбуждающий и инги-биторный нейротрансмиттеры одновременно присутствуют на мембране глад-комышечной клетки, возникновение сокращений будет зависеть от суммирования этих противоположных влияний [303].
Ритмические сокращения регулируются не только MB, генерируемыми в слоях гладких мышц, но и энтеральными нейронами, деятельность которых может модулироваться ЦНС через парасимпатические и симпатические нейроны, а также эндокринные и паракринные гормоны [217, 303].
У человека и большинства животных в тонкой кишке в межпищеварительном состоянии наблюдается мигрирующий миоэлектрический комплекс (ММК), который является основным маркером моторной функции ЖКТ в норме [279, 300, 321]. Продолжительность ММК составляет 90- 120 минут у человека и собак и 10-20 минут у крыс. Цикл ММК имеет 3 фазы. Фаза I (покоя) характеризуется относительным отсутствием спайковой активности по сравнению с другими фазами. Фаза II (нерегулярной активности) характеризуется увеличением спайковой активности, но спайки регистрируются не на каждой MB. Фаза III (регулярной, ритмической активности) характеризуется внезапным и стабильным появлением высокоамплитудной спайковой активности на каждой MB. По сравнению с другими фазами в эту фазу спайковая активность максимальна по амплитуде и длительности. Окончание фазы III характеризуется внезапным исчезновением спайковой активности. Именно фаза III заслуживает наибольшего внимания в связи с тем, что она служит ориентиром при распространении комплекса из двенадцатиперстной кишки (ДІЖ) в тощую и подвздошную. Кроме того, продолжительность фазы Ш отличается значительной стабильностью по сравнению с другими фазами.
Многочисленные исследования посвящены механизмам генерации и регуляции ММК. Некоторые авторы считают, что формирование ММК связано с центральными механизмами регуляции. Так, исследованиями Н.Н. Лебедева (1987) установлено, что в частотном спектре электроэнцефалограммы может быть выделен ультрадианный ритм, соответствующий периоду ММК, который обусловлен афферентными сигналами от интерорецепторов ЖКТ. Предполагается, что механорецепторы тонкой кишки передают в ЦНС информацию об изменениях ее сократительной активности, происходящих в таком же ритме. В ранних исследованиях, посвященных роли блуждающего нерва, как основного проводника эфферентной импульсации к гладкомышечным клеткам тонкой кишки [99], было доказано, что по блуждающему нерву к проксимальным отделам тонкой кишки поступают импульсы, обеспечивающие координацию в возникновении фаз комплекса в разных участках кишечника. Другими исследованиями показано, что полная внешняя денервация не влияет на инициацию или распространение ММК [73, 304] и энтеральная нервная система (ЭНС) способна к организации фаз ММК при отсутствии внешних влияний [103]. Существует точка зрения, что эфферентные волокна блуждающего нерва могут модулировать ММК [30], но они не существенны для их инициации и распространения [297].
Изучение влияния перерезок кишечника на ММК с помощью многоканальной электромиографии подтверждает гипотезу о том, что механизм, обусловливающий возникновение и распространение ММК локализован в энте-ральном сплетении тонкой кишки. Полагают, что в межмышечном сплетении имеется дополнительная цепь вставочных нейронов, обеспечивающая, распространение ММК [217]. Считают, что ММК тонкой кишки - цепочка связанных релаксационных осцилляторов [297]. Эти осцилляторы связаны в проксимо-дистальном направлении внутренними нейронами. Когда эта связь локально фармакологически прерывается внутриартериальной инъекцией атропина, гек-саметония или тетродоксина, дистальное распространение ММК останавливается.
Характеристика электрической активности различных отделов ЖКТ и влияние прокинетических препаратов различного механизма действия на ее организацию
При оценке параметров ММК мы ориентировались на определения, которые дали Code G.F. и Marlett J.A. (1975) и модифицированные нами для нашего эксперимента. - период каждого цикла ММК (сек) - время от окончания одной фазы III до окончания следующей фазы III на одном электроде. Период определялся для каждого участка тонкой кишки. - процент времени каждой из фаз ММК. В часовых записях подсчитывали длительность каждой из фаз ММК в секундах, затем длительность каждой фазы умножали на 100 и делили на период ММК. При отсутствии ММК в часовых записях подсчитывали длительность регистрируемых фаз в секундах, затем длительность каждой фазы умножали на 100, и делили на 3600 сек (длительность записи). - продолжительность фазы III (сек) - расстояние от начала до конца фазы III на каждом электроде. - время распространения фазы ПІ от ДПК к тощей кишке - время от окончания фазы III на ДПК до окончания фазы III на тощей кишке. - процент времени антродуоденальной координации это время модулированной частотой желудка спайковой активности на ДПК, умноженное на 100 и деленное на продолжительность фазы II в ДПК. - наличие - отсутствие ГМС - гигантских мигрирующих спайков, которые являются электрофизиологическими коррелятами ГМС - гигантских мигрирующих сокращений. - наличие — отсутствие спастической активности. Алгоритмы быстрого преобразования Фурье использовались для получения энергетических спектров каждого электрического сигнала. Суть преобразования Фурье заключается в том, что любой периодический сигнал можно представить как сумму синусоидальных колебаний. Метод быстрого преобразования Фурье позволяет определить энергию спектра на частоте медленной волны. Эта энергия выражается в эффективных напряжениях (мВ). Энергетический спектр показывает интенсивность сигнала различных частотных компонент. Значимые частотные компоненты представлены самым большим пиком на основной частоте. Другие пики являются гармониками от основной частоты только в том случае, если они ей кратны и считаются значимыми, если они составляют примерно 25% от большого пика. Если пики не кратны основной частоте, они считаются независимыми от основной частоты. Число точек оцифровки каждой записи было равно 1024.
Оценка спайковой активности производилась двумя способами: 1) расчет процента MB со спайковой активностью (характеристика количества сокращений за время наблюдения). В часовых записях подсчитывали количество MB со спайковой активностью, умножали на 100 и делили общее количество MB; 2) расчет интенсивности спайковой активности с помощью алгоритма нелинейной фильтрации. Для оптимизации условий объективной оценки спайковой активности нами были разработаны специальные устройство и программа, реализованные на IBM PC (патент РФ №2057483). Вычисление показателя интенсивности спайковой активности состояло из нескольких этапов. При обработке часовых ЭМГ сначала выделяли временные интервалы, на которых была представлена спайковая активность (II и/или III фазы ММК). Затем проводилось выделение высокочастотной составляющей сигнала (спайковой активности) путем удаления медленно-волновой составляющей. Далее при помощи алгоритма нелинейной фильтрации от полученной кривой строилась производная кривая, площадь под которой характеризовала интенсивность спайковой активности данного отдела ЖКТ. Затем с помощью спектрального анализа на частотах медленных волн каждого исследуемого отдела ЖКТ рассчитывали мощность энергетических спектров преобразованной кривой спайковой активности на выбранных предварительно временных интервалах (в среднем на 8-10 интервалах). Следует подчеркнуть, что в работе J.L. Martinez-de-Juan и соавторов (2000) показана высокая корреляция между параметрами электрической активности и давления в кишке при применении спектрального анализа синхронно зарегистрированных сигналов электрической и механической активности в тонкой кишке. Авторы выявили, что частота MB на ЭМГ отражала частоту сокращений на манометрических записях, а энергия спектра на частотах MB коррелировала с моторным индексом.
Необходимо отметить, что интенсивность спайковой активности достаточно вариабельна в пределах вида, поэтому абсолютные значения не использовались. Для цифрового и графического преставления данных спайковой активности и возможности сравнения эффекта с данными других авторов (т.к. методики у всех разные) за 100% принимали фоновую спайковую активность и рассчитывали процент активности от фоновых значений после воздействия для каждого животного. Затем для каждой группы животных рассчитывали среднее, стандартное отклонение, медиану, персентили до- и после воздействия. В связи с тем, что распределение значений не носили нормальный характер, данные в окончательном варианте представляли как медиану и персентили — Me (25;75)% и для статистического анализа использовали непараметрические критерии. В электрофизиологических экспериментах при сравнении различных параметров электрической активности до и после введения препаратов в 1-й и 2- час применяли непараметрический критерий - ранговый дисперсионный анализ по Фридману (Friedman -ANOVA). При сравнении данных транзита по кишечнику в контрольной группе и в группах с введением препаратов был выбран непараметрический U- критерий Манна-Уитни. При исследовании динамики изменений параметров электрической активности и индекса транзита в послеоперационном периоде проводилось сравнение фоновых значений на каждые сутки после операции со значениями, характерными для здоровых животных. В этом случае использовали непараметрический U- критерий Манна-Уитни.
Динамика изменений моторно-эвакуаторной функции желудка и тонкой кишки при благоприятном течении послеоперационного периода
Показатель антродуоденальной координации повышался, но был снижен по сравнению с нормой и составлял 12 (9; 14)% (р 0,05). Обращало внимание присутствие на ДПК и тощей кишке всех фаз ММК. Однако, соотношения в длительности фаз и их очередности, в особенности в ДПК еще было нарушено. Процент времени регулярной активности в ДПК был снижен за счет снижения длительности фазы III, которая составляла 90 (75; 110) сек, а количество фаз III соответствовало норме (5-6 в час). В тощей кишке длительность фазы III практически соответствовала норме и составляла 165 (150; 190) сек. При миграции фаз III из ДПК в тощую кишку время их распространения было увеличено по сравнению с нормой и составляло 560 (480; 690) сек. Следует отметить, что не все фазы III распространялись из ДПК в тощую кишку, т.е. помимо распространяющегося комплекса в ДПК генерировался свой собственный ММК. Возможно, такая несинхронизованная работа ДПК и тощей кишки была связана с различной длительностью фаз III (в ДПК они намного короче).
К четвертым суткам после операции количество MB со спайковой активностью в желудке и показатель антродуоденальной координации оставались ниже нормы. В ЭМГ ДПК продолжительность фаз миоэлектрического комплекса соответствовала норме, однако их последовательность была нарушена. У некоторых животных встречались укороченные фазы III длительностью 80 (70; 100) сек, а также сдвоенные фазы III — т.е. в течение 70-80 сек наблюдались регулярные пачки пиковых потенциалов, затем 3-4 периода MB без пиковых потенциалов, и затем снова в течение 70-80 сек регистрировались регулярные пачки пиковых потенциалов. В тощей кишке параметры миоэлектрического комплекса и соотношения его фаз соответствовали норме. При миграции фаз III из ДПК в тощую кишку время их распространения также не отличалось от нормы и составляло 380 (310; 400) сек. Так же как и на 3 сутки не все фазы III в тощей кишке мигрировали из ДПК.
На пятые сутки происходила нормализация спайковой активности желудка, количество MB со спайковой активностью не отличалось от здоровых животных. Также наблюдалось восстановление антродуоденальной координации, процент которой составлял 15 (13; 18)%, р 0,05.
К пятым, а у некоторых животных к шестым суткам происходила нормализация временных соотношений между фазами ММК на ДПК и синхронизация его с тощей кишкой. Время распространения ММК от ДПК к тощей кишке соответствовало норме.
Таким образом, у животных контрольной группы восстановление электрической активности желудка и тонкой кишки проходило через ряд последовательных стадий, начиная от появления единичных пиковых потенциалов, пачек пиковых потенциалов, сначала слабой, затем сильной интенсивности, формирования фазы III в отделах тонкой кишки, сначала хаотичной, а затем все более стабильной, и в конце концов восстановления ММК, распространяющегося от ДПК к тощей кишке. Появление стабильного ММК и восстановление антродуоденальной координации на пятые сутки после операции свидетельствовало о нормализации координированного распространения сокращений. Необходимо отметить и следующие особенности, касающиеся спайковой электрической активности различных участков ЖКТ. При ее восстановлении наблюдалась следующая закономерность — нормализация сокращений происходила по направлению от дистальных отделов ЖКТ к проксимальным, т.е. сначала восстанавливалась спайковая электрическая активность тощей кишки, затем ДПК и в последнюю очередь желудка. При этом восстановление сократительной способности желудка совпадало по времени с нормализацией антродуоденальной координации и распространяющегося ММК от ДПК к тощей кишке. При исследовании динамики транзита по кишечнику были получены следующие результаты (рис. 7).
В первые сутки после операции у контрольных животных (п=5) при измерении транзита выявлено, что маркер постепенно заполнял кишку, «пробросов» маркера не наблюдалось. Индекс транзита (ИТ) был достоверно снижен по сравнению с нормой. На вторые сутки после операции у животных контрольной группы (п=5) транзит по кишечнику восстанавливался, ИТ достоверно не отличался от нормы. При осмотре органов брюшной полости не было обнаружено каких либо выраженных изменений.
Сопоставление динамики восстановления электрической активности ЖКТ и транзита кишечного содержимого у животных с благоприятным течением послеоперационного периода позволило выявить следующие закономерности: несмотря на значительные нарушения электрической активности желудка, ДПК и тощей кишки, нормализация эвакуаторной функции кишечника происходит уже на 2 сутки после операции. В связи с тем, что в эти сроки происходит восстановление количества сокращений тощей кишки (т.е. процента MB, несущих спайковую активность), выявляется появление фазы III ММК в этом участке ЖКТ как основного маркера пропульсивной активности можно предположить, что нормальное обеспечение продвижения содержимого на 2 сутки после операции осуществляется, главным образом, за счет моторной функции тощей кишки. Таким образом, при благоприятном течении послеоперационного периода достаточно быстро происходит нормализация сократительной способности тощей кишки и восстановление эвакуаторной деятельности тонкого кишечника, однако нормализация антродуоденальной координации и ММК, отражающих координированность работы исследуемых отделов ЖКТ, происходит в более поздние сроки.
Динамика изменений моторно-эвакуаторной функции желудка и тонкой кишки при благоприятном течении послеоперационного периода
Сопоставление данных электрической активности исследуемых отделов ЖКТ и транзита кишечного содержимого позволило выявить за счет каких изменений электрической активности наблюдается подавление или ускорение транзита. Так, в первые сутки после операции значительное подавление кишечного транзита связано во-первых, с наличием значительного процента тахиа-ритмий желудка, т.е. неспособности его генерировать нормальные сокращения. Во-вторых, ассимметрия гастродуоденальной зоны, выражающаяся в сниженной моторике желудка и усиленной по сравнению с желудком моторике ДПК, а также отсутствие антродуоденальной координации, может, по-видимому, приводить к задержке эвакуации из желудка. И, наконец, наличие в эти сроки спастических сокращений тонкой кишки, которые также не способствуют продвижению содержимого по кишечнику. На вторые и третьи сутки наблюдалось усиление транзита по кишечнику. Наблюдались «пробросы» маркера на значительные расстояния, что свидетельствовало о такой организации сократительной активности, при которой маркер практически мгновенно проходит опреде 181 ленный участок кишки. При этом электрическая активность ДПК и тощей кишки была представлена появлением распространяющихся высокоамплитудных пачек пиковых потенциалов, аналогом которых являются описанные в литературе гигантские мигрирующие сокращения - ГМС [118, 298]. Необходимо отметить, что ГМС в норме встречаются 1-2 раза в сутки в подвздошной кишке и отсутствуют в верхних отделах тонкой кишки. В патологических условиях, например, при воспалении, частота ГМС резко увеличивается, при этом ГМС могут начинаться в ДПК и распространяться вдоль всей тощей кишки в подвздошную за несколько минут. Кроме того, ГМС могут являться маркером абдоминальной боли [308]. Действительно, в первые трое суток животные демонстрировали болевое поведение. При этом в первые сутки животные были вялые, заторможенные, старались не менять позу, а во вторые и третьи сутки наблюдалось чрезмерное двигательное беспокойство: животные передвигались по клетке, лизали и кусали послеоперационный шов, постоянно чесались и умывались. И если в первые сутки отражением боли на электромиограммах могли быть спастические сокращения, то на вторые и третьи сутки помимо спастических синхронных и асинхронных сокращений ДПК и тощей кишки, наблюдались распространяющиеся высокоамплитудные пачки пиковых потенциалов, способствующие быстрому продвижению содержимого по кишечнику.
Несмотря на сниженную электрическую активность желудка и антродуо-денальную координацию, нормализация эвакуаторной функции кишечника наблюдалась на четвертые сутки после операции. Нормальный транзит по кишечнику в эти сроки обеспечивался за счет восстановления сократительной активности тощей кишки (т.е. процента MB, несущих спайковую активность) и появления пропульсивных паттернов перистальтики в виде фаз III ММК в ДПК и тощей кишке.
Сопоставление динамики восстановления электрической активности исследуемых органов ЖКТ и транзита кишечного содержимого у животных, благополучно перенесших оперативное вмешательство в сочетании с внутривен 182 ным введением эндотоксина позволило выявить следующие закономерности: несмотря на значительные нарушения электрической активности желудка, ДПК и тощей кишки, выражающиеся прежде всего в том, что на протяжении первых трех суток после операции в ДПК и тощей кишке отсутствовала регулярная активность в виде фаз III, распространение которых обеспечивает нормальную пропульсивную активность тонкой кишки, нормализация эвакуаторной функции кишечника происходила на четвертые сутки после операции, в то время как восстановление координированной моторики в виде распространяющегося ММК наблюдалось лишь на восьмые сутки после операции.
Таким образом, нарушения моторно-эвакуаторной функции ЖКТ у животных в послеоперационном периоде в условиях эндотоксемии имеет свои особенности, связанные с наличием эндотоксина в крови. Эти нарушения сводятся к угнетению нормальной пропульсивной перистальтики за счет исчезновения ММК (вплоть до 8 суток после операции), что сопровождается фазовым характером изменения эвакуаторной способности кишечника с первоначальным снижением, последующим усилением и нормализацией транзита.
