Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Обзор литературы 10
1.1 Эпидемиология ишемической болезни сердца. Современные подходы к риск-стратификации пациентов со стабильной стенокардией 10
1.2 Использование биомаркеров для диагностики и риск-стратификации у пациентов с ИБС 11
1.3 Кальциноз коронарных артерий – клиническая и прогностическая значимость у пациентов с ИБС 14
1.4 Патофизиология и патоморфология кальциноза коронарных артерий 18
1.5 Биологические маркеры кальциноза артерий
1.5.1 Кальций и фосфор 23
1.5.2 Паратиреоидный гормон 27
1.5.3 Остеопонтин 28
1.5.4 Остеопротегерин 31
ГЛАВА 2 Материал и методы клинического исследования 35
2.1 Общая клиническая характеристика пациентов 35
2.2 Методы обследования
2.2.1 Лабораторные методы 39
2.2.2 Инструментальные методы 46
2.2.3 Статистические методы 49
ГЛАВА 3. Результаты исследования 50
3.1 Частота выявления многососудистого поражения коронарного русла и различной степени кальцификации коронарных артерий у пациентов состабильной ИБС 50
3.2 Связь нарушений липидного обмена с тяжестью и характером поражения коронарных артерий у пациентов с ишемической болезнью сердца 56
3.3 Сравнительный анализ биохимических показателей фосфорно кальциевого метаболизма у пациентов со стабильной ИБС в зависимости от степени поражения коронарных артерий 60
3.4 Различия в степени поражения коронарного русла, проявлениях кальцификации коронарных артерий и в уровне биомаркеров фосфорно-кальциевого обмена у пациентов с ИБС в зависимости от наличия и выраженности мультифокального атеросклероза 69
3.5 Особенности липидного и фосфорно-кальциевого метаболизма у пациентов с ИБС различных возрастных групп 72
3.6 Связь маркеров фоcфорно-кальциевого обмена с проявлением ремоделирования миокарда и хронической сердечной недостаточности 82
3.7 Частота развития различных сердечно-сосудистых событий у пациентов в течение трех лет после коронарного шунтирования 88
Заключение 104
Выводы 115
Практические рекомендации 117
Список сокращений 118
Список литературы
- Использование биомаркеров для диагностики и риск-стратификации у пациентов с ИБС
- Патофизиология и патоморфология кальциноза коронарных артерий
- Лабораторные методы
- Различия в степени поражения коронарного русла, проявлениях кальцификации коронарных артерий и в уровне биомаркеров фосфорно-кальциевого обмена у пациентов с ИБС в зависимости от наличия и выраженности мультифокального атеросклероза
Введение к работе
Актуальность темы
Разработка и внедрение в современную практику принципов первичной и вторичной профилактики заболеваний, использование высокотехнологичных методов диагностики и лечения позволили в течение последних десятилетий существенно повлиять на показатели смертности от ишемической болезни сердца (ИБС), мозга и увеличить продолжительность и качество жизни пациентов [Чазов Е.И., 2015]. Несмотря на успехи современной кардиологии и кардиохирургии, актуален поиск новых подходов к оценке и управлению риском прогрессирования атеросклероза и развития острых сосудистых событий. Одним из таких подходов является выявления новых маркеров, характеризующих механизмы развития и прогрессирования атеросклероза.
Исследования последних лет показали общность факторов риска, основных механизмов развития, подходов к профилактике и лечению атеросклероза и остеопороза [Полонская Я. В., 2015]. Доказано, что костная и сосудистая ткани характеризуются рядом общих морфологических и молекулярных свойств [Uyl D., 2011, Сагаловски С, 2012]. Основные закономерности этих «кальций-дефицитных болезней» рассматриваются в популяции женщин в период постменопаузы [Бахшалиев А.Б.,2011, Celik C, 2010]. У мужчин подобные закономерности по-прежнему являются менее изученными.
Известно, что кальцификацию сосудов потенцирует ряд биохимических факторов – маркеров формирования и резорбции кости, дисбаланс которых сопровождает развитие остеопении и остеопороза и может стимулировать минерализацию артериальной стенки и аортального клапана [Moussa I., 2005, Mahesh V., 2014]. В многочисленных экспериментальных и ряде клинических исследований обсуждается роль биологических агентов в процессе деминерализации костной ткани и патологической кальцификации артерий. К таким маркерам можно отнести остеокальцин, кальцитонин, катепсин, инсулин, половые гормоны и многие другие [Лутай, М. И., 2014]. Это многообразие исследований и подходов к оценке данного процесса является, с одной стороны, свидетельством сложности и
многоликости обсуждаемой проблемы, с другой – отражением разноречивости имеющихся данных.
Степень разработанности темы исследования
Значимый вклад в изучение проблем клинической и прогностической значимости биологических маркеров у пациентов с ИБС был внесем Чучалиным А.Г., Авдеевым С.Н., Рябовым В.В., Карповым Р.С., Меерсоном Ф.З., Ариповым М.А., Кароли Н.А., Ребровым А.П., Nagueh S., O’Donnell D., Guazzi M., Ewert R., Mller J., Rudski L., Mansour A., Sode B. и другими. В своих работах исследователи показали, что нарушения липидного обмена и маркеры системного воспаления тесно связаны со степенью поражения атеросклерозом коронарного и некоронарного русла. В ранее выполненных исследованиях была оценена роль кальциноза коронарных артерий в стратегии оценки риска развития сердечно-сосудистых событий у здоровых лиц (Куликов В.А., Madhavan M.V., Arad Y), у пациентов с известным анамнезом ишемического поражения миокарда (Shao J.S., Joshi F.R., Budoff M.J., Лутай М.И.), связь проявлений атеросклероза и остеопороза (Скрипникова И.А., Гельцер Б.И., Hamerman D., Hofbauer L.C.). Тем не менее до сих пор отсутствуют убедительные данные о возможности использования биологических маркеров нарушений фосфорно-кальциевого обмена и метаболизма костной ткани с основными клиническими проявлениями и морфо-функциональными нарушениями у пациентов со стабильной ИБС.
Цель исследования – оценить связь биологических маркеров фосфорно-
кальциевого обмена с клинико-морфологическими и функциональными
характеристиками у мужчин со стабильной ишемической болезнью сердца.
Задачи
1.Провести сравнительный анализ биохимических показателей липидного, фосфорно-кальциевого обмена у пациентов со стабильной ИБС в зависимости от степени поражения коронарных артерий.
2.Оценить различия в степени поражения коронарного русла, проявлениях кальцификации коронарных артерий и в уровне биомаркеров костного метаболизма у
пациентов с ИБС в зависимости от наличия и выраженности мультифокального атеросклероза.
3.Охарактеризовать связь маркеров фосфорно-кальциевого метаболизма с проявлением ремоделирования миокарда и хронической сердечной недостаточности.
4.Определить возрастные особенности фосфорно-кальциевого метаболизма у пациентов с ИБС.
5.Оценить роль маркеров фосфорно-кальциевого обмена в прогнозировании трехлетних исходов у пациентов, подвергшихся коронарному шунтированию.
Научная новизна
Впервые у пациентов с ИБС проведена комплексная оценка различных проявлений нарушений липидного и фосфорно-кальциевого обменов. Определены связи уровня в крови этих маркеров с характером и тяжестью поражения коронарных артерий, оцененных не только по количеству пораженных коронарных артерий, но и балльной оценкой по шкале SYNTAX, а также степенью кальциноза коронарных артерий. Показано, что степень тяжести коронарного атеросклероза, оцененная по шкале Syntax, коррелирует с уровнем ионизированного кальция и щелочной фосфатазы, в то время как степень кальциноза коронарных артерий, оцененная с помощью CaScore, - с уровнем щелочной фосфатазы в сыворотке крови. Впервые показано, что уровень сывороточного остеопонтина коррелирует с тяжестью коронарного атеросклероза у пожилых пациентов, но не у молодых.
Доказано, что такой биологический маркер костного метаболизма, как остеопонтин, может выступать в качестве маркера ремоделирования миокарда, отражая степень систолической и диастолической его дисфункции.
Впервые показано, что оценка уровня остеокальцина и остеопонтина в предоперационном периоде коронарного шунтирования может быть полезна для оценки риска развития отдаленного неблагоприятного течения заболевания.
Теоретическая и практическая значимость работы
В настоящем исследовании обоснована целесообразность оценки тяжести коронарного атеросклероза с позиции не только количества пораженных коронарных
артерий и шкалы Syntax, но и степени коронарного кальциноза с помощью МСКТ-коронарных артерий.
Доказана возможность использование сывороточного уровня ионизированного
кальция и остеопонтина как маркеров тяжести коронарного атеросклероза и
ремоделирования миокарда. Обоснована необходимость для более точного
прогнозирования течения ИБС у пациентов, подвергшихся коронарному
шунтированию, помимо традиционных факторов сердечно-сосудистого риска (возраста, факта курения и наличия постинфарктного кардиосклероза) оценивать предоперационный уровень остеокальцина и паратиреоидного гормона.
Внедрения результатов работы
Научные положения и практические рекомендации, сформулированные в
диссертации, внедрены в клиническую практику ФГБНУ «НИИ комплексных
проблем сердечно-сосудистых заболеваний» и МБУЗ «Кемеровский
кардиологический диспансер» (г. Кемерово). Полученные данные используются при обучении врачей, ординаторов и студентов на кафедре кардиологии и сердечнососудистой хирургии ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава России (г. Кемерово).
Методология и методы исследования
Методология диссертационного исследования основана на научных трудах отечественных и зарубежных авторов в области изучения связи нарушений фосфорно-кальциевого обмена, атеросклероза и ишемической болезни сердца. Для решения задач, поставленных перед исследованием, были проведены клиническое, лабораторное, инструментальное обследования пациентов с ИБС на стационарном и амбулаторном этапах наблюдения на базе «НИИ комплексных проблем сердечнососудистых заболеваний». Результаты, полученные в ходе исследования, подвергались статистической обработке.
Положения, выносимые на защиту
1.Показатели, характеризующие нарушения липидного обмена у пациентов с ИБС на фоне терапии статинами, не коррелируют с тяжестью коронарного атеросклероза. Маркерами более тяжелого атеросклероза, оцененного шкалой Syntax
и кальцинозом коронарных артерий (CaScore), является уровень ионизированного кальция и фосфора, а также остеопонтина в сыворотке крови. Данная закономерность наиболее характерна для пожилых пациентов. При этом биологические маркеры фосфорно-кальциевого метаболизма не отражают обширность атеросклеротического поражения, оцененного количеством пораженных сосудистых бассейнов.
2.Уровень остеопонтина в сыворотке крови может выступать в качестве маркера степени выраженности патологического ремоделирования миокарда, отражая систолическую и диастолическую его дисфункции.
3.Метаболиты костной ткани являются маркерами неблагоприятного исхода отдаленного трехлетнего периода после проведенного коронарного шунтирования.
Степень достоверности результатов
Достоверность полученных результатов подтверждают достаточный объем
выборки (111 пациентов), использование современных лабораторных,
инструментальных исследований, непосредственное участие автора в сборе данных и их анализе, а также использование адекватных поставленным задачам методов статистического анализа.
Апробация материалов диссертации
Материалы диссертации доложены и обсуждены на VIII конгрессе «Невский
радиологический форум» (С-Петербург, 2015), конгрессе Европейской
антиревматической лиги (Италия, 2015), межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Проблемы медицины и биологии» (Кемерово, 2015), VI Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень,2015), XIX Всероссийской научно-практической конференции «Многопрофильная больница: междисциплинарные аспекты медицины» (Ленинск-Кузнецкий, 2015).
Апробация состоялась 09 марта 2016 года на заседании проблемной комиссии ФГБНУ НИИ КПССЗ г. Кемерово.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 2 работы - в
журналах, рекомендованных ВАК для публикаций основных результатов диссертационных работ на соискание ученой степени кандидата наук. Изданы 1 методические рекомендации.
Объем и структура диссертации
Диссертационная работа изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав (аналитического обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения результатов), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка условных сокращений и указателя литературы, включающего 29 отечественных и 167 иностранных источников. В работе содержится 36 таблиц и 12 рисунков.
Личный вклад автора
Разработка дизайна научного исследования, сбор первичного материала, создание базы данных, анализ и статистическая обработка данных, написание статей, тезисов, формулировка цели и задач, написание всех глав диссертации, анализ данных литературы по теме научного исследования выполнены лично автором.
Использование биомаркеров для диагностики и риск-стратификации у пациентов с ИБС
Популяционные (традиционные) факторы риска (ФР) не всегда позволяют объяснить и прогнозировать вероятность развития того или иного патологического процесса. Так, классические ФР сердечно-сосудистых заболеваний - курение, артериальная гипертония, нарушения липидного и углеводного обменов объясняют развитие атеросклероза примерно у половины пациентов с документированной ИБС [84, 87, 177, 194]. Уже в 1980 году появился термин «биомаркер», позволяющий объективно оценивать норму, патологический процесс или реакцию на терапевтическое вмешательство [51, 171]. Биомаркеры оценивают в биологических средах – клетках, плазме или в сыворотке крови. В настоящее время наиболее востребованными биологическими маркерами, используемыми для диагностики, оценки степени тяжести и прогноза, являются кардиоспецифичные биомаркеры (MB фракция креатинфосфокиназы, тропонины, в том числе высокочувствительные), повышение которых используется в клинике для диагностики острого коронарного синдрома, оценки его тяжести и для выбора тактики ведения таких пациентов [31]. Другим примером активного использования биомаркеров является оценка мозгового натрийуретического пептида или его предшественника (BNP, NTproBNP), повышение концентрации которых указывает на наличие и декомпенсацию миокардиальной дисфункции, а также применяется для оценки эффективности проводимого вмешательства [20]. Для пациентов с системным атеросклерозом, в том числе с ИБС не теряют актуальность использование таких маркеров, как показатели липидного и углеводного метаболизма, креатинин крови, отражающие метаболические факторы риска.
Однако для пациентов со стабильными проявлениями ИБС использование биомаркерного подхода для оценки тяжести и прогноза имеет свои ограничения. Так, эксперты Европейского общества кардиологов рекомендуют использовать оценку тропонинов только при подозрении на развитие у пациента ОКС [86, 85]. У пациентов со стабильной стенокардией повышение в крови уровня тропонинов ассоциируется с плохим прогнозом, однако у тропонинов недостаточна независимая прогностическая ценность [30, 33, 144, 172]. Поэтому для пациентов со стабильной стенокардией в современных руководствах не рекомендуется оценка никаких биомаркеров кроме определения липидов, глюкозы, гликированного гемоглобина и креатинина. Использование BNP и NT-proBNP рекомендуется в случае подозрения на наличие сердечной недостаточности [30]. Однако, и у этого подхода есть свои ограничения, которые зависят от особенностей популяции пациентов, наличия ожирения, нарушений функции почек, выраженности отеков и проводимой терапии [89]. Использование же высокочувствительного С-реактивного белка (СРБ) и других биомаркеров воспаления для стратификации риска у пациентов со стабильными формами ИБС не является сегодня оправданным. Основным требованием к появлению в клинической практике новых биомаркеров атеросклероза является необходимость проявлять чувствительность в отношении прогрессирования заболевания, даже если оно развивается в относительно малой части артериального русла [119]. В настоящее время такие биологические маркеры для пациентов с ИБС сводятся только к использованию традиционных метаболических факторов. Вместе с тем, факт возможного прогрессирования атеросклероза, развития острых сосудистых событий у пациентов, принимающих адекватную эффективную терапию статинами и препаратами, нормализирующими углеводный обмен, подчеркивает ограниченность такого подхода и является стимулом к разработке новых направлений в оценке риска развития как самого атеросклероза, так и его прогрессирования.
Направление науки, связанное с оценкой биомаркеров, имеет свои ограничения и препятствия. Так, известно, что клиническая значимость биомаркеров зависит от многих условий: межиндивидуальных различий, отсутствия тканевой специфичности, межлабораторных различий, аналитической чувствительности и точности, возраста, веса, наличия почечной дисфункции, пола и этнической принадлежности [30]. Кроме того, прогрессирование атеросклероза может затрагивать различные сосудистые бассейны, при одинаковых проявлениях коронарной патологии может различаться степень проявлений некоронарного атеросклероза [105]. Теоретически это может ограничивать информативность использования биомаркера. Кроме того, существуют определенные трудности и с использованием стандартов приготовления биологических образцов, их хранением, что также влияет на результаты [119].
В последние годы большое число публикаций посвящено кальцинозу коронарных артерий (КА) как важному предиктору выявления атеросклероза. Вопреки общепринятому мнению, кальциноз не является поздним проявлением атеросклероза. Большинство атеросклеротических бляшек (АБ) содержат микро-или макрокальцинаты, при этом небольшие отложения кальция встречаются уже на ранних стадиях атеросклеротического процесса. Выявление кальцификации КА с помощью методов визуализации развивалось на протяжении последних нескольких десятилетий и стало особенно точным с появлением новых технологий.
В настоящее время статус коронарного кальция как маркера повышенного сердечно-сосудистого риска хорошо известен, в то время как показания к проведению тестирования и интерпретация полученных результатов остаются предметом дискуссий [18].
Патофизиология и патоморфология кальциноза коронарных артерий
Электрокардиография. Электрокардиография (ЭКГ) проводилась на аппарате Heart MIRRO (Англия) в 12 стандартных отведениях. Анализ ЭКГ осуществлялся по общепринятой методике.
Эхокардиография. Всем пациентам выполнялась трансторакальная эхокардиография (ЭХО-КГ) на аппарате экспертного класса «Vivid-7 Dimension» (General Electric, США). В положение на левом боку оценивали морфометрические показатели сердца и функцию миокарда левого желудочка (ЛЖ). Из левого парастернального и апикального доступов в двухмерном режиме исследовали стандартную, четырех- и двухкамерную позиции сердца. При этом оценивали размеры камер сердца, толщину стенок миокарда, состояние клапанного аппарата, конечный систолический размер и объем левого желудочка КСРЛЖ и КСОЛЖ), конечный диастолический размер и объем левого желудочка (КДРЛЖ и КДОЛЖ); соотношение размеров левых и правых отделов, наличие и степень дискинезии рубцовых зон, аневризм. Ударный объем левого желудочка (разница между КДО и КСО).
Фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), рассчитывалась по формуле: ФВ ЛЖ = (КДО – КСО/КДО) 100%. Цветное дуплексное сканирование (ЦДС) экстракраниальных артерий проводилось при помощи аппарата Sonos 2500 (Нewlett-Packard, CША) линейным датчиком с частотой 5-7 МГц.
Для определения степени сужения артерий измеряли степень стенозирования в В-режиме и допплерографически – по выраженности нарушений локальной гемодинамики в зоне стеноза. Степень стеноза рассчитывали по формулам: SD = (D1 - D2) / D1 100%, SA = (А1 - А2) / А1 100%, где D1 – истинный диаметр сосуда, измеренный по внутренней границе адвентиции; D2 – диаметр свободного от бляшки просвета сосуда; А1 – истинная площадь поперечного сечения сосуда (измеряется по внутренней границе адвентиции); А2 – площадь свободного от бляшки просвета сосуда. В качестве критериев стенозирования ВСА также использовали отношение пиковой систолической скорости кровотока в зоне стеноза ВСА к пиковой систолической скорости кровотока ОСА (Ved ВСА / Vps ОСА) и отношение конечной диастолической скорости кровотока в зоне стеноза ВСА к конечной диастолической скорости кровотока в ОСА (Ved ВСА / Ved ОСА ) [63].
Сканирование осуществлялось в трех плоскостях – продольной передне-боковой, продольной задне-боковой и поперечной. Спектр кровотока измеряли в истоке общей, внутренней и наружной сонной артерии, а также в истоке и костном канале позвоночной артерии и во втором сегменте подключичной артерии. Коронароангиография. Для определения характера поражения коронарного русла выполнялась селективная коронароангиография по методике Judkins M.P. (1967) на ангиографической установке INNOVA 3100 (Германия). Исследование проводилось под местной инфильтрационной анестезией путем пункции бедренной артерии по Сильдингеру или лучевой артерии. В качестве рентгенконтрастного вещества применяли ксенетикс-350.
Для определения тяжести поражения коронарного русла была использована шкала Syntax. Применение этой шкалы позволяет определить идентичные по тяжести поражения коронарного русла группы: умеренное поражение ( 22 баллов), тяжелое (22-32 балла), и крайне тяжелое (32 баллов) [163].
Термины «одно-», «двух-» и «трехсосудистое» поражение означали количество вовлеченных в атеросклеротический процесс магистральных коронарных артерий – передней нисходящей артерии, огибающей артерии, правой коронарной артерии.
Мультиспиральная компьютерная томография коронарных артерий. Количественную оценку кальциноза коронарных артерий выполняли методом МСКТ. Для этого всем пациентам выполняли нативное МСКТ сканирование с ЭКГ-синхронизацией на томографе Somatom Sensation 64 (Siemens AG Medical Solution, ФРГ). Сканирование осуществляли в краниокаудальном направлении с уровня бифуркации трахеи до уровня диафрагмы в пошаговом режиме. Для последующей обработки использовали срезы толщиной 3 мм.
Количественный анализ полученных данных и постобработку осуществляли на мультимодальной независимой рабочей станции Leonardo (Siemens AG Medical Solution, ФРГ). Селективно оценивали ствол левой коронарной артерии, проксимальные и средние сегменты передней нисходящей, огибающей и правой коронарной артерий. Кальциевый индекс сосудов оценивали по методу Agatston с помощью программы CaScore, входящей в пакет программного обеспечения рабочей станции. Кальциевый индекс (КИ) коронарных определяли раздельно, а также определяли суммарный КИ, который классифицировали по 4 степеням: 1-10 минимальный, 11-100 средний, 101-400 умеренный, 401 выраженный. Помимо оценки КИ выполняли расчет объема кальцинатов (мм3), эквивалентной массы гидроксиапатита кальция (мг).
Лабораторные методы
Таким образом, пациенты со стабильной ИБС характеризуются нарушениями фосфорно-кальциевого обмена. Биологическими маркерами тяжелого атеросклероза, оцененного по шкале Syntax, являются повышение уровня сывороточного ионизированного кальция, а высокой степени кальцификации, оцененной CaScore - фосфора. Уровень общей щелочной фосфатазы, биохимического маркера образования костной ткани, оказался выше у пациентов, имеющих более высокие показатели кальциноза и тяжести атеросклеротического процесса. Однако достоверные различия были получены только при анализе данного показателя в группах с различной тяжестью коронарного атеросклероза, оцененного по шкале Syntax. Известно, что костная щелочная фосфатаза (ЩФ) является функциональным фенотипическим маркером остеобластов и часто используется в качестве молекулярного маркера сосудистой кальцификации. Считается, что ЩФ разрушает ингибиторы кальцификации и гидролизует фосфорные эфиры с образованием свободных фосфатов, которые необходимы для минерализации костной ткани. По-видимому, аналогичным образом под влиянием ЩФ происходит отложение минеральных структур в сосудистой стенке [134]. Вместе с тем необходимо отметить, что более специфичный для остеопенического синдрома ВАР не показал в настоящем исследовании диагностической ценности с позиции атеросклероза.
Таким образом, у пациентов – мужчин со стабильной коронарной болезнью сердца по мере увеличения тяжести коронарного атеросклероза, оцененного по количеству гемодинамически значимых пораженных коронарных артерий и баллом по шкале Syntax, растут проявления кальциноза коронарных артерий, оцененные с помощью МСКТ – CaScore. На фоне проводимой терапии статинами показатели липидного профиля не отражают характер и тяжесть коронарного атеросклероза. Вместе с тем повышение степени тяжести коронарного атеросклероза (по шкале Syntax) ассоциируется с повышением концентрации в крови ионизированного кальция и маркера костной деструкции и сосудистой кальцификации - щелочной фосфатазы; а увеличение CaScore – с повышением концентрации фосфора и щелочной фосфатазы.
По данным Бокерии Л.А. с соавторами, а также многочисленных исследователей наличие у пациента гемодинамически значимого поражения двух и более сосудистых бассейнов расценивается как мультифокальный атеросклероз [3]. Частота мультифокального атеросклероза у пациентов с ИБС варьирует c учетом различных критериев и категорий пациентов от 12 до 90% [45, 186]. При этом наибольшая распространенность мультифокального поражения выявляется в возрастной категории лиц пожилого и старческого возраста [27]. Наличие мультифокального атеросклероза у пациентов с ИБС позволяет выделить категорию больных с наиболее высоким риском неблагоприятного исхода.
Большинство пациентов, включенных в исследование, кроме коронарного атеросклероза, имели поражение сонных артерий. Так, только у 55 (49,5%) пациентов не было выявлено поражение брахиоцефального дерева. Из 56 человек со стенозами сонных артерий у 20 (18%) степень стенозирования составляла более 50%. Не выявлено достоверных различий в среднем возрасте, степени поражения коронарных артерий и степени их кальцификации у пациентов с наличием и отсутствием проявлений МФА. Вместе с тем следует отметить более высокие значения поражений коронарных артерий у пациентов с МФА, что подтверждается и ранее проведенными исследованиями [12] (таблица 17).
В дальнейшем был проведен анализ различий маркеров липидного и фосфорно-кальциевого метаболизма в зависимости от наличия и степени выраженности мультифокального атеросклероза. При этом не выявлено различий в уровне основных биологических маркерах фосфорно-кальциевого метаболизма в зависимости от наличия и выраженности мультифокального атеросклероза (таблица 18). Таблица 17 – Различия в степени поражения коронарного русла и проявлениях кальцификации у пациентов с наличием мультифокального атеросклероза, Me (LQ; UQ)
Остеопротегерин, пг/мл 86,23 (53,16;172,99) 100,34 (68,52;180,30) 101,31 (55,54;172,99) 0,76 Вместе с тем пациенты с МФА и поражением БЦА более 50% характеризовались достоверно более низкими значениями ХС ЛПВП (таблица 19). Эти результаты соответствуют данным о том, что потенциально атерогенными показателями липидного профиля являются не значения общего холестерина, а снижение уровня ХС ЛПВП [19].
Таким образом, большинство пациентов с ИБС имеют системные проявления атеросклероза, у 18% выявляются гемодинамически значимое поражение БЦА. Пациенты с МФА имеют лишь тенденцию к более высоким значениям кальцификации коронарных артерий. Выявлены достоверно более низкие концентрации ХС ЛПВП в группе с гемодинамически выраженными стенозами БЦА. Вместе с тем отсутствовали достоверные различия в уровне биомаркеров, характеризующих нарушения фосфорно-кальциевого обмена.
Различия в степени поражения коронарного русла, проявлениях кальцификации коронарных артерий и в уровне биомаркеров фосфорно-кальциевого обмена у пациентов с ИБС в зависимости от наличия и выраженности мультифокального атеросклероза
У пациентов в возрасте до 60 лет не выявлено каких-либо изучаемых закономерностей. Пациенты же более старшей возрастной группы имели проявления гиперкальциемии (по мере увеличения тяжести коронарного атеросклероза) и повышение концентрации остеопонтина, при этом параметры липидного обмена также не показали различий. Ограничения оценки показателей липидного профиля у пациентов со сформированным атеросклерозом, находящихся на активной терапии (80% обследованных пациентов принимали статины), известны [131]. Однако оценка биомаркеров фосфорно-кальциевого обмена и кальцификации артерий также продемонстрировала весьма слабые закономерности. Причин может быть несколько. Во-первых, анализу подверглись пациенты с отсутствием значимой декомпенсированной сопутствующей патологии. Во-вторых, все обследованные пациенты принимали стандартную, тщательно подобранную медикаментозную терапию. В-третьих, в литературе проблема деминерализации и кальцификации обсуждается преимущественно у женщин пожилого возраста. Обследованная нами популяция мужчин не старческого возраста, возможно, является главной причиной таких «не ярких закономерностей». И, наконец, до сих пор в литературе нет однозначного мнения о выборе наиболее чувствительного и специфичного биологического маркера, характеризующего нарушения фосфорно-кальциевого обмена при атеросклерозе и остеопорозе.
Однако следует обратить внимание на тот факт, что в проведенном исследовании уровень остеопонтина, не отличающийся у пациентов с различным уровнем кальциноза коронарных артерий, был на 36% выше (р=0,04) у пациентов с тяжелым поражением коронарных артерий, оцененным по шкале Syntax, по сравнению с пациентами с меньшей тяжестью коронарного атеросклероза. В настоящее время остеопонтин рассматривается как один из перспективных кандидатов на роль главного маркера патологического сердечно-сосудистого ремоделирования, а также в качестве мишени для лабораторного мониторинга этих процессов и для объективной оценки прогноза. Являясь многофункциональным протеином, остеопонтин не только участвует в процессах реконструкции костной ткани, но и регулирует выраженность системного воспаления, клеточную миграцию, в том числе гладкомышечных клеток, привлекая ряд цитокинов и факторов роста. Существуют данные и о том, что остеопонтин коррелирует с выраженностью кальцификации атеромы [160]. Полагают, что остеопонтин по праву может претендовать на позицию главного маркера нарушений фосфорно-кальциевого метаболизма, поскольку этому соответствует ряд условий: наличие циркулирующей составляющей его в плазме крови, короткая молекула, облегчающая идентификацию и создание скрининговых тест-систем, однозначность в интерпретации полученных данных, существующие доказательства ассоциации между остеопонтином и рисками неблагоприятных исходов у пациентов с инфарктом миокарда, хронической сердечной недостаточностью, дилатационной кардиомиопатией и в ряде случаев у пациентов с миокардитами [122].
Итак, пожилой пациент суммирует все атрибуты процесса остеопении и кальцификации артерий. Известно, что риск развития кальцификации артерий и остеопороза повышается с увеличением возраста пациента, при наличии сахарного диабета, хронической болезни почек, артериальной гипертензии, курения. Именно эти факторы характеризуют пациента пожилого возраста.
Таким образом, нарушение фосфорно-кальциевого обмена является возрастассоциированным состоянием. У пациентов со стабильной ИБС пожилого возраста, в отличие от пациентов в возрасте до 60 лет имеет место связь степени тяжести коронарного атеросклероза, оцененного по шкале Syntax, c уровнем ионизированного кальция и остеопонтина. Кроме того, только у пациентов пожилого возраста, в отличие от молодых курение является фактором, ассоциированным с выявлением выраженного кальциноза коронарных артерий. 3.6 Связь маркеров фоcфорно-кальциевого обмена с проявлением ремоделирования миокарда и хронической сердечной недостаточности Развитие ХСН является главным ограничителем качества и продолжительности жизни пациентов с ИБС. Традиционными маркерами оценки диагноза, тяжести и прогноза у такого рода пациентов являются показатели эхокардиографии, а также биологические маркеры миокардиальной дисфункции – мозговой натрийуретический пептид и (BNP) NT-proBNP. Однако и при оценке этих маркеров велики различия исходов ХСН, что диктует необходимость поиска новых биологических маркеров [97].
В связи с этим одной из задач настоящего исследования явился анализ различий обсуждаемых маркеров с ФК сердечной недостаточности и основными показателями ремоделирования миокарда.
Отсутствовала линейная зависимость между ФК ХСН, биологическими маркерами фосфорно-кальциевого обмена и метаболизма костной ткани. Оказалось, что менее благоприятны характеристики пациентов со II ФК ХСН. У этих пациентов регистрировался самые высокие уровни ионизированного кальция, остеопонтина, ПТГ, ЩФ и самые низкие значения остепротегерина.
Анализ клинических факторов показал, что пациенты со II ФК ХСН не отличались от пациентов других ФК возрастными характеристиками, частотой перенесенных ранее ИМ. Более того, эту группу пациентов отличали и наибольшие показатели СКФ. Вместе с тем именно для этой категории пациентов были характерны самые высокие значения кальциевого скоринга (таблица 25).
По-видимому, более высокие значения изучаемых биологических маркеров костного метаболизма связаны с характером поражения коронарного русла (таблица 26). Анализ большинства биологических маркеров продемонстрировал отсутствие достоверных различий в их концентрациях у пациентов с наличием и отсутствием систолической дисфункции миокарда. Выявлено, что у пациентов с фракцией выброса левого желудочка ниже 40% концентрация остеопонтина была практически в 2 раза выше по сравнению с пациентами с показателем фракции выброса от 40% и выше [8,5 (7,65-10,32) и 4,6 (4,48 - 7,12), р 0,001]. Кроме того выявлено, что концентрация остеопонтина не различалась в зависимости от факта перенесенного инфаркта миокарда: у пациентов с отсутствием в анамнезе ИМ -6,60 (4,48-8,58), с наличием ИМ - 6,65 (4,48-8,48) нг/мл; р=0,96.